基于HPA特征从益气温阳理论探讨雷火灸干预免疫检查点抑制剂相关癌因性疲乏的作用机制.pdf

2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 上海中医药杂志基于HPA特征从益气温阳理论探讨雷火灸干预免疫检查点抑制剂相关癌因性疲乏的作用机制刘鹏1，2，杜秀婷3，冯高飞2，曹洋1，41.广州中医药大学第一临床医学院（广东 广州 510405）；2.北京中医药大学深圳医院（龙岗）肿瘤科（广东 深圳 518172）；3.广州中医药大学顺德医院肿瘤科（广东 佛山 528300）；4.广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心（广东 广州 510405）【摘要】癌因性疲乏（CRF）的八纲辨证以阳气虚为本，脏腑辨证以脾肾为要，主要病机为脾气不足、肾精亏虚。基于神经内分泌系统下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的特征，以益气温阳理论为契合点，探讨雷火灸在干预免疫检查点抑制剂（ICIs）相关CRF中的作用机制，以期构建CRF治疗的中医学理论指导基础，开拓CRF中医外治思路。【关键词】癌因性疲乏；益气温阳；雷火灸；下丘脑-垂体-肾上腺轴；免疫检查点抑制剂；中医外治法Mechanism of thunderfire moxibustion in intervening cancerrelated fatigue caused by immune checkpoint inhibitors from invigorating qi and warming yang theory based on HPA characteristicsLIU Peng1，2，DU Xiuting3，FENG Gaofei2，CAO Yang1，41.The First Medical College，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou，Guangdong 510405，China；2.Department of Oncology，Shenzhen Hospital（Longgang），Beijing University of Chinese Medicine，Shenzhen，Guangdong 518172，China；3.Department of Oncology，Shunde Hospital，Guangzhou University of Chinese Medicine，Foshan，Guangdong 528300，China；4.Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou，Guangdong 510405，ChinaAbstract：Cancer-related fatigue（CRF）is distinguished as deficiency of yang qi in terms of the eight-principle syndrome differentiation，and as deficiency of the spleen and kidneys in terms of the zang-fu syndrome differentiation.The main pathological mechanisms are insufficient spleen qi and deficient kidney essence.Based on the characteristics of the hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）in the neuroendocrine system，with the theory of invigorating qi and warming yang as an entry point，this paper explores the mechanism of action of thunder-fire moxibustion in the intervention of CRF associated with immune checkpoint inhibitors（ICIs）.The aim is to establish a theoretical foundation of traditional Chinese medicine（TCM）for the treatment of CRF and to explore the TCM external treatment for CRF.Keywords：cancer-related fatigue；invigorating qi and warming yang；thunder-fire moxibustion；hypothalamic-pituitary-adrenal axis；immune checkpoint inhibitor；traditional Chinese medicine external treatment癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是恶性肿瘤患者（尤其是晚期、老年患者）常见的临床症状，多贯穿恶性肿瘤诊疗的全过程，严重影响患者的生存质量。