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2023 第二十五卷 第四期 Vol.25 No.4 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 基于肠道菌群失调探讨“升清降浊”理论在糖尿病周围神经病变中的作用袁久术1，2，周明阳3，冷玉琳1，张慧漩1，王雪茹1，2，胥杰1，刘汉宇1，黄苏苏1，2，高泓1，2，杜联4，谢春光1，2（1.成都中医药大学附属医院 成都 610032；2.代谢性疾病中医药调控四川省重点实验室 成都 610031；3.四川省第二中医医院 成都 610014；4.成都中医药大学基础医学院 成都 611137）摘要：饮食模式转变介导的肠道菌群失衡、糖脂代谢紊乱、宿主免疫失调被认为是引起糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）的重要因素，肠道微生态平衡成为改善糖脂代谢、调节宿主免疫、神经介质与减缓神经性疼痛进展的新切入点。肠道对饮食的消化、吸收、转运、排泄等功能与中医学脾胃的“升清降浊”功能相吻合，脾胃“升清降浊”是全身气机正常运行及维系气、血、津、液等精微物质吸收、转化、代谢的关键枢纽，其功能发挥的主要部位在肠道，而嗜食肥甘导致脾胃“升清降浊”失司，肠腑之气不得畅通，精微物质转化异常，从而引起肠道菌群失养，过剩的糖脂代谢物与炎性介质沉积于脉道，是引起DPN病变的始动之因，糖脂代谢紊乱与免疫炎症互作又进一步使得肠道菌群失衡，脾胃功能受损，清浊相干，精微难散，糟粕难排，随之产生的痰、瘀、毒成为推动DPN发展的重要病理环节。健脾益气升清，和胃通腑降浊为代表的中药通过对肠道菌群的调控有着减缓神经疼痛、修复受损神经、调节糖脂代谢和炎性介质等积极作用，为临床治疗DPN提供了新思路。关键词：肠道菌群 糖尿病周围神经病变 升清降浊 脾胃 糖脂代谢 炎症反应doi:10.11842/wst.20220728006 中图分类号:R587.1 文献标识码:A糖 尿 病 周 围 神 经 病 变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一种以肢体远端神经功能障碍为主要特征的糖尿病慢性并发症，是致死、致残的重要原因，临床上常常以远端肢体对称性麻木、刺痛、痛觉过敏和肌无力等症状为主1。DPN起病隐匿，容易漏诊误诊，随着病情发展可引起糖尿病足溃疡、坏疽等严重病变，从而给患者带来沉重的经济负担且严重影响患者的生活质量2。DPN发病机制复杂，除糖脂代谢紊乱和神经炎症两大重要因素外，还与血管受损、线粒体功能障碍、神经生长因子、自噬与凋亡、氧化应激等关系密切3。目前，针对DPN的治疗，西医主要以调控血糖、营养神经、改善微循环、抗氧化、抑制醛糖还原酶活性、缓解疼痛等治疗手段为主4-5。然而并不能有效阻止DPN的发生和发展6。近年来，关于糖尿病患者肠道稳态破坏与DPN进展的关系得到证实，通过调节肠道菌群、恢复肠道稳态从而改善糖脂代谢紊乱、调 节 免 疫 炎 症 成 为 阻 止 DPN 进 展 的 重 要 着手点7-9。肠道对饮食的消化、吸收、转运、排泄等功能与中医学脾胃的“升清降浊”功能相吻合，长期高糖高脂饮食导致脾胃升清降浊失司，清阳不升，精微物质转化异常从而引起肠道菌群失养、糖脂代谢紊乱、宿主免疫失调，糖脂代谢与免疫炎症互作又进一步使肠道微生态失衡、脾胃功能受损，清浊相干、精微难散、糟粕 收稿日期：2022-07-28 修回日期：2022-12-09 国家自然科学基金委员会面上项目（81973585）：益气活血通络法对DPN大鼠雪旺细胞诱导分型和轴突修复再生影响的研究；负责人：杜联。