临床药理学-总结.pdf

一绪论一绪论临床药理学（临床药理学（clinical pharmacology，不一定考，但要知道）不一定考，但要知道）主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。GCPGCP（good clinical practice）药物临床试验质量管理规范（重要药物临床试验质量管理规范（重要,老师读了一遍）：其核心是保障受试者与患者的权利，保证老师读了一遍）：其核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。临床试验的科学性。临床药理学的主要内容：临床药理学的主要内容：临床药效学（clinical pharmacodynamics）：药物对机体的影响或机体的变化。临床药动学（clinical pharmacokinetics）：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）临床药物试验（clinical trails）药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应临床药理的四个职能临床药理的四个职能 新药评价和上市药物的再评价：首要任务新药评价和上市药物的再评价：首要任务对对 ADRADR 进行监督与调研进行监督与调研临床药理学教学培训临床药理学教学培训开展临床药理服务工作开展临床药理服务工作临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照临床试验的主要任务临床试验的主要任务 对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗我国的新药临床试验分期我国的新药临床试验分期 期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。对象：健康人 II 期临床试验 为随机盲法对照临床试验随机盲法对照临床试验，由药物临床试验机构进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。对象：靶疾病的患者 期临床试验 是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。期临床试验 也称上市后监察。上市后监察。其目的在于进一步考查新药的安全有效性，进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。新药的分类新药的分类新药：未曾在我国境内上市销售的药品。新药：未曾在我国境内上市销售的药品。按照新药管理部门的要求，新药西药注册分为按照新药管理部门的要求，新药西药注册分为 I I，IIII，IIIIII，IVIV，V V，VIVI 类类I I 类：类：未在国内外上市销售的药品IIII 类：类：改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂IIIIII 类：类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品IVIV 类：类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂V V 类：类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂VIVI 类：类：已有国家药品标准的原料药或者制剂临床试验方案内容临床试验方案内容2222 条条。1、题目和立题理由。2、试验的目的。3、试验设计。4、入选标准和排除标准。5、数据处理和统计学方法。6、观察指标。7、流程。8、不良事件的评定和记录试验设计试验设计“四性四性”原则原则：代表性、重复性、随机性、合理性二药代动力学二药代动力学重点：参数（半衰期、时量曲线、清除率、分布容积、生物利用度、曲线下面积）重点：参数（半衰期、时量曲线、清除率、分布容积、生物利用度、曲线下面积）TDMTDM药物代谢动力学药物代谢动力学 PharmacokineticsPharmacokinetics：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。1.1.药物体内过程药物体内过程药动学药动学 PharmacokineticsPharmacokinetics：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物体内过程包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，（absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME），即 ADME 四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除消除。