尽管已经开展了许多CRF的相关研究，但CRF病因、发病机制迄今尚无明确定论，且缺乏有效的干预手段1。研究2-3显示，CRF可能与癌症治疗、肌肉代谢失调、免疫和炎症、5-羟色胺（5-HT）功能失调、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）相关中枢神经系统功能障碍等因素有关。在这些研究中以中枢性疲乏机制研究多见，即DOI：10.16305/j.1007-1334.2023.2302016杏 林 漫 道基金项目 广东省中医药局中医药科研项目（20212226）；北京中 医 药 大 学 深 圳 医 院（龙 岗）育 龙 计 划 项 目（2022-BUCMSZYLRC21、2020-BUCMSZYLR05）；中医药高等教育学会临床教育研究会临床教学科学研究课题（2021-018）作者简介 刘鹏，男，博士研究生，主治医师，主要从事中西医结合防治恶性肿瘤的临床研究工作通信作者 冯高飞，副主任医师，硕士研究生导师；E-mail：。曹洋，主任医师，教授，博士研究生导师；Email：1上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 HPA功能紊乱引起5-HT失调、迷走神经激活、内分泌变化，进而诱发CRF。近年来，肿瘤免疫治疗领域的免疫检查点抑制剂（ICIs）成为备受关注的治疗手段，随之而来的不良反应也逐渐突出，其中CRF是最为常见的不良反应之一。当前，现代医学尚无有效缓解CRF的可靠手段，在美国国立综合癌症网络（NCCN）和美国临床肿瘤学会（ASCO）制定的临床指南中，针对CRF均推荐多种方式联合的治疗模式4-5。中医药疗法为我国CRF患者提供了更多的治疗选择，鉴于其在CRF治疗中的独特优势，中西医优势互补在近些年由肿瘤相关专业委员会及学组制定的 癌症相关性疲乏诊断与治疗中国专家共识6和 中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南（2021年版）7中得到体现和认可。中医外治法中的雷火灸在临床上应用广泛，疗效较为显著。本文在前期研究基础上，基于HPA特征性改变，通过益气温阳理论探索一种有效、持久、低毒、绿色的CRF治疗模式，并尝试探究ICIs所致CRF与HPA的相关性机制，以实现雷火灸的最大综合效能。1CRF发生与HPA潜在的机制特征1.1HPA与神经内分泌系统的关系是CRF的发生基础作为神经内分泌系统的重要构成部分，HPA主要功能在于维持机体内稳态和应激应答。正常应答状态下，HPA根据身体或心理压力正反馈调节促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌并促进肾上腺皮质分泌应激激素皮质醇（CORT），以调节心血管系统平衡，维持免疫系统稳定和促进新陈代谢等重要生物学效应；此外，HPA也能够影响ACTH的分泌与合成，而CORT能抑制细胞因子的产生。作为体内主要的糖皮质激素，CORT可调节机体代谢，提高组织对儿茶酚胺的敏感性，改善免疫应答等。当机体CORT分泌不足时会产生疲乏，进而反馈性使ACTH分泌增加8。持久的疲乏状态会影响患者内分泌腺体的功能，从而引起相应内分泌激素水平的改变，进而影响物质和能量代谢，导致疲乏状态加重9。当机体对外界压力改变产生一种适应性保护反应时，激活的HPA促进ACTH释放激素，进而上调肾上腺皮质功能，使CORT水平升高。此外，炎症应激状态下，外周炎症细胞因子通过各种途径进入大脑，促炎细胞因子 如肿瘤坏死因子-（TNF-）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）可能会破坏 HPA，减少 CORT的合成和释放，从而导致 CRF10。综上可见，ACTH 与 CORT相关反馈作用是神经内分泌系统引起HPA发生变化的生理基础，也是引起疲乏发生的可能病理机制。见图1。1.2HPA与炎症反应是CRF发生的重要中枢性机制研究11发现，慢性疲劳综合征患者体内糖皮质激素浓度明显低于正常水平。既往十余年基于神经免疫信号学说的研究揭示了CRF的生物学基础主要在炎症反应方面，表现为中枢神经系统产生疲乏和其他机体行为异常，其产生机制与促炎细胞因子密切相关12。