通讯作者：高泓，主任医师，博士研究生导师，主要研究方向：中医药防治糖尿病与代谢病。1494 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医理论探讨与应用难排、精浊蓄积而致痰瘀互结、脉络痹阻，变生DPN。中医药通过对肠道菌群的调控在防治DPN上面有着平稳降糖，缓解疼痛，修复受损神经等优势。故本文以“升清降浊”理论入手，探讨肠道菌群失衡在DPN发生及病情进展中的作用，以及“益气升清、通腑降浊”中医药靶向肠道菌群在防治DPN上面的积极作用，为临床治疗DPN提供新思路。1 糖尿病周围神经病变的发病机制 1.1糖脂代谢紊乱是糖尿病周围神经病变的始动因素高血糖、高血脂作为神经病变的独立危险因素，通过破坏共同的线粒体途径被认为是引发神经病理事件链的驱动因素，同样也是DPN的诱发因素10。高血糖、高胆固醇等代谢异常产生过量糖基化终末产物（Advanced glycation end products，AGEs）沉积于轴突和髓鞘等神经组织中使结构蛋白改变、有髓神经纤维密度减少、神经营养支持障碍11。多项流行病学证据都证明了高血糖、高血脂与神经病变进展的关联12-13：一项横断面研究调查显示，糖化血红蛋白（HbA1c）水平的增高使糖尿病神经病变风险增加1.34倍，空腹血糖（FBS）高于200 mgdl-1时发生糖尿病神经病变是空腹血糖正常的1.15倍14，Smith等13研究发现高甘油三酯（TG）会使神经病变的风险增加 2 倍，低密度脂蛋白、胆固醇诱导的氧化应激介导了小鼠模型的神经损伤也证实了血脂异常诱导神经病变的观点。血糖、血脂紊乱常常同时发生，两者相互协作导致神经元细胞、雪旺细胞及神经胶质细胞等发生多种病理改变从而影响DPN的进展，血清葡萄糖和胆固醇升高影响感觉和运动神经传导速度同样也证实了糖脂代谢紊乱引发DPN形成的观点15。1.2炎症反应与糖脂代谢紊乱互作是糖尿病周围神经病变的重要环节炎症因子作为糖尿病和神经病变的共同标志物，在疼痛性 DPN 发病机制中起着关键作用16。Chanda等17发现，患有T2DM的周围神经病变患者的炎症标志物明显高于没有T2DM的周围神经病变患者，表明炎症的加速进展与糖脂代谢异常有关。高血糖可直接激活免疫细胞分泌肿瘤坏死因子-（TNF-）引起神经脱髓鞘，刺激小胶质细胞、单核细胞、内皮细胞和巨噬细胞分泌大量促炎因子和神经活性因子，导致外周伤害感受器敏感，诱发神经性疼痛18，此外，糖脂代谢紊乱亦可通过激活多元醇途径（Polyol pathway）、晚期糖基化终产物（AGEs）、己糖胺（Hexosamine）及蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）等多种通路致使产生过量活性氧（ROS），引起线粒体、内质网和神经元等的氧化应激，氧化胆固醇与氧化LDL受体1（LOX1）、Toll样受体4（Recombinant toll like receptor 4，TLR4）和RAGE等 受 体 结 合 从 而 激 活 Jun N 末 端 激 酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和核因子-B（Nuclear factor-B，NF-B）等炎症信号通路，触发下游一系列细胞因子和趋化因子的产生，从而引发神经细胞损伤19。