转运 主动转运：逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性被动转运 简单扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性易化扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性简单扩散受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响吸收 药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环进入血液循环的过程首关消除 First Pass Elimination：药物在肠道吸收后，通过肝门静脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环的药量减少，药效也随之下降的现象。影响因素：药物作用的快慢与其吸收速度相关分布 药物通过血液循环向全身各部输送通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素 体液的 pH 和药物的理化性质与组织蛋白的亲和力局部血流量血浆蛋白结合率特殊细胞屏障（血脑、血眼、胎盘）再分布 redistribution：药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象血浆蛋白结合率：血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。暂时失活、可逆性、动态平衡、临时储库特异性低、竞争结合、置换现象，血浆蛋白过少或变质蛋白结合率，易中毒代谢 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变化学结构的改变称为生物转化生物转化或药物代谢药物代谢 相：氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)极性增加，大多数药物失活主要酶：肝药酶(cytochrome P450,CYP)选择性低、活性有限；变异性较大，个体差异大；易受药物诱导或抑制。酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强相：结合(conjugation)极性进一步增加主要酶：葡萄糖醛酸转移酶排泄：药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外排泄或分泌器官排出体外的过程。大多为被动转运。2.2.药代动力学参数药代动力学参数（1）曲线下面积 AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量药物进入血循环的总量。时量曲线 C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。（2）达峰浓度 Cmax：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值（3）达峰时间 tmax：达到药峰浓度所需的时间（4）表观分布容积 Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为 L 或 L/kgVd=A(体内总药量)/C(血药浓度)Vd 意义 用来估算血容量及体液量 5L分布于血液10-20L细胞外液40L全身体液40L某一器官内浓集反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度根据药物的分布容积调整剂量（5）半衰期 t1/2：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2 为一恒定值（6）总清除率 CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数假设生物利用度完全：给药速率=CLCss （7）稳态血药浓度 Css（steady state concentration，坪值 plateau，Cp）：属于一级动力学消除一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多恒量恒速重复多次次给药 4-54-5 个个 t1/2t1/2 后，给药量与消除量达到动态平衡给药量与消除量达到动态平衡，体内药物的总量不再增加而达到稳定状态，曲线趋向平稳，此时的血药浓度称为稳态血药浓度Css 意义 其高低与给药总量成正比其波动幅度与给药间隔成正比达到稳态浓度的时间与 t1/2 成正比（8）生物利用度（F）：应用药物或药物制剂后其所能达到体循环的程度达到体循环的程度影响 F 的因素：吸收前的药物降解 吸收后的首过消除F 绝对=AUC（po）/AUC（iv）100%F 相对=AUC（试验）/AUC（参比）100%（9）负荷剂量(loading dose，DL)：为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，在常规给药前应用的一次剂量。