研究13-14显示，机体产生的疲乏程度与体内炎症标志物包括IL-1受体拮抗剂、肿瘤坏死因子（TNF）受体 的水平呈正相关，放射治疗（简称“放疗”）、化学疗法（简称“化疗”）可引起促炎细胞因子的急剧上升，进而导致疲劳。免疫调节系统的改变是炎症反应可能的机制，肾上腺皮质激素对免疫细胞及细胞因子的产生、成熟发挥着关键作用15。通过下调糖皮质激素含量和糖皮质激素受体的感应性，HPA可以调控促炎细胞因子的分泌16。同时，CRF患者中HPA功能的低下，以及血清CORT含量的降低，可能与受体不敏感降低了CORT的分泌有关17。CRF患者CORT水平低于健康人，提示可能因治疗导致HPA功能紊乱及内分泌失衡18。杨露19通过分析CRF患者外周血抑制性免疫细胞的含量发现，CRF组患者外周血中单核细胞型髓源性抑 制 细 胞（M-MDSC）、粒 细 胞 型 髓 源 性 抑 制 细 胞（G-MDSC）、调节性T细胞（Treg）、调节性B细胞（Breg）的水平均明显较对照组高，且与血清促甲状腺激素（TSH）、ACTH呈正相关，与血清CORT呈负相关，说明CRF可导致抑制性免疫细胞水平上调、抗肿瘤免疫应答下调，而且提示内分泌激素的紊乱是免疫应答改变的原因。李征等20研究发现，CRF 与血清中 CORT、ACTH、甲状腺激素及TSH存在一定的相关性。此外，有研究21显示，恶性肿瘤患者低 CORT 水平会导致ACTH的过度分泌和CRF的发生，CORT降低与其合成注：HPA为下丘脑-垂体-肾上腺轴，ACTH为促肾上腺皮质激素，CORT为皮质醇，CRF为癌因性疲乏，IL-1为白介素-1，IL-6为白介素-6，TNF-为肿瘤坏死因子-。图1HPA、炎症细胞因子与CRF间的关系2上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 原料血清胆固醇及皮质激素运载蛋白（白蛋白，特别是2球蛋白）降低有关。由此可见，无论是手术、放疗、化疗、靶向免疫治疗以及内分泌治疗等因素，还是肿瘤本身发展导致体内稳态失衡，都可能影响HPA的功能改变。HPA变化与肿瘤患者体内激素和炎症细胞因子水平密切相关，与CRF的发生演变具有相关性。HPA功能特征与中医学“阳气”（外在、向上、亢盛、增强、轻清等）的特性具有相似性。肿瘤患者治疗前后HPA功能及相关的炎症细胞因子水平改变与CRF的产生有着密切的相关性。因此，探究一种有效的CRF干预方式，并且探讨其作用机制，可为转化临床有效治疗方法和模式提供循证医学证据。2CRF与ICIs不良反应的相关性研究2.1ICIs的作用与不良反应ICIs通过拮抗免疫抑制分子，重新唤醒效应T细胞来实现特异性杀伤肿瘤细胞，进而起到抗肿瘤的目的，给恶性肿瘤患者带来了临床获益，延长了患者生存期22-23。但与此同时，ICIs治疗伴随着免疫失衡，进而使机体产生自身免疫损伤。CRF是ICIs治疗常见的伴随症状之一，与免疫治疗相关的CRF发生率为12%37%，尤其是当ICIs与化疗、单克隆抗体或靶向等治疗方式联合时，CRF发生率高达71%24。在不同癌症不同级别的不良反应中，疲乏发生率均居首位25-26。一项系统性描述我国人群中ICIs相关毒性谱的研究27显示，ICIs相关性疲乏症状位居最为常见不良反应前列。随着 ICIs 治疗时间的延长，伴随其引起的不良反应绝大多数都与神经内分泌有关。由此可见，神经内分泌系统失衡是ICIs发生相关性CRF的重要机制，也是免疫治疗不良反应的关注点和治疗可持续性的重要参考指标。2.2HPA改变是ICIs相关CRF的重要发生机制内分泌系统相关不良反应是常见免疫相关不良反应（ir AEs）之一，这可能与自身反应性T细胞、自身抗体和细胞因子等多种因素相关，其主要涉及垂体、肾上腺、甲状腺等多个内分泌腺体，从而导致相应的内分泌功能失衡22，28。如ICIs所致的垂体炎，可导致多种相关激素轴的改变，首先就是HPA，同时还涉及下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴、生长激素（GH）轴。内 分 泌 功 能 紊 乱 实 验 室 检 测 常 显 示 TSH、ACTH、CORT、促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）等指标异常，而疲乏是主要临床表现之一（还包括恶心、呕吐、低血压、低钠血症）29。HPA功能受损通常难以恢复，垂体受累的患者中86%100%存在ACTH缺乏，多表现为永久性丧失。ICIs相关肾上腺皮质功能减退是疲乏的另外一个重要因素，肾上腺皮质功能减退恢复困难，甚至是永久性的，患者通常需要长期应用激素疗法以替代。ir AEs发生机制具有复杂性和多样性，当前无专门针对ICIs相关疲乏的诊疗指南及共识，临床上对于治疗ICIs相关CRF存在很大的难度和挑战。HPA的改变是ir AEs中CRF最为常见的临床表现，查阅国内外研究文献，针对ir AEs的研究大多集中在脏器功能的损失，但是针对CRF的临床研究较少。