尽管炎症过程很复杂，但氧化还原敏感性转录因子NF-B通路是炎症反应的关键通路，可被过剩的葡萄糖引发的代谢旁路激活20，NF-B活化调节炎症基因 COX-2、诱生型一氧化氮合酶（iNOS）产生具有神经毒性的一氧化氮，损伤神经轴突，从而成倍放大糖脂代谢的原始作用。糖尿病患者糖脂代谢异常、炎症反应的长期存在是DPN发生及发展的重要危险因素，二者的相互影响又可进一步破坏神经结构、阻碍神经营养、损伤神经细胞，加速DPN进程。2 肠道菌群和糖尿病周围神经病变的关系 2.1糖尿病周围神经病变中存在严重的肠道菌群失调正常情况下，肠道微生物在肠道内黏附、定植和繁殖，形成一层“菌膜保护屏障”，抵御和防止病原菌入侵21，然而长期高糖高脂环境下肠道免疫微生态这一平衡被打破，动物和人类模型中的证据都支持持续的高糖、高脂介导肠道菌群失衡的假设。多个研究表明，T2DM患者肠道中厚壁菌、直肠真杆菌、双歧杆菌和梭状芽孢杆菌等比例明显下降，拟杆菌、-变形杆菌、条件致病菌大肠杆菌、拟杆菌属和脱硫弧菌柔嫩梭菌等丰度显著增加22-27。然而，糖尿病与糖尿病并发症肠道菌群组成并非完全一致，Wang等28发现，与单纯的糖尿病患者相比，DPN患者肠道内拟杆菌属、粪杆菌属和对糖脂代谢发挥积极作用的副杆菌的丰富度显著降低，放线菌门、厚壁菌门、大肠杆菌、志贺氏菌属、毛梭菌属、布劳氏菌属、巨球菌属、和瘤胃球菌属的丰富度增加；在DPN模型大鼠研究中发现，放线菌和变形菌丰度下降，而类杆菌，卟啉单胞菌科、普1495 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第四期 Vol.25 No.4 雷沃菌科、草酸杆菌科、克雷伯菌、粪球菌、普雷沃菌和草酸杆菌等富集29。故此看出，DPN患者体内存在着更为严重的肠道菌群紊乱现象。2.2肠道菌群失调介导糖脂代谢紊乱、炎症反应加重糖尿病周围神经病变肠道菌群及其代谢产物是调节糖脂代谢、宿主免疫的重要媒介，肠道微生态失衡通过作用于宿主的各种信号分子影响糖脂代谢、免疫细胞增殖和炎症因子的释放，推进DPN的进程。在一项研究中发现，从肥胖人的肠道内分离出具有免疫刺激的革兰阴性菌-肠杆菌科培养无菌小鼠模型，与暴露在同等条件下的无菌小鼠相比，培养的无菌小鼠具有更高的水平的肠道代谢产物脂多糖（LPS），并出现胰岛素抵抗和肥胖30，也即是说糖脂代谢、肠道菌群和免疫炎症三者之间联系密切。Wang等28在患有糖尿病的神经病变患者的粪便中发现，对糖脂代谢具有积极意义的副拟杆菌比例下降且副杆菌与C-反应蛋白（CRP）和牛磺熊去氧（TUDCA）水平呈正相关，副拟杆菌和TUDCA水平的下降会引起胰岛素抵抗和血脂异常。Cani等人研究已经证实31，有毒代谢产物LPS水平与DPN风险增加存在正相关。肠道菌群失衡诱导LPS的大量释放，引起上皮内质网应激，从而导致肠道粘膜受损，肠道通透性增加，大量细菌产物内毒素释放入血，是继发DPN的重要因素32。Elzinga等33发现LPS可以激活脂肪细胞上的TLP4受体并通过免疫调节和募集影响感觉神经元中神经病变的早期发展，同时上调NF-B来刺激促炎途径，抑制胰岛素信号传导，进而促进胰岛素抵抗，进一步影响糖脂代谢，加快神经病变的发展，此外，Guo等34亦报道在LPS诱导的脊神经损伤模型中发现原代小胶质细胞的TNF-、IL-1和IL-6的表达显著增加 26-35 倍，脊髓中的表达增加 6-14 倍。而TNF-、和IL-6水平升高会诱导神经炎症，导致神经元伤害感受器敏感，引发持续性的神经疼痛，这些结果均揭示了继发的神经病变与肠道菌群变化引起免疫调节受损、糖脂代谢紊乱有关。肠道是糖脂代谢及炎症反应重要场所，其微生态变化既可以反映糖尿病患者糖脂代谢失衡及炎症损伤状态，同时又成为DPN患者病情发展的促进因素。