DL=CpVd/F R（给药速度）=CpCL 3.3.治疗药物监测（治疗药物监测（TherapeuticTherapeutic drugdrug monitoringmonitoring，TDMTDM）：）：其主要任务是通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断、治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。三药物不良反应（三药物不良反应（AdverseAdverse drugdrug reactionreaction，ADRADR）重点：定义、包括、原因、机制（重点：定义、包括、原因、机制（ABAB 型，哪些属于哪型）诊断标准（型，哪些属于哪型）诊断标准（5 5 点）点）药物不良事件(adverse drug event，ADE)：药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。药物不良反应药物不良反应(adverse(adverse drugdrug reactionreaction，ADR)ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应1.ADR1.ADR 包括（副、毒、后、继、过、依、撤、特、突、癌、畸包括（副、毒、后、继、过、依、撤、特、突、癌、畸小小撤过继撤过继给给继父后，特爱脱衣继父后，特爱脱衣吸吸毒）毒）副作用（side effect）：在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应。特点：a 药物固有作用 b 停药后很快消退 c 较轻微 d 为可逆性功能变化毒性反应（toxic effect）：用药剂量过大或用药时间过长，引起某些器官或组织生理功能异常和结构病理改变。急性剂量过大所致慢性长期应用所致后遗效应（after effect）：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时，残存的生物学效应。长期链霉素所致永久性耳聋短期巴比妥类药物所致宿醉现象继发反应（secondary effect）：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。抗菌肠道菌群失调二重感染过敏反应（anaphylactic effect）：药物作为半/全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。特点：a 与药理作用无关 b 与药物剂量无线性关系 c 不易预知药物依赖性（drug dependence）：药物与机体相互作用造成的一种精神/身体状态，或二者兼有。表现：强迫性要求连续或定期用药，否则出现精神/生理症状撤药综合症（drug-withdrawal syndrome）：长期用某药适应性突然停药出现症状特异质反应（idiosyncratic effect）：由于先天遗传导致的对某些药物异常敏感。大多是机体缺乏某种酶引起，使药物在体内代谢受阻。即使很小剂量也会发生，且其反应严重程度与剂量成正比。特点：a 与遗传有关，如某种药物代谢酶缺乏 b 与药理作用无关致突变（mutagenesis）：药物导致遗传物质（DNA）出现变异，并可遗传。如基因突变、染色体重排致癌（carcinogenesis）：因药物引起某些器官、组织、细胞的过度增殖，形成良/恶性肿瘤。药物为最主要化学致癌物。癌症潜伏期数月或数年，可发生在用药者本身，或其子代，难以预料。致畸（teratogenesis）：能作用于妊娠母体，引起胚胎和胎儿发育障碍。妊娠 2 周-3 月易胎儿畸形。2.ADR2.ADR 分类分类根据不良反应的临床表现与药物药理作用有无关系分类：A A 型药物不良反应（量变型异常）：型药物不良反应（量变型异常）：剂量相关型剂量相关型 dose-relateddose-related drugdrug reactionsreactions该反应为药理作用增强所致随剂量的增加而加剧可预测发生率高，死亡率低包括：副作用、毒性反应、首剂效应、后遗效应、撤药反应、继发反应包括：副作用、毒性反应、首剂效应、后遗效应、撤药反应、继发反应B B 型药物不良反应（质变型异常）：型药物不良反应（质变型异常）：剂量无关型剂量无关型 non-dose-relatednon-dose-related drugdrug reactionsreactions该反应与正常药理作用无关与药物剂量无关，难以预测发生率较低，但死亡率高，用一般的毒理学筛选难以发现包括：致癌、致畸、致突变、特异质反应、过敏反应包括：致癌、致畸、致突变、特异质反应、过敏反应3.ADR3.ADR 原因原因A A 型药物不良反应型药物不良反应a 药物动力学因素：吸收、分布、代谢、排泄b 