临床药理学抗肿瘤.ppt

第二十一章抗恶性肿瘤药物第二十一章抗恶性肿瘤药物的临床药理的临床药理 肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤的发病情况：肿瘤的发病情况：癌症发病率逐年增加，近癌症发病率逐年增加，近10年来更明显年来更明显WHO1998年估计：年估计：新发病例新发病例1000万万/年年死于癌症死于癌症600-700万万/年年预计预计2020年新发病例年新发病例1470万万/年年我国（我国（90年代初）新发病例年代初）新发病例160万万/年，年，现有患者现有患者300万，死于癌症万，死于癌症130万万/年年肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗发展情况肿瘤内科治疗发展情况1946年年Gilman和和Philips发表氮芥治疗发表氮芥治疗淋巴瘤为开端淋巴瘤为开端1948年年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有效（抗叶酸药）治疗白血病有效1950年年MTX成为治疗绒癌有效药物成为治疗绒癌有效药物1956年放线菌素年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、）治疗肾母细胞瘤、绒癌有效绒癌有效1957年合成年合成CTX、5-Fu 肿瘤内科治疗的发展和肿瘤内科治疗的发展和现状现状肿瘤内科治疗发展情况肿瘤内科治疗发展情况1967年分离出年分离出ADM1971年年DDP临床应用，临床应用，第第2、3代铂类已上代铂类已上市市20世纪世纪80年代后期年代后期NVB、PTX（紫杉醇）（紫杉醇）用用于临床于临床20世纪世纪80年代后期开发出年代后期开发出5-HT3和和G-CSF，使化疗的最大障碍使化疗的最大障碍骨髓抑制及严重呕吐骨髓抑制及严重呕吐取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗起到重要的作用起到重要的作用 肿瘤内科治疗的发展和肿瘤内科治疗的发展和现状现状 肿瘤内科治疗的水平肿瘤内科治疗的水平1.可以根治的肿瘤（治愈率可以根治的肿瘤（治愈率30%）滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2.可延长生存时间（治愈率可延长生存时间（治愈率30%)急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤3.姑息疗效姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 肿瘤内科治疗的发展和肿瘤内科治疗的发展和现状现状 肿瘤内科治疗的水平肿瘤内科治疗的水平 4.综合治疗可提高疗效综合治疗可提高疗效 （1）术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期）乳腺癌（期）肺癌（A期）卵巢癌 （3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 （4）放化疗同时进行（尤文瘤模式）尤文瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌个体化治疗原则个体化治疗原则l具体病人的预期寿命具体病人的预期寿命l病人对治疗的耐受性病人对治疗的耐受性l期望的生存质量期望的生存质量l病人的愿望病人的愿望l各种肿瘤的异质性各种肿瘤的异质性l根据以上内容科学设计综合治疗方案根据以上内容科学设计综合治疗方案综合治疗的模式综合治疗的模式放疗与化疗联合理由：放疗与化疗联合理由：1.相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身2.某些药物可增加放疗敏感性，如某些药物可增加放疗敏感性，如5FU、DDP、HU3.放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性4.化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部5.位复发，放疗可增加细胞毒作用位复发，放疗可增加细胞毒作用手术、放疗、化疗联合手术、放疗、化疗联合理由：理由：1.减少局部复发机会减少局部复发机会术后放疗术后放疗2.缩小手术范围，增加手术切除机会缩小手术范围，增加手术切除机会术前术前3.放疗，如头颈肿瘤放疗，如头颈肿瘤4.降低远处转移降低远处转移术后化疗术后化疗5.