2.3调控肠道菌群可改善糖尿病周围神经病变症状通过对DPN患者肠道菌群变化与DPN病情发生发展关系的揭示，越来越多学者认识到调整肠道菌群结构、恢复肠道稳态、修复肠道损伤可成为阻止糖脂毒性、炎症损伤的第一道屏障，并达到防治 DPN 的目的。除了上述有毒代谢产物LPS及糖脂代谢相关的副拟杆菌、TUDCA等菌群促进DPN发展外，部分肠道菌群代谢物及神经递质等亦可起到调节炎性介质、减缓神经疼痛和改善神经症状的作用。短链脂肪酸（SCFA）和其受体FFAR2/3结合可下调TNF-、IL-2、IL-6和IL-10等促炎因子的表达，缓解神经性疼痛35，这与Guo等人34研究发现SCFA中丁酸盐亦通过改变外周神经系统中神经元、巨噬细胞和施万细胞的基因表达来改善啮齿动物的神经损伤相关的神经性疼痛相一致。Cani等31报道，益生菌可以改善紫杉醇诱导的神经性疼痛。发酵乳杆菌KBL374和KBL375可以显著增加抗炎细胞因子IL-10的产生，抑制其他促炎细胞因子和趋化因子的表达36-38，乳酸杆菌和双歧杆菌产生的神经递质（GABA）对神经元的伤害传递产生抑制作用，亦有效缓解糖尿病引发的神经性疼痛39，姚玉红等40报道，加味黄芪鳖甲汤联合耳穴压豆对毛梭菌布、劳氏菌、拟杆菌和粪杆菌丰度调节以影响靶向基因逆转录，减轻机体炎症，修复受损神经。中药复方金脉通（JMT）通过调节与DPN表型相关的放线菌、变形菌、Betaproteobacteria和Actionbacteria等肠道微生物群对外周髓鞘发挥保护作用29。此外，对糖脂代谢和免疫调节起积极作用的肠道代谢产物胆汁酸（BA）对神经的保护作用也已被证明41，Nie等42报道，BA合成减少可以形成脑腱黄色瘤病，鹅去氧胆酸的长期治疗可改善神经系统症状，熊去氧胆酸（UDCA）可以抑制氧自由基的产生并增加抗氧化酶水平，且UDCA完全阻断了顺铂诱导的小鼠杂合感觉神经元中的凋亡细胞死亡，TUDCA也可以促进组织纤维蛋白溶解和抑制血小板活化和积聚来改善微血管缺血缺氧带来的神经损伤43-44，粪便细菌移植可以缓解DPN患者的血糖波动情况，使病情得到稳定控制45，槲皮素通过降低f-Porphyromonadaceae、f-Oxalobacteraceae 致病细菌的丰度以及丰富放线菌等与ROS产生水平相关的肠道微生物，从而发挥对链脲佐菌素诱导的DPN大鼠的神经保护作用46，这些结果均提示了调控肠道微生物及其代谢物为DPN的治疗提供了新的契机。目前使用益生元、合生元、抗生素和粪便移植等调控肠道菌群的方式可以起到预防代谢性疾病和减1496 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医理论探讨与应用缓T2DM并发症进展的作用8，但肠道菌群移植、使用益生菌和无菌、抗生素治疗等方式在DPN中的证据有限且大部分肠道菌群研究局限于动物模型和单个微生物菌种，人体结构的复杂性、菌群的不稳定性使其不能达到预想疗效。3 基于“肠道菌群失衡”探讨“升清降浊“理论与糖尿病周围神经病变关系 3.1肠道是脾胃“升清降浊”功能发挥的重要场所肠道作为人体最大的消化器官，其对饮食的消化、吸收、排泄等功能的发挥离不开肠道菌群的参与。“清者”即“精微”（包括水分、氧气、营养物质等），“浊者”为糟粕、废物等。肠道菌群参与代谢过程中分解的糖、脂肪、水、蛋白质等精微物质是为“清”，而免疫炎症因子、糖脂沉积物亦为“浊”，医学正传 言：“其清者而化气，依脾气上升于肺，其至清而至精者，由肺而灌溉乎四体而为汗、液、津、唾，助血脉益气力而为生长不息之运用也”。