药效学因素：药物作用靶器官的敏感性增高c 患者的个体差异：种族、性别、年龄、血型、生理状态、疾患年龄：婴幼儿药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高；老年人药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等情况，药物不良反应的发生率一般较高疾患：肝脏疾患时，血中血浆蛋白含量减少，血浆蛋白与药物的结合力降低也可引起游离药物的血浓度升高d 药物因素：立体异构体的代谢和药效差异、药物相互作用、药理作用B B 型药物不良反应型药物不良反应a 药物异常性 新的剂型；药物有效成份的分解产物；添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂；药物中的杂质；不恰当的给药途径b 病人异常性 遗传异常：少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。如，氯霉素导致再障免疫异常：绝大多数药物过敏反应为 B 型不良反应。如，青霉素+蛋白质全抗原过敏反应4.ADR4.ADR 诊断标准诊断标准开始用药时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系可疑药物不良反应是否符合该药已知的药物不良反应类型所怀疑的药物不良反应是否可用患者的病理状态、合用药、合用疗法的影响来解释停用或降低剂量后，可以药物不良反应是否减轻或消失（去激发）再次接触可以药物，是否再次出现同样反应（再激发）（药物不良反应的再出现可以肯定因果关系，然而在此给药可能会给病人带来危险，应慎用此法）五级 Definite 肯定：按顺序、类型符、排除他、去激发、再激发Probable 很可能：按顺序、类型符、排除他、去激发Possible 可能：按顺序、类型符、他可能Doubtful 可疑：按顺序、类型符、他可能、无去激发Impossible 不可能：均不符5.药物不良反应的监测：药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。6.6.药源性疾病药源性疾病(drug(drug inducedinduced diseasedisease，DIDDID）：药物作为致病因子，引起人体功能异常或结构损害，并有相应临床经过的疾病）：药物作为致病因子，引起人体功能异常或结构损害，并有相应临床经过的疾病临床分类：可预期的药源性疾病（特点同 A 型不良反应）、不可预期的药源性疾病（特点同 B 型不良反应）几乎所有脏器均为药源性疾病的靶器官！7.7.药物的相互作用：药物的相互作用：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。结果：药物作用的增强或减弱 作用时间延长或缩短 导致有益的治疗作用或有害的不良反应注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应分类 体外药物相互作用体外药物相互作用：在患者用药前，药物相互间发生化学/物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用物理化学性相互作用。多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。药动学方面药物相互作用药动学方面药物相互作用：是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变药效学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用协同作用：药理效应相同/相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。拮抗作用：药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。四非甾体抗炎药四非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)药理作用：抗炎、解热、镇痛抗炎、解热、镇痛作用机制：抑制环氧酶环氧酶 COXCOX抑制体内前列腺素前列腺素的生物合成前列腺素花生四烯酸（AA）Cox1血栓素 A2（血小板）、前列环素（胃肠粘膜）、前列腺素 E2（肾）Cox2炎性前列腺素促发炎症 【副作用】【抗炎镇痛作用】非甾体类抗炎药抑制 Cox 前列腺素（PGs）造成的炎症症状：红、肿、热、痛红、肿、热、痛前列腺素：都具有前列烷酸前列烷酸的基本结构，根据五碳环五碳环上取代基及双键双键位置的不同分类Cox-1结构性酶(生理性)主要表达在胃肠、肾、血小板，促使合成 PG，参与机体正常生理过程和保护作用受抑制后出现不良反应Cox-2诱导性酶(病理性)主要表达在巨噬、纤维母、软骨、表皮、内皮细胞等，基础状态水平极低，炎症时明显增加受抑制后出现肯定的抗炎作用选用原则选用原则：选择性抑制 COX-2 的 NSAIDs 