提高晚期肿瘤的切除机会提高晚期肿瘤的切除机会术前化疗术前化疗方式方式术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（期）、肺癌（期）、肺癌（A期）期）、小细胞肺癌、小细胞肺癌术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，放疗使支气管通畅再手术放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等直肠癌等术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤细胞增殖动力学细胞增殖动力学l现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期增殖现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期增殖l周期又分为周期又分为G1、S、G2、M期期lS期期对干扰核酸合成的药物较敏感对干扰核酸合成的药物较敏感lM期期对长春碱类、鬼臼类敏感对长春碱类、鬼臼类敏感l烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞均有杀伤作烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物用，此类药物称为周期非特异性药物（CCNSC）l只作用于某一时期只作用于某一时期(如如S、M期期)的药物称为周期特异性药的药物称为周期特异性药物物（CCSC）lG0期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难题期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难题 细胞增殖动力学细胞增殖动力学两类药物特性比较两类药物特性比较CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用CCNSC剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加数倍或数十倍数倍或数十倍CCSC剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡CCNSC宜一次推注，宜一次推注，CCSC则宜慢滴、肌注或口服则宜慢滴、肌注或口服肿瘤化疗的方式肿瘤化疗的方式l作为晚期肿瘤患者的根治性化疗。作为晚期肿瘤患者的根治性化疗。l局部治疗后的辅助治疗。局部治疗后的辅助治疗。l局部晚期肿瘤患者的新辅助治疗。局部晚期肿瘤患者的新辅助治疗。l作作为为晚晚期期肿肿瘤瘤患患者者姑姑息息性性化化疗疗，包包括括体体腔腔置置管管化化疗疗或或者者肿肿瘤瘤主要侵犯部位的定向灌注治疗。主要侵犯部位的定向灌注治疗。l研研究究探探索索新新的的药药物物和和新新的的治治疗疗方方案案以以及及新新的的适适应应证证的的研研究究性性化疗。化疗。化疗的适应证化疗的适应证l造造血血、淋淋巴巴系系统统恶恶性性疾疾病病，如如白白血血病病、多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤、恶恶性性淋淋巴瘤等。通常化疗为主要治疗手段，且可望取得较好疗效。巴瘤等。通常化疗为主要治疗手段，且可望取得较好疗效。l化化疗疗效效果果较较好好的的某某些些实实体体瘤瘤，如如绒绒毛毛膜膜上上皮皮细细胞胞癌癌、恶恶性性葡葡萄萄胎胎、生生殖殖细细胞胞瘤瘤及及卵卵巢巢肿肿瘤瘤等等。在在综综合合治治疗疗的的基基础础上上，可可考考虑虑根治性化疗。根治性化疗。l实实体体瘤瘤手手术术切切除除或或局局部部放放疗疗后后的的辅辅助助化化疗疗，或或手手术术前前的的辅辅助助化化疗。疗。l实实体体瘤瘤已已有有广广泛泛或或远远处处转转移移，不不适适于于手手术术切切除除或或放放疗疗者者，或或实实体瘤手术或放疗后复发或播散者，可考虑姑息性化疗。体瘤手术或放疗后复发或播散者，可考虑姑息性化疗。l恶恶性性体体腔腔积积液液，包包括括胸胸腔腔、腹腹腔腔或或心心包包腔腔，采采用用腔腔内内注注射射化化疗疗药物，常可使积液控制或消失。药物，常可使积液控制或消失。l肿瘤所致上腔静脉压迫、呼吸道压迫、脊髓压迫或脑转移致颅肿瘤所致上腔静脉压迫、呼吸道压迫、脊髓压迫或脑转移致颅内压增高，常先用化疗以缩小体积，减轻症状，然后进行放疗。内压增高，常先用化疗以缩小体积，减轻症状，然后进行放疗。化疗的禁忌证化疗的禁忌证l妊妊娠娠妇妇女女应应禁禁忌忌化化疗疗。生生育育年年龄龄的的男男女女，需需接接受受化化疗疗者者，应应落实避孕措施。落实避孕措施。l哺乳妇女，需接受化疗者，应终止哺乳。哺乳妇女，需接受化疗者，应终止哺乳。l合并严重全身疾病，或严重器官功能衰竭者合并严重全身疾病，或严重器官功能衰竭者l行为状况极差（卡氏评分行为状况极差（卡氏评分40分以下者），通常不适宜化疗。分以下者），通常不适宜化疗。l恶性肿瘤未获组织病理学或细胞学确诊者。恶性肿瘤未获组织病理学或细胞学确诊者。