饮食由口至胃，经过胃的消磨腐熟进行初步分解，在小肠进行再次消化，分清泌浊，经小肠分泌的“清”（精微物质）通过脾气的升清作用，化生气血，灌溉全身，糟粕浊邪等由胃肠向下排出体外，正如清代熊易的 中风论论治法 曰：“小肠为受盛之地，变腐水谷，而后脾始挹其精微，以生气血”。可见，肠道是脾胃“升清降浊”功能发挥的重要场所，此外，肠道微生物广泛分布于胃，大小肠，而早在 灵枢 本输 曰：“大肠、小肠，皆属于胃，足阳明是也”，由此可知，肠道菌群的分布属于中医“脾胃”藏象范畴47，只有肠道微生态协调，才能进一步发挥脾胃“升清降浊”功能，同时，脾胃“升清降浊”功能正常，才能化生气血，濡养肠道，两者相辅相成，从气机理论动态阐述人体生命活动的基本规律，共同完成机体的新陈代谢，脾胃“升清降浊”失司，肠道微生态必受影响48。3.2脾胃“清浊相干”是糖尿病周围神经病变发生发展重要病机DPN是消渴病日久出现的慢性并发症，因DPN临床症状及病因病机与痹症极为相似，许多医家将其归属于中医学的“痹症”范畴，四圣心源 中将消渴痹症称为“历节病 认为其根本在于中焦气机运化失司，全身气机逆乱49，故而气、血、津、液运行紊乱是DPN的病机关键。“枢则司升降而主乎中者液”脾升胃降作为气血津液运行之枢纽，是脾胃发挥功能的核心。消渴之患，源自于过食肥甘厚味，病变中心在脾胃，消渴痹症继发于消渴，也就是说消渴痹症的始动之因亦在脾胃的“升清降浊”。素问六微皆大论 中提及“上下之位，气交之中”，营卫运行，经络贯通，津液输布，气血流通，糟粕排出，无不依赖于气机的升降协调，反之，“升降息则气立孤危，非升降则无以生长化收藏”。气机升降有序，肠道微生物与宿主之间相互制约又互利共生，共同维护机体内环境的稳定。研究发现，脾胃“升清降浊”功能对肠道菌群具有较好的调节作用50，而嗜食肥甘造成脾胃“升清降浊”失司，肠腑之气不畅、清浊代谢受阻、气血津液等精微物质转化障碍，肠道菌群失养51，从而造成肠道菌群对复杂纤维、葡萄糖、蛋白质、脂肪、维生素等分解能力下降且调节免疫功能减弱，大量的糖脂代谢物和炎性介质堆积，血行滞涩，加重血流变学改变。因此，“升清降浊”失司通过介导肠道菌群失衡导致过剩的糖脂沉积物和炎性因子沉积与脉道，成为消渴痹症发生的基础。消渴病后期，脾胃功能进一步受约，升降滞塞，糟粕浊邪不能及时排出，滞留肠道，致病菌-LPS、肠球菌、大肠埃希菌等大量繁殖，从而导致菌群比例失调、菌群异位、外籍菌入侵和肠道通透性增加52，肠道内毒素、菌落及其代谢产物通过直接或者间接的方式引起糖脂代谢紊乱和激活免疫调节通道，产生大量的糖脂代谢物和炎症介质53，此时，相对或绝对过盛的糖脂代谢物由生理意义的浊阴浊气转变为病理意义的浊邪，一部分随血的运行进入血脉，脉中本有糖脂浊邪沉积，浊邪与异常沉积的脂质堆积物两者又过度募集和激活免疫细胞，造成免疫细胞比例失衡而触发免疫炎症反应，另一部分浊邪积聚于脏腑，入里化热，销铄津液，血液衰耗，化生瘀血，浊者气涩，灵枢阴阳清浊）曰“气涩则致水液不化，聚而成湿，停而为痰”引起痰瘀互结，脉络痹阻，此外，“痰瘀”的不断积累不仅可活化单核吞噬细胞表面的 NF-B，再次驱动糖酵解，诱发高炎症巨噬细胞表型，引发进一步的炎症反应，还可“聚而为毒”，有毒物质在机体积聚造成神经损伤。由此可见，脾胃“升清降浊”功能失常导致的肠道代谢失衡所形成的痰瘀毒是DPN发病的关键。3.3“升清降浊”理论指导下调控肠道菌群是防治糖尿病周围神经病变重要切入点肠道菌群失调导致的代谢失衡是DPN发病的重1497 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第四期 Vol.25 No.4 要环节，中医脾胃的“升清降浊”通过恢复肠道稳态、改善糖脂代谢途径、调节免疫炎症来达到改善DPN症状的目的，为DPN治疗提供了切入点，故应以健脾益气升清，和胃行气降浊为基本准则选方用药达到治疗DPN的目的。