与预防消化性溃疡的药物同用 禁忌同时用两种 NSAIDsNSAIDs 计量适宜，不宜过大不良不良反应反应 环氧合酶药物临床评价Cox-2 特异性抑制剂塞来昔布、罗非昔布疗效一般，溃疡率低，警惕肾/心血管/呼吸时间，慎选病例Cox-2 倾向性抑制剂美洛昔康、奈丁美酮、尼美舒利有效治疗剂量时，对 COX-2 的选择性抑制远大于 COX-1，约 20 倍疗效好，副作用少，溃疡率低，罕见心肾时间，宜首选Cox 非特异性抑制剂吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、保泰松、萘普生对 COX-1 和 COX-2 的抑制无差异疗效好，胃肠道副作用多，短程Cox-1 特异性抑制剂小剂量阿司匹林只针对 COX-1，对 COX-2 几乎无作用预防心脑血栓，大剂量副作用多新型 NSAIDs 临床研究现状特异性/倾向性 COX-2 抑制剂的疗效并不优于传统 NSAIDs特异性/倾向性 COX-2 抑制剂的严重胃肠道副作用明显低于传统 NSAIDs特异性 COX-2 抑制剂总的副作用发生率与传统 NSAIDs 无明显差别特异性 COX-2 抑制剂的严重心脑血管副作用发生率高于传统 NSAIDs1.1.阿司匹林（阿司匹林（aspirinaspirin）/乙酰水杨酸乙酰水杨酸作用：解热镇痛及抗风湿作用强影响血栓形成：小剂量预防心梗和脑血栓形成；加大剂量反而促进血栓形成。不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐、粘膜损伤、出血，加重溃疡。原因：直接刺激，兴奋催吐化学感受区，减少胃粘膜保护因子（PGE）生成。凝血障碍：出血倾向性疾病禁用。水杨酸反应：中毒表现头痛、眩晕、耳鸣、耳聋、恶心呕吐、酸碱平衡紊乱、精神错乱等。过敏反应：一般过敏表现，“阿司匹林哮喘”，抑制 PG 合成不影响 LTs，二者间失平衡所致。瑞夷（Reye）综合征：病毒感染发烧的儿童服用阿司匹林后，严重肝功能不良合并脑病，少见，可致死(30%死亡率)。2.2.对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（acetaminophenacetaminophen）/扑热息痛扑热息痛：临床最常用的解热、镇痛药，不用于抗炎。过量有肝细胞损害。是非那西汀（phenacetin）的体内代谢物,选择性抑制中枢 COX，对外周抑制作用很弱。3.3.保泰松（保泰松（phenylbutazonephenylbutazone）：）：主要用于风湿类及风湿性关节炎，强直性脊柱炎；由于抑制肾小管对尿酸盐再吸收，促进其排泄故也用于急性痛风。最严重的不良反应是造血系统抑制抑制外周比抑制中枢环氧酶强，抗炎抗风湿作用强，而解热镇痛作用弱高血浆蛋白结合率（98），关节组织内长时间（停药后 3 周内）保持高浓度，具有肝药酶诱导作用。4.4.吲哚美辛（吲哚美辛（indomethacinindomethacin）：）：最强的环氧酶抑制剂，显著的抗炎抗风湿作用和解热镇痛作用。用于其它药物无效的严重风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。不易控制的发烧特别是癌症发烧。不良反应多，仅适于短期使用。5.5.布洛芬（布洛芬（ibuprofenibuprofen）：）：主要用于风湿性关节炎和骨关节炎。处方数居第 2发生部位表现发生情况胃肠道胃肠道消化不良、粘膜糜烂、消化性溃疡、胃出血、穿孔、死亡常见20%肝脏肝细胞损伤、转氨酶少见肾脏肾脏蛋白尿不常见血液系统血液系统血小板、白细胞、再障少见CNS头痛、头晕、耳鸣不常见呼吸系统支气管痉挛少见皮肤光过敏、多形红斑等不常见解热镇痛和抗炎抗风湿作用，缓慢透过滑膜囊，并保持关节腔较高浓度。作用类似阿司匹林。不良反应较 aspirin 少，轻。胃肠反应最轻，严重反应最少见的药物6.6.吡罗昔康（吡罗昔康（piroxicampiroxicam）：）：目前是处方数居第 1，半衰期最长（36-45 小时）具有很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风作用，疗效与阿司匹林、吲哚美辛、萘普生相当。7.7.尼美舒利尼美舒利(nimesulide)(nimesulide)：新型非甾体抗炎药,选择性 COX-2 抑制剂，抗炎作用强而副作用少,半衰期最短 2-3 小时.五抗高血压药物五抗高血压药物重点：适应症、作用机制、禁忌症、其主要代表药重点：适应症、作用机制、禁忌症、其主要代表药（一）利尿剂（一）利尿剂适应症：适应症：轻中度高血压病人。老年单纯收缩期高血压。肥胖的高血压患者。高血压合并心衰 1 2 3 4不良反应：不良反应：低钾血症低钾血症-增加应激反应时心肌缺血导致的恶性心律失常。1 糖代谢糖代谢-增加空腹血糖，降低糖耐量并加重胰岛素抵抗。2 脂代谢脂代谢-氢氢氯噻嗪长期应用甘油三酯升高并轻度增加胆固醇浓度 3禁忌症：禁忌症：糖耐量降低或合并有糖尿病。伴有高尿酸血症或痛风患者。