必须停药观察和采取必要的治必须停药观察和采取必要的治疗措施疗措施用用药药时时间间超超过过一一般般显显效效时时间间，或或累累积积剂剂量量超超过过可可能能显显效效的的剂量，继续用药有效的机会不大者；剂量，继续用药有效的机会不大者；呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时；呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时；腹泻超过每天腹泻超过每天5次，或有血性腹泻时；次，或有血性腹泻时；血血象象下下降降（如如白白细细胞胞低低于于23109/L，血血小小板板低低于于5080109/L，）时时；有有时时发发现现血血象象锐锐降降，虽虽未未达达此此水水平平也也应应及时停药观察，以免发生严重骨髓抑制；及时停药观察，以免发生严重骨髓抑制；病病人人感感染染发发热热，体体温温超超过过38以以上上（由由肿肿瘤瘤引引起起的的发发热热不不在此例）者；在此例）者；出现并发症；出现并发症；出出现现重重要要脏脏器器的的毒毒性性如如心心肌肌损损害害、中中毒毒性性肝肝炎炎、中中毒毒性性肾肾炎炎或或膀膀胧胧炎炎、化化学学性性肺肺炎炎或或纤纤维维变变等等。发发现现上上述述情情况况，应应及及时时停停药药并并密密切切观观察察，根根据据情情况况及及发发展展趋趋向向给给予予适适当当治治疗疗或进行抢救。或进行抢救。应考虑调整药物的种类与剂量应考虑调整药物的种类与剂量年老体弱；年老体弱；以往经过多程化疗、放疗；以往经过多程化疗、放疗；肝、肾功能异常；肝、肾功能异常；白细胞、血小板减少或明显贫血；白细胞、血小板减少或明显贫血；营养不良，血浆蛋白明显减少；营养不良，血浆蛋白明显减少；肿瘤的骨髓转移；肿瘤的骨髓转移；肾上腺皮质功能不全；肾上腺皮质功能不全；有发热、感染或其他并发症；有发热、感染或其他并发症；心肌病变等。心肌病变等。应考虑某些药物不应该用或只应考虑某些药物不应该用或只有在一定情况下降低剂量应用有在一定情况下降低剂量应用广泛骨转移或弥漫性骨髓侵犯：所有骨髓毒性药物；广泛骨转移或弥漫性骨髓侵犯：所有骨髓毒性药物；既往强烈的放疗或化疗：同上；既往强烈的放疗或化疗：同上；严重营养不良：所有抗肿瘤药物；严重营养不良：所有抗肿瘤药物；肾功能不全：甲氨蝶呤、顺铂肾功能不全：甲氨蝶呤、顺铂肝功能不全：多柔比星、甲氨蝶呤、放线菌素肝功能不全：多柔比星、甲氨蝶呤、放线菌素D、柔红霉素；、柔红霉素；心功不全（特别是心律失常）：多柔比星、柔红霉素。心功不全（特别是心律失常）：多柔比星、柔红霉素。细胞增殖动力学细胞增殖动力学细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义1.数量概念：数量概念：机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞。治疗开始数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有时一个病人的瘤细胞数可有1010-1012（约（约10-1000g），能使），能使细胞数减少细胞数减少2-3个对数级，就可达个对数级，就可达CR，CR时残存瘤细胞数时残存瘤细胞数仍可达仍可达109-1010（1-10g）。诱导阶段达）。诱导阶段达CR，只是根治的第，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到106以下、机体以下、机体免疫可消灭数量十分必要免疫可消灭数量十分必要细胞增殖动力学细胞增殖动力学2.每个化疗周期长短设计每个化疗周期长短设计主张应包括几个细胞增殖周期主张应包括几个细胞增殖周期增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、Burkitt、SCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般6-8周内给药周内给药3-4次较合理，一个增殖周期内反复给药次较合理，一个增殖周期内反复给药2-3次，次，疗效明显增强疗效明显增强周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，疗效也较差疗效也较差细胞增殖动力学细胞增殖动力学3.联合化疗应遵循以下原则：联合化疗应遵循以下原则：选单药应用有效的药物选单药应用有效的药物应包括两类以上作用机制不同的药物，常用应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSC和和CCSC配合配合尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性药物数量多主张药物数量多主张3-4个最好，太多并不提高疗效个最好，太多并不提高疗效序贯用药较合理序贯用药较合理CCNSC使使G0期细胞进入增殖周期，有利期细胞进入增殖周期，有利CCSC发挥发挥作用，作用，CCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如VCR阻滞细胞于阻滞细胞于M期期细胞增殖动力学细胞增殖动力学4.