中医学的“阳气”具有温煦、推动、兴奋作用，其与ICIs的抑制免疫逃逸、发挥T细胞的攻击作用具有异曲同工之处。因此，从中医学角度探讨一种更为有效、可持续、低毒、绿色的治疗方法和模式具有可能性。3益气温阳理论与CRF的关系探讨3.1CRF 的中医学认识CRF 临床上表现为精神疲乏、倦怠嗜睡、少气懒言、四肢无力、畏寒肢冷、纳呆、咳嗽、咯白稀痰、便溏、四肢水肿、泛吐清水等症状，可归属于中医学“虚劳”范畴。东汉医家张仲景在 金匮要略 血痹虚劳病脉证并治 中论及“虚劳里急，诸不足，黄芪建中汤主之”，首次提出“虚劳”病名，并指出该病乃五脏气血虚损成劳所致，治疗上尤应重视补益脾、肾两脏。后世医家在前人的基础上完善并发展了“虚劳”的病因病机及治法。理虚元鉴 治虚有三本 提到：“治虚有三本，肺、脾、肾是也。肺为五脏之天，脾为百骸之母，肾为性命之根，治脾、治肺、治肾，治虚之道毕矣。”现代诸多医家多从脾、肾、肝、肺4脏损伤论及CRF，其中围绕脾、肾两脏的研究较多30-32。脾肾不足，即先天之气与后天之气的损伤，导致体内脏腑功能不能正常运行，故表现为虚劳征象。3.2益气温阳指导 CRF治疗的理论基础从中医阴阳属性来看，CRF具有“阴”的特征。正如 素问阴阳应象大论 所载：“故积阳为天，积阴为地。阴静阳躁，阳生阴长，阳杀阴藏；阳化气，阴成形。”阳气推动人体气、血、津、液流转，若阴平阳秘则五脏安和。CRF是机体阴阳平衡遭到破坏而发生的一种阴阳失调，多由正气不足、内伤外损、久病不复所引起。CRF病机本身错综复杂，而“邪之所凑，其气必虚”是恶性肿瘤发生的根本原因。虚劳病因不外乎先天不足和后天失养。肾为先天之本，藏精、主骨生髓，肾精是脏腑气血阴阳之根本，恶性肿瘤是一种慢性长期消耗气血的疾病，若久病及肾，势必引起疲乏症状。中医学中的肾脏与现代医学提及的肾脏不同，它是功能的集合概括，即肾脏具有藏精、主水和命门之火及主骨、生髓、通脑等功用，与现代医学中的泌尿系统功能代谢、生殖、内分泌及中枢神经系统功能具有相似性。脾为后天之本，主运化、统摄血液，在体合肉、主四肢，为气血化生之源。手术、放疗、化疗、分子靶向及生物免疫治疗等多具有苦寒湿毒3上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 属性，易“克消”和“攻伐”先后天之本，导致不足之“阳”变得更弱，助长肿瘤发展33；同时，这些治疗易耗伤气血，使脾胃失运，气血化生乏源，则五脏生理功能皆受影响，脏腑亏虚日久，势必导致脾肾亏虚，尤其是脾肾阳虚。肿瘤疾病后期因伤及“先后天”而表现出一派“阴”之征象，因此治法上应选择补益脾肾，尤其要注重补阳34-35。通过中医证型分布特点可以发现CRF以虚证为主，病位主要涉及肝、脾、肾等脏腑，主要病机为脾气不足、肾精亏虚36-37。基于肿瘤本身及治疗特点，CRF的八纲辨证以阳气虚为本，脏腑辨证以脾肾为要。ICIs是通过抑制免疫逃逸，发挥T细胞杀伤肿瘤细胞的作用，相当于中医学“卫气”的生理功用，“阳在外阴之使也”，即发挥卫阳固表、抵御邪气入侵的作用。益气温阳理论指导下的治疗方法，可以达到振奋阳气、促进气机运行的目的。因此，我们推测HPA调节稳态的生理功能与中医学的“阳气”推动、温煦、兴奋功能具有相似性和关联性。上述关联特征是益气温阳理论指导下雷火灸干预CRF的切入点。课题组前期临床研究38显示，基于益气温阳理论应用艾灸治疗CRF具有良好的临床疗效及安全性。因此，进一步探究益气温阳理论在ICIs相关的CRF治疗中的临床疗效及作用机制，具有一定的研究基础。4雷火灸与CRF4.1灸法产生的作用机制艾灸疗法是以经络学说为原理，利用药物燃烧时的热量刺激相关穴位，其热效应具有激发经气、开泄皮肤肌理的功效，药物透达于相应的穴位内。雷火灸是在古代“雷火神针”（即实按灸）的基础上，改变其用法与配方，创新发展而成的治疗方法，即用中药粉末加上艾绒制成艾条，施灸于穴位上的一种灸法。燃烧时的物理及药物化学因子，促使腧穴和经络的特殊作用、途径相结合，形成具有活血行气、温经通络、扶正固本、振奋元气功能的“综合效应”。雷火灸在普通艾灸基础上，增加了中药疗效，这为进一步提升艾灸在CRF治疗中的效果开拓了新思路。4.2艾灸治疗 CRF的作用机制艾灸通过调气血与温经络的功用，从整体上维持机体气血阴阳的稳态，同时具备既能调整机体紊乱的免疫功能，又能增强正常机体免疫力的双向调节作用39。研究40显示，通过穴位艾灸刺激可以提升CRF患者CORT水平，降低ACTH水平，进而影响HPA功能。实验研究41显示，艾灸能够帮助慢性疲劳大鼠恢复精神体力，且能调节慢性疲劳大鼠的免疫功能。艾灸可以降低大鼠模型的免疫细胞因子水平及血清 ACTH、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、CORT含量，提示免疫细胞与HPA有密切的联系，进一步表明神经系统、内分泌系统和免疫系统之间的网络关系42。