肾功能不全、血肌酐290ml/L 1 2 3分类代表药作用位置作用强效利尿剂呋塞米（furosemide，速尿）髓袢升支粗段抑制水/钠/氯重吸收中效利尿剂氢氯噻嗪（hydrochlorothiazidehydrochlorothiazide，HCTHCT）、吲达帕胺髓袢升支皮质部、远曲小管抑制水/钠/氯重吸收低效利尿剂（保钾利尿）螺内酯、氨苯蝶啶远曲小管、集合管抑制水/钠/氯重吸收常与排钾利尿剂合用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶作用弱，治疗青光眼（二）肾上腺素受体阻滞剂（二）肾上腺素受体阻滞剂1.1.受体阻滞剂受体阻滞剂 作用机制：不明。中枢神经的-R 阻滞兴奋性神经元活性外周交感神经末梢张力血压突触前膜-R 阻滞去甲肾上腺素释放抑制肾脏肾素释放心率、心肌收缩力、心输出量适应症：适应症：高心输出量的高血压、年轻伴交感兴奋性增高的高血压、高肾素性高血压、高血压合并冠心病不良反应：不良反应：支气管痉挛、心功能抑制支气管痉挛、心功能抑制常见疲劳、四肢寒冷不常见支气管痉挛、激动不安、眼睛闪烁少见心衰、肌肉痉挛、血浆 CPK、皮疹、青霉素样反应、ED、停药后反跳常用药物：常用药物：比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、2.2.受受体体阻阻滞滞药药 作作用用机机制制：-R 阻滞血管舒张、外周阻力 适应症：适应症：单药治疗：主要用于轻中度高血压/肾性高血压与利尿剂、-R 阻滞剂合用：重度高血压对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病/呼吸道疾病/前列腺肥大者尤为适用不良反应：不良反应：首剂低血压、眩晕、晕厥、心悸，少见头痛、昏睡、鼻塞、乏力等，在用药过程中逐渐自行减少。常用药物：常用药物：哌唑嗪哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪3 3 受体阻滞药受体阻滞药 作用机制：作用机制：-R 阻滞剂血管扩张、外周阻力-R 阻滞剂阻滞反射性心动过速（作用），无内在拟交感活性常用药物：常用药物：拉贝洛尔拉贝洛尔、阿罗洛尔.、卡维地洛（三）血管紧张素转换酶抑制药（三）血管紧张素转换酶抑制药（ACEIACEI）作用机制作用机制 作用于循环中的 RAAS血浆 AngII血管扩张、血压作用于组织中的 RAAS，包括抑制血管内皮细胞的 ACE调节或降低肾上腺素能活性减少血管内皮细胞缩血管作用的内皮素释放增加缓激肽和扩血管活性的前列腺素的形成抑制醛固酮分泌，增加肾血流量，减少水钠潴留，有助于 ACEI 的长期降压作用各种 ACEI 具有共同的基本作用：与 ACE 活性部位的 Zn2+结合，使酶失活适应症：适应症：轻中重度高血压病人。高血压合并左室肥厚。高血压伴有外周血管病 1 2 3左室功能不全或心力衰竭。心梗后及心室重构。糖尿病伴有微量蛋白尿/糖尿病肾病 4 5 6透析抵抗肾性高血压。硬皮病高血压危象 7 8不良反应：不良反应：干咳干咳(最常见最常见)、血管神经性水肿血管神经性水肿（最严重罕见）（最严重罕见）禁忌症：禁忌症：妊娠高血压 重度血容量减少 重度主动脉/二尖瓣狭窄 限制性心包炎 重度充血性心衰（NYHA级）1 2 3 4 5肾性高血压（尤双侧肾血管病变、孤立肾伴肾动脉狭窄）原因不明的肾功不全 6 7常用药物：常用药物：-卡托普利，卡托普利，-依那普利，依那普利，-赖诺普利赖诺普利（四）钙通道拮抗剂（四）钙通道拮抗剂（CCBCCB）作用机制：作用机制：选择性阻止 Ca2+经细胞膜上的电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道进入细胞内细胞内 Ca2+常用药物分类常用药物分类 二氢吡啶类二氢吡啶类：硝苯地平硝苯地平、尼群地平、氨氯地平非二氢吡啶类非二氢吡啶类 苯硫氮卓类：苯硫氮卓类：地尔硫卓地尔硫卓、科伦地平苯烷胺类：苯烷胺类：维拉帕米维拉帕米适应症：适应症：各种类型的高血压病人，尤高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病 老年高血压患者 妊娠期高血压 1不良反应不良反应 二氢吡啶类：二氢吡啶类：反射性心动过速、头痛、面红、外踝水肿非二氢吡啶类：非二氢吡啶类：抑制心脏作用、降低心率、负性传导（五）血管紧张素受体拮抗剂（五）血管紧张素受体拮抗剂（ARBARB）作用机制：作用机制：特异性阻滞 AT-R阻断 A的血管收缩和促生长效应特点：选择性高、特异性高、无激动剂活性适应症：适应症：轻、中度轻、中度高血压高血压不良反应：不良反应：头痛、头晕、水肿、高血钾禁忌症：禁忌症：妊娠合并高血压，有致畸及胎儿致病危险 高血压合并高钾血症高血压合并严重肾衰，肾小球率过滤进行性下降，血肌酐265.2mol/L分类及代表药分类及代表药 二苯四咪唑类氯沙坦 非二苯四咪唑依普沙坦（Eprosartan）非杂环类缬沙坦（Valsartan）（六）血管扩张药（六）血管扩张药1肼屈嗪肼屈嗪：直接松弛小动脉平滑肌。