给药途径与治疗时限给药途径与治疗时限CCNSC瞬时浓度十分重要，迅速与细胞瞬时浓度十分重要，迅速与细胞DNA结合起作用；结合起作用；CCSC多数则一定时间更重要，以抑制、阻断多数则一定时间更重要，以抑制、阻断DNA合成合成肾母细胞瘤：手术、放疗后给肾母细胞瘤：手术、放疗后给6周期，疗效同周期，疗效同12周期周期乳腺癌（腋窝乳腺癌（腋窝LN1-3+）：术后）：术后CMF6疗程同疗程同12疗程疗程打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2年的规范，年的规范，6周期周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用剂量强度（剂量强度（dose intensity，DI）l剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每周药物剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每周药物按体表面积每平方米的剂量（按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/w），而不计较给药途径），而不计较给药途径l发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相关的发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相关的l基础是剂量基础是剂量-反应曲线为线性关系：剂量愈高疗效愈大。反应曲线为线性关系：剂量愈高疗效愈大。l只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌l但不敏感肿瘤如大肠癌、但不敏感肿瘤如大肠癌、SCLCDI与疗效并无线性关系与疗效并无线性关系lDI概念也是临床应用高剂量化疗的基础概念也是临床应用高剂量化疗的基础肿瘤化疗的治疗目的肿瘤化疗的治疗目的l根治性化疗：对化疗可能治愈的部分肿瘤，如急性淋根治性化疗：对化疗可能治愈的部分肿瘤，如急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌和绒癌等，巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌和绒癌等，进行积极的全身化疗；进行积极的全身化疗；l辅助化疗：部分肿瘤在采取了有效的局部治疗（手术辅助化疗：部分肿瘤在采取了有效的局部治疗（手术或放疗）后使用化疗，防止肿瘤的复发转移；或放疗）后使用化疗，防止肿瘤的复发转移；l新辅助化疗：对局限性肿瘤，可用局部手术或放疗者，新辅助化疗：对局限性肿瘤，可用局部手术或放疗者，预先通过化疗使局部肿瘤缩小；预先通过化疗使局部肿瘤缩小；l姑息性化疗：对化疗疗效不满意的晚期肿瘤病例，用姑息性化疗：对化疗疗效不满意的晚期肿瘤病例，用于减轻患者的痛苦，提高其生活质量，延长患者的于减轻患者的痛苦，提高其生活质量，延长患者的寿命；寿命；l研究性化疗：包括新药的临床研究和新的治疗方案探研究性化疗：包括新药的临床研究和新的治疗方案探索等索等传统的肿瘤疗效评价标传统的肿瘤疗效评价标准准l传统的肿瘤治疗主要以肿瘤体积缩小为目的传统的肿瘤治疗主要以肿瘤体积缩小为目的l常用的传统评价标准是有效率常用的传统评价标准是有效率（ResponseRate，RR）：CR+PR完全缓解（完全缓解（CompleteResponse，CR）部分缓解（部分缓解（PartialResponse，PR）疾病稳定（疾病稳定（StableDisease，SD）疾病进展（疾病进展（ProgressiveDisease，PD）RECISTRECIST标准标准（Response Evaluation Criteria in Solid TumorResponse Evaluation Criteria in Solid Tumor）确定目标病灶的原则：确定目标病灶的原则：适于准确、可重复的测量病灶；适于准确、可重复的测量病灶；包括所有被累及器官；包括所有被累及器官；多发转移病灶选取最大径肿瘤作为目标病灶，病灶数量限定为每个多发转移病灶选取最大径肿瘤作为目标病灶，病灶数量限定为每个器官最多选择器官最多选择5个，全身不超过个，全身不超过10个。个。抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类烷化剂：氮芥类，乙烯亚胺类，亚硝脲类，甲烷磺酸酯类；烷化剂：氮芥类，乙烯亚胺类，亚硝脲类，甲烷磺酸酯类；抗代谢药：叶酸，嘧啶、嘌呤类似物；抗代谢药：叶酸，嘧啶、嘌呤类似物；抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素，丝裂霉素，博莱霉素类，抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素，丝裂霉素，博莱霉素类，放线菌素类；放线菌素类；抗肿瘤植物药：长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类，三尖杉抗肿瘤植物药：长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类，三尖杉生物碱类，鬼臼毒素衍生物；生物碱类，鬼臼毒素衍生物；激素类：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮激素类：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药；抗药；杂类：铂类配合物，酶类。杂类：铂类配合物，酶类。从药物作用机制及药物毒性考虑肿瘤联合化疗方案从药物作用机制及药物毒性考虑肿瘤联合化疗方案从药物作用机制及药物毒性考虑肿瘤联合化疗方案从药物作用机制及药物毒性考虑肿瘤联合化疗方案从药物作用机制考虑：从药物作用机制考虑：l联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，如联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，如联合应用甲氨蝶呤和巯嘌呤，同时序贯抑制一个代谢联合应用甲氨蝶呤和巯嘌呤，同时序贯抑制一个代谢过程前后两种不同靶点；过程前后两种不同靶点；从药物毒性考虑：从药物毒性考虑：la.减少药物毒性的重叠，如泼尼松和博莱霉素等无明减少药物毒性的重叠，如泼尼松和博莱霉素等无明显抑制骨髓作用，与其他抑制骨髓的药物合用，以提显抑制骨髓作用，与其他抑制骨髓的药物合用，以提高疗效并减少骨髓毒性；高疗效并减少骨髓毒性；lb.降低药物的毒性，如巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引降低药物的毒性，如巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，甲酰四氢叶酸钙可减轻甲氨蝶呤起的出血性膀胱炎，甲酰四氢叶酸钙可减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性的骨髓毒性肿瘤细胞耐药性产生的机制肿瘤细胞耐药性产生的机制l天然耐药性：有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物一开始天然耐药性：有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物一开始就不敏感，如处于非增殖的就不敏感，如处于非增殖的G0期细胞一般对多数抗肿期细胞一般对多数抗肿瘤药不敏感；瘤药不敏感；l获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象，其中最突出的、治疗一段时间后才产生不敏感现象，其中最突出的、最常见的耐药性是多药耐药性（多向耐药性）；最常见的耐药性是多药耐药性（多向耐药性）；l耐药性的生化机制可有肿瘤细胞内活性药物减少（摄耐药性的生化机制可有肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少、活化降低、灭活增加和外排增加）；药物作取减少、活化降低、灭活增加和外排增加）；药物作用的受体或靶酶的改变；利用更多的替代代谢途径和用的受体或靶酶的改变；利用更多的替代代谢途径和肿瘤细胞的肿瘤细胞的DNA修复增加等。修复增加等。l耐药细胞膜上多出现耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白等跨膜蛋白，依赖糖蛋白等跨膜蛋白，依赖ATP介介导药物向细胞外转运，又称为细胞外排泵。导药物向细胞外转运，又称为细胞外排泵。克服耐药克服耐药肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效发现多药耐药（发现多药耐药（MDR）现象、多药耐药基因（）现象、多药耐药基因（mdr-1，mdr-p）、）、p-糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种途糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种途径。径。