温和灸关元穴能调节慢性疲劳大鼠中枢神经系统功能，进而调节HPA功能紊乱43。另外，温和灸关元穴可以调整慢性疲劳大鼠细胞免疫功能，而起到治疗慢性疲劳综合征的作用44。4.3雷火灸治疗CRF的作用机制一项Meta分析45显示，CRF疗效累积概率排序为雷火灸（83.5%）隔物灸（74.7%）远红外线灸（63.5%）。基于上述系统性研究，可见雷火灸治疗CRF具有较佳疗效，但其作用机制复杂，相关研究证实其可能与调节HPA功能、炎症细胞因子有关。如张在翔等46在应用雷火灸治疗胃癌化疗患者CRF时观察到TNF-、IL-6及ACTH、CORT水平的改变。综上所述，艾灸治疗CRF的有效性在临床及实验研究中均得到验证，其疗效可能与参与调节HPA功能、调节炎症细胞因子、改善免疫功能有关，这与课题组前期研究结论相同38。单纯雷火灸治疗CRF的基础研究鲜有报道，而Meta分析发现，雷火灸较其他艾灸方法在CRF治疗中疗效更突出。因此，本文在益气温阳理论指导下，尝试单纯从雷火灸探索HPA与CRF可能的关联作用机制，具有一定的客观性。5小结ICIs相关的CRF发病机制可能为反应性T细胞、抗体和炎症细胞因子等多种因素诱发垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体失常，导致神经内分泌系统HPA轴功能失调和破坏，引发ACTH与CORT相关反馈作用，从而导致CRF。中医药在治疗恶性肿瘤及相关不良反应中的应用日益广泛，临床疗效和循证医学证据日益充分而逐渐被写进临床诊疗指南及专家共识。ICIs通过抑制免疫逃逸，发挥T细胞杀伤肿瘤细胞的作用，相当于中医学“卫气”的生理功用，“阳在外阴之使也”，即发挥卫阳固表、抵御邪气入侵的作用；中医学认为CRF的八纲辨证以阳气虚为本，脏腑辨证以脾肾为要；HPA 调节稳态的生理功能与中医学的“阳气”推动、温煦、兴奋功能具有相似性和关联性；免疫失衡导致的ir AEs与中医学阴阳失衡具有相似性，HPA调节稳态失衡引起5-HT失调、迷走神经激活、内分泌变化进而诱发CRF，这与中医学理论“营卫之气”的益气温阳、气化推动、卫外固密功能失调导致的“虚劳”临床表现具有相似性。近年来，随着肿瘤免疫治疗领域ICIs的广泛临床应用，ir AEs越来越明确和受到重视。灸法作为中医外治法已被列入CRF诊疗指南7。益气温阳理论指导下的雷火灸具有振奋阳气、促进气机运行的作用。雷火灸治疗ICIs相关CRF具有一定的疗效，其作用机制可能与调节HPA功能、调节炎症细胞因子、改善免疫功能4上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第12 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.12，Dec.2023 等有关。这为雷火灸治疗CRF提供了初步证据。本文结合已有的循证医学证据，基于HPA特征从“益气温阳”理论探究 ICIs相关 CRF 与 HPA 失调的关系，以构建CRF的中医学治疗理论，进而开拓CRF有效的中医外治策略和方法。参考文献：1 MOHANDAS H，JAGANATHAN S K，MANI M P，et al.Cancer-related fatigue treatment：An overview J.J Cancer Res Ther，2017，13（6）：916-929.2 RYAN J L，CARROLL J K，RYAN E P，et al.Mechanisms of cancer-related fatigue J.Oncologist，2007，12（suppl 1）：22-34.3 MILLER A H，ANCOLI-ISRAEL S，BOWER J E，et al.Neuroendocrine-immune mechanisms of behavioral comorbidities in patients with cancer J.J Clin Oncol，2008，26（6）：971-982.4 BERGER A M，MITCHELL S A，JACOBSEN P B，et al.Screening，evaluation，and management of cancer-related fatigue：Ready for implementation to practice？J.CA Cancer J Clin，2015，65（3）：190-211.5 BOWER J E，BAK K，BERGER A，et al.Screening，assessment，and management of fatigue in adult survivors of 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