不良反应反射性心律增快，心输出量增加2硝普钠硝普钠：直接松弛小动脉与静脉血管平滑肌，降低血压。适应症高血压急症，包括高血压危象、高血压脑病和恶性高血压禁忌症甲低、肝脏疾患、肾功能不全、严重贫血不良反应低血压、恶心、呕吐、出汗、头痛、烦躁、心悸六抗感染药物六抗感染药物重点：分类、各类药作用机制及代表药、抗生素应用原则重点：分类、各类药作用机制及代表药、抗生素应用原则1.1.抗生素分类抗生素分类分类机制代表类型代表药青霉素类青霉素头孢菌素类头孢噻吩磷霉素类磷霉素破坏细胞壁合成万古霉素类万古霉素影响核酸合成利福霉素类利福平多粘菌素类多粘菌素 B杀菌性抗生素损伤细胞膜多烯类两性霉素 B氨基糖苷类链霉素、庆大霉素大环内酯类红霉素四环素类四环素林可霉素类克林霉素抑菌性抗生素抑制蛋白质合成酰胺醇类氯霉素2.2.合成抗菌药分类：合成抗菌药分类：抑制叶酸合成 磺胺类 磺胺甲恶唑 二氨基嘧啶类 甲氧苄啶抑制核酸合成 喹诺酮类 环丙沙星 硝基咪唑类抗厌氧菌药 甲硝唑 硝基呋喃类抗菌药 呋喃妥因 胞嘧啶类抗真菌药 氟胞嘧啶损伤真菌细胞膜 咪唑类抗真菌药 酮康唑3.3.合理应用抗菌药原则合理应用抗菌药原则（1 1）严格掌握抗菌药的临床适应症，进行积极的治疗）严格掌握抗菌药的临床适应症，进行积极的治疗（2 2）病毒性感染选用有针对性的抗病毒药物，一般不使抗菌药）病毒性感染选用有针对性的抗病毒药物，一般不使抗菌药（3 3）对发热原因不明，且无细菌感染征象者，不宜使用抗菌药）对发热原因不明，且无细菌感染征象者，不宜使用抗菌药（4 4）尽量在用抗生素前作血、痰或分泌物的涂片或培养，在培养未出报告前，可根据临床提示有感染者接经验用药，待培养阳性）尽量在用抗生素前作血、痰或分泌物的涂片或培养，在培养未出报告前，可根据临床提示有感染者接经验用药，待培养阳性后结合临床按药敏修正用药后结合临床按药敏修正用药（5 5）结合年龄病情用药）结合年龄病情用药（6 6）抗菌药的联合应用，应采取有协同作用或增效作用者合用，具体原则如下：）抗菌药的联合应用，应采取有协同作用或增效作用者合用，具体原则如下：有混合感染者有混合感染者 重症感染者重症感染者 病危者需抢救病危者需抢救而原因不明的感染而原因不明的感染 需长期用药者为减少毒性、耐药性者需长期用药者为减少毒性、耐药性者（7 7）用药方法：按药物的药代动力学特点和药效学制定方案）用药方法：按药物的药代动力学特点和药效学制定方案（8 8）预防用药：）预防用药：对清洁手术（手术时间长，创面大、出血多，有感染可能者）对清洁手术（手术时间长，创面大、出血多，有感染可能者），手术前麻醉诱导期静脉给药一次，手术前麻醉诱导期静脉给药一次，3030 分钟滴完，分钟滴完，如手术时间长可适当加药如手术时间长可适当加药预防给药尽量不用广谱抗生素预防给药尽量不用广谱抗生素（一）（一）-内酰胺类内酰胺类1.1.青霉素类青霉素类不耐青霉素酶青霉素：青霉素 G（Penicllin G）耐青霉素酶青霉素：甲氧西林（methicillin）、苯唑青霉素（oxacillin）广谱青霉素 对绿脓杆菌无活性：氨基青霉素（氨苄西林、阿莫西林）对绿脓杆菌有活性：对绿脓杆菌有活性：羧基青霉素（羧基青霉素（羧苄西林羧苄西林）、酰脲类青霉素（、酰脲类青霉素（哌拉西林哌拉西林）2.2.头孢菌素抗菌谱头孢菌素抗菌谱 G+G-一代 +G+先锋4、5、6号二代 +G+/-头孢呋辛头孢呋辛（cefuroximecefuroxime，CXMCXM）三代 +G-、厌氧菌头孢曲松（半衰期长，1次/日，肝肾双通道排泄）头孢他定（绿脓杆菌有效）头孢他定（绿脓杆菌有效）四代 +G+/-头孢吡肟（AmpC酶有效）3.3.碳青霉烯类碳青霉烯类 泰能：亚胺培南（效应，计算）+西司他丁（抑制肾脱氢肽酶）美洛培南（美洛培南（MeropenemMeropenem，美平）：绿脓杆菌美平）：绿脓杆菌（二）（二）喹诺酮类喹诺酮类特点：浓度依赖型；全合成抗菌药；抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制PAE长2h；半衰期长，血药浓度高，组织分布广不良反应：皮疹、胃肠道、失眠、淤胆型肝炎、交叉耐药、影响小儿骨骼发育；孕妇慎用；与茶碱相互竞争排泄（三）（三）MacrolidesMacrolides 大环内酯类大环内酯类特点：抑制蛋白质合成，具有很好的细胞内穿透作用；组织中浓度高PAE长，h；对生物被膜有抑制作用；支原体、衣原体、军团菌引起的感染，对金黄色葡萄球菌、链球菌、幽门螺旋杆菌、沙眼衣原体1.红霉素 2.罗红霉素：半衰期10-13h，0.15 bid，属中效药3.