实验研究已发现很多改善耐药的药物，临床取得成功少实验研究已发现很多改善耐药的药物，临床取得成功少新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫杉新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫杉类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（Top-1抑制剂）有效抑制剂）有效新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。抗癌药物剂量抗癌药物剂量给药方案给药方案给药给药途径途径病人病人的既往治疗的既往治疗(既往化疗和放疗既往化疗和放疗)影响毒副反应的因素影响毒副反应的因素引起过敏反应引起过敏反应引起过敏反应引起过敏反应紫杉醇和紫杉特尔紫杉醇和紫杉特尔l紫杉醇类药物本身、聚氧乙基蓖麻油(Cremophor EL)和聚山梨醇80均可导致过敏反应。两者引起过敏反应的临床表现相似l由于过敏反应多发生于首次或第二次给药时，因此，可能不是由于免疫反应所介导的，目前对过敏反应的发生机理仍未阐明。l过敏反应的发生与剂量无关，即使小剂量也可引起，所以在输注药物的最初几分钟内，医务人员必须在场，以便及时处理或抢救。鬼臼噻吩甙l引起过敏反应的发生率较低，为1%-3%，多在静脉注射后10分钟内发生，12小时后出现者少见。l绝大多数为一过性的过敏反应，经过对症处理后可以完全控制。l由于过敏反应在初次应用时便可出现，所以其引起过敏反应的机制也可能与免疫介导无关。金属铂类药物l顺铂引起的过敏反映可在静脉注射后数秒钟至数分钟内发生，其静脉用药时发生率一般在5%以下，膀胱内用药为10%-20%，经胸、腹腔内用药时极少发生。l其发生机制属I型变态反应，因此往往初次应用时并不发生，而在多次使用后容易发生。l卡铂、奥沙利铂引起的过敏反应也多发生在先前使用过该抗癌药物者，而且卡铂引起的过敏反应很多都是在超过50%的药量输入体内后才发生。吉西他滨（双氟胞苷 健择）l健择极少发生严重的过敏反应，且引起过敏反应的机制也并不清楚。l主要表现为过敏性皮疹、瘙痒，偶尔可出现呼吸困难、支气管痉挛等。l约25%的患者可出现皮疹，瘙痒的发生率为10%，l呼吸困难的发生率小于10%，只有小于1%的患者可能会出现支气管痉挛。l但也有引起严重的过敏性肺炎导致ARDS的报道。故健择禁用于对本药严重过敏者。1 1、2 2级过敏反应的具体处理如下级过敏反应的具体处理如下维持或开通静脉通路，静脉输液或生理盐水100ml/m2/h。一旦出现任何程度的过敏反应，及时通知主管医师或上级医师。苯海拉明1mg/kg，静注，最大剂量为50mg。氢化可的松2mg/kg，静注，最大剂量为250mg必要时吸氧。继续密切观察病情变化，每515分钟测血压、脉搏、呼吸等生命体征。3、4级过敏反应常规处理立即停止输注抗癌药物。维持或开通静脉通路，静脉输液或生理盐水100ml/m2/h。考虑静推肾上腺素（1:10000=0.1mg/ml，1:1000=1mg/ml）0.01mg/kg，要缓慢推注，根据情况可每10分钟重复。儿童剂量为0.01mg/kg。也可皮下注射0.20.5mg(1:1000)，视病情每1015分钟重复使用。3、4级过敏反应常规处理继而使用苯海拉明1mg/kg，静注，最大剂量为50mg，甲基强的松龙2mg/kg，静注，最大剂量为250mg。吸氧，指氧饱和度监测。保持呼吸通畅，评价呼吸道水肿的变化。必要时做好心肺复苏准备病人取仰卧位，每2分钟监测生命体征1次直至稳定，然后改为每5分钟1次共30分钟，最后改为每15分钟监测1次至正常为止。3、4级过敏反应常规处理必要时可考虑如下急救用药：地塞米松1020mg iv，解除支气管痉挛和水肿；氨茶碱5mg/kg，静注30分钟，扩张支气管；多巴胺220g/kg.min纠正低血压。一般说来应避免再次使用该类抗癌药物，必须要用时可考虑脱敏疗法及预防使用抗过敏药物。外周静脉发生外渗的处理外周静脉发生外渗的处理(1)如果病人诉输注部位疼痛，即使没有外渗的征象，也应立即停止输液。根据需要原位保留针头。用针筒尽量吸出局部外渗的残液。使用相应的解毒剂。解毒剂经静滴给药时，量要适当，避免局部区域压力过大。皮下局部注射解毒剂时应先拔去针头烷化剂:顺铂、氮芥l局部解毒剂；1/6或1/3M硫代硫酸钠 l处理原则：用48毫升10%硫代硫酸钠和6毫升无 菌注射用水配成1/6或1/3M溶液，外渗1mg氮芥或100mg顺铂需局部注射 2毫升该溶液。丝裂霉素l局部解毒剂；5099%（w/v）二甲基亚砜溶液l处理原则：局部注射1.5毫升，每6小时1次，连用14天，避免覆盖，自然晾干。阿霉素、柔红霉素阿霉素、柔红霉素l局部解毒剂；冷敷l处理原则：立刻冷敷3060分钟，然后每隔15分钟冷敷15分钟，连用1天。