具有健脾升清的参苓白术散和七味白术散可以增加益生菌数量，减少有害菌数量，从而调控肠道菌群比例，提高免疫调节能力54，人参、山药、黄芪、茯苓、白术、荷叶之类健脾益气升清单味中药同样可以通过调节菌群比例来改善相关糖脂代谢途径，从而维持肠道微生态的平衡51，胃以降为合，助脾亦需扶胃，配以山楂、苍术、木香、谷芽等和胃行气降浊之药辅助，使得脾升胃降相辅相成，行气和胃消食之神曲通过调节拟杆菌、疣微菌的比例恢复肠道稳态，行气消食之麦芽可上调SCFA比例，起到降脂的作用55。寓意草 云：“中脘之旺，则水谷之清气，上升于肺而灌输百脉；水谷之浊气，下达于大小肠从便溺而消”,说明通降肠腑之气是脾胃升清降浊的具体表现，可引浊邪从便溺而出。渗利小便之薏苡仁、泽泻，滑肠通便之决明子、大黄均可调整肠道菌群而改善脂质代谢，浊邪易挟痰瘀毒，化浊对恢复脾胃升降、调节肠道菌群平衡、逆转DPN发展具有重要作用。理气化痰之陈皮可降痰浊；红花、当归、益母草、丹参、川芎活血化瘀，可降血浊；土茯苓、积雪草，可降毒浊56，故运用健脾益气升清，和胃行气化浊法治疗 DPN 也要重视通利肠腑之气，使痰、瘀、毒浊之邪从小便出。4 总结与展望 肠道微生物群及其代谢产物作用于宿主的各种信号分子是改善糖尿病并发症的一个重要闸门。中医“升清降浊”从气机变化描述了肠道微生态动态平衡这一人体生命活动的基本规律，气机升降有序，肠道微生物与宿主之间相互制约又互利共生，共同维护机体内环境的稳定，反之，清浊之气升降失常，全身气、血、津液运行紊乱，肠道菌群失养，导致大量的糖脂代谢物和炎性因子沉积，就会引发DPN病变，清浊相干进一步引发的肠道微生物失衡，随之产生的痰、瘀、毒成为推动DPN发展的重要病理环节（图1）。通过现有以七味白术散、参苓白术散等经典方药为代表的基础与临床研究证明了“健脾升清，通腑降浊”治法在肠道菌群调控中的有效性及可行性。因此，从“升清降浊”理论为指导的中医药有望成为治疗DPN的新方向，有助于进一步揭示DPN患者肠道菌规律及中医药干预机制，为临床中DPN中医药治疗提供理论基础脾胃升清降浊失司精微物质转化异常肠腑之气不畅糖脂代谢紊乱肠道微生态失调免疫失调痰-瘀-毒LPS肠球菌大肠埃希菌TNF-IF-6 IF-1血行滞涩脉道菌群失养菌群比例失调糖尿病周围神经病变图1“升清降浊”对糖尿病周围神经病变的影响机制1498 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医理论探讨与应用与实践指导。但是如何证明中医“升清降浊”与某一具体肠道菌的直接联系，进而起到防治DPN的作用，中药成分是否直接通过肠道菌群来干预DPN，均是下一步研究的关键。参参考文献 21王鸿庆,孙继飞,徐云生.糖尿病周围神经病变的中医研究进展.江苏中医药,2015,47(1):83-85.2Yu Y C.Gold standard for diagnosis of DPN.Front Endocrinol(Lausanne),2021,12:719356.3Rolim L C,da Silva E M,Flumignan R L,et al.Acetyl-L-carnitine for the treatment of diabetic peripheral neuropathy.Cochrane Database Syst 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