阿奇霉素：半衰期长，25-30h，0.25-0.5qd，非典型病原体、流感嗜血杆菌、淋球菌有效淋球菌、衣原体性病及皮肤软组织感染（四）（四）氨基糖苷类氨基糖苷类特点：浓度依赖型，PAE长；抑制细菌蛋白质合成，静止期杀菌性抗生素；G-b、假单胞菌属、结核菌属、葡萄球菌属；除尿路感染外，常与-内酰胺类或大环内酯类抗生素联合应用用法：iv gtt qd不良反应：过敏反应；阻断神经肌肉接头，呼吸肌麻痹；肾毒性、耳毒性一代：链霉素二代：庆大霉素、妥布霉素三代：对G+球菌，奈替米星、依替米星、异帕米星（五）（五）林可霉素类林可霉素类克林霉素：G+、厌氧菌，骨组织中浓度高，骨髓炎（六）磺胺类（六）磺胺类不良反应：肾毒性大量补液或喝水代表药 复方新诺明：嗜麦芽黄杆菌磺胺嘧啶：奴卡菌（七）糖肽类（七）糖肽类用于MRSA（只对糖肽类敏感）万古霉素类：去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺G+菌;青霉素类、头孢一、二代（杀菌性抗生素）、红霉素（大环内酯抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成）、克林霉素（林可霉素抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成）、泰能（碳青霉烯杀菌性抗生素）、万古霉素（万古霉素类杀菌性抗生素，破坏细胞壁合成）G-菌：氨基糖甙类（代表药：庆大霉素，抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成）、头孢三代、喹诺酮类（代表药：环丙沙星抗菌药，抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制）、泰能（碳青霉烯杀菌性抗生素）抗厌氧菌：青霉素、甲硝唑、克林霉素（林可霉素抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成）时间依赖型：-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素浓度依赖型：喹诺酮类、氨基糖甙类细菌耐药机制：灭活酶细菌膜通透性改变抗生素主动泵出靶位改变生物膜的形成细菌对-内酰胺类耐药机制 -内酰胺酶：青霉素类、头孢类一、二代超广谱-内酰胺酶（extended-spectrum-Lactamases，ESBLs）染色体介导AmpC酶金属酶：嗜麦芽黄杆菌（对泰能天然耐药）耐药菌耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)：青霉素结合蛋白与青霉素的亲和力及速率发生变化产超广谱-内酰胺酶（ESBLs)：所有青霉素和头孢菌素耐药，即使药敏对个别3代头孢敏感也不应使用；对碳青霉烯类敏感耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：不论药敏试验如何,均认为对头孢菌素等-内酰胺类耐药；对万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁极少耐药耐高浓度庆大霉素的肠球菌(HLGRE)：对阿米卡星、妥布霉素等氨基糖甙类耐药耐万古霉素肠球菌（VRE)七抗心绞痛药七抗心绞痛药硝酸酯类硝酸酯类 药物：硝酸甘油硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯-R-R 阻滞药阻滞药 药物：普萘洛尔、美托洛尔（患者应当非常小心地使用-R 阻滞剂）钙拮抗剂钙拮抗剂 特点：变异型心绞痛首选，在没有联合使用 受体阻滞剂时，避免使用短效二氢吡啶类。药物：尼可地尔、地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平总结：硝酸酯类总结：硝酸酯类 扩张外周血管，降低心脏前、后负荷，扩张冠状血管，抑制血小板聚集，适用于所有类型心绞痛连续 24 小时应用易产生耐药性，应采取间歇、偏心、增量、联合给药只缓解症状不改善预后老年病人易诱发直立性低血压而至晕厥，应坐或半卧位服药，小剂量半片含服起八调脂药八调脂药重点：他汀类和贝特类药作用机制、副作用重点：他汀类和贝特类药作用机制、副作用分类：他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、其他（普罗布考、分类：他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、其他（普罗布考、w-3w-3 脂肪酸）脂肪酸）1.1.他汀类他汀类（HMG-CoAHMG-CoA 还原酶抑制剂，还原酶抑制剂，三羟基三甲基戊二酰辅酶三羟基三甲基戊二酰辅酶 A A 还原酶抑制剂）：还原酶抑制剂）：应用最广泛机制：强力高度专一竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶 HMG-CoAHMG-CoA 还原酶还原酶抑制胆固醇合成（LDL主）药物：阿托伐他丁、辛伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁、氟伐他丁、瑞舒伐他丁副作用：消化道症状（常见）：恶心、腹胀、便秘、头晕、头痛、皮疹、肌痛等。少见：转氨酶升高、横纹肌溶解症。亚洲人的肝、肌毒性的发生率较高 治疗中应充分关注药物的安全性2.2.贝特类（纤维酸衍生物）贝特类（纤维酸衍生物）作用机制：促