长春新碱/长春花碱l局部解毒剂；热敷、透明质酸酶l处理原则：立刻热敷3060分钟，然后每隔15分钟热敷15分钟，连用1天。也可局部注射透明质酸酶150单位。鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙l局部解毒剂；热敷l处理原则：与长春碱类渗漏处理相同。立刻热敷3060分钟，然后每隔15分钟热敷15分钟，连用1天。也可局部注射透明质酸酶150单位。治疗原则治疗原则治疗原则治疗原则先停用可疑的非抗癌药物，但接受多种药物治疗的住院患者并无必须停用全部药物，而应特别注意常见的易致敏药物抗癌药物的皮肤反应一般为非致死性，除非反应严重，常无需停药。常以对症治疗为主，必要时支持治疗。防治并发症。能引起明显脱发的抗癌药物l阿霉素、表阿霉素、柔红霉素l鬼臼乙叉甙、VM26l泰素、泰素帝（Taxotere）l羟基喜树碱l环磷酰胺、5-Fu、氮烯咪胺、博莱霉素、亚硝脲类、NVB、VCR、VLB、Ara-c、放线菌素D、甲基苄肼等，脱发脱发防治措施防治措施防治措施防治措施l采用以下措施可减少脱发的发生：化疗开始前，剪短头发，理成易梳理的发式，梳理时要顺其自然，避免用力梳理。洗头时动作要轻柔，要使用含蛋白质的软性洗发剂，洗后头发宜自然风干。避免烫发，尤其是化学烫发和染发。脱发脱发防治措施防治措施防治措施防治措施化疗过程中戴冰帽，以降低头皮温度，使头皮血流减少，毛囊生发细胞代谢下降可减少脱发，但白血病、淋巴瘤或易转移的肿瘤病人不宜采用。可口服维生素E等自由基清除剂，但临床疗效并不十分确切。试用毛发营养剂如台毛利斯等，每天3次，均匀地涂在头部，到达头皮，可以降低脱发的发生率。抗癌药物引起的口腔粘膜炎防治措施抗癌药物引起的口腔粘膜炎防治措施化疗前尤其是接受大剂量化疗前，应仔细检查病人口腔状况，明确有无隐性口腔感染、牙龈炎、溃疡、龋齿等，并在化疗开始前714天完成这些疾病的治疗，以免粒细胞减少时因这些潜在病灶而发展成脓毒败血症。最好检测单纯疱疹病毒血清抗体滴度。化疗后应每天检查口腔，行检查时压舌板表面应覆着凡士林纱布，以免损伤粘膜，尽量避免用牙刷等硬物清洁口腔。在静注5-Fu前5分钟，让病人口含碎冰片或冰水持续30分钟，可明显减少口腔粘膜的血流量，降低该部位的5-Fu浓度，减少口腔粘膜炎症的发生率和程度，但对持续输注5-Fu或MTX者无明显疗效。双盲试验表明，硫糖铝可减少DDP/5-Fu引起的口腔炎症，对预防化疗引起的口腔溃疡有一定的作用。口腔炎病人应避免进刺激性、粗糙硬质、热、酸性等食物，建议进松软清淡食物。每34小时用苏打盐水（5%碳酸氢钠与生理盐水1:1混合）漱口1次，可防止霉菌感染，或用其它无刺激性口腔清洁剂，如过氧化氢与生理盐水1:1混合液等进行口腔消毒。口腔溃疡较轻时，可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗。对中度或重度口腔疼痛者，可局部用药如利多卡因、硫糖铝、苯海拉明等，可单用或混合应用。苯佐卡因的疗效较好，也可一试。口服抗菌、抗病毒类等药物预防感染。口服维生素A、服维生素E既可保护粘膜，又能促进愈合。低能量的氦氖激光局部照射，对溃疡的愈合也有效。含漱含有转化生长因子-3、G-CSF或GM-CSF的漱口水也有不错的疗效。对于重度口腔炎患者应住院治疗，应考虑使用麻醉类药物，并行镇痛、抗感染、输液、全胃肠道外营养等治疗。引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类极高度致吐药：呕吐发生率达90100%，如顺铂、达卡巴嗪、氮芥、大剂量环磷酰胺(1000mg/m2)等。高度致吐药：呕吐发生率为6090%，如亚硝脲类、多柔吡星、链脲霉素、卡铂、环磷酰胺(1000mg/m2)、甲基苄肼等。中度致吐药：呕吐发生率为3060%，如异环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺等。低度致吐药：呕吐发生率为1030%，如博莱霉素、长春新碱、丝裂霉素、噻替哌、羟基脲、苯丁酸氮芥等。5HT3受体拮抗剂 恩丹西酮(枢丹，枢复宁，Ondensetron)凯特瑞(格拉司琼，granisetron，kytril)欧必停（tropisetron，navoban）多拉司琼（Dolasetron，Anzemet）NK-1受体拮抗剂lvofopitant(GR-205171)、lCP-122721、l ezlopitant(CJ-11974)、laprepitant、lMK-869(L-754，030)、l MK-869（L-758，298）等。l这些药物在结构上都和神经传递物质P物质相似，能选择性阻断NK-1受体，产生止吐作用。化疗引起的复发、难治性呕吐的处理化疗引起的复发、难治性呕吐的处理l用原来的止吐方案也能使部分复发性呕吐停止。l多数研究一致认为，治疗复发、难治性呕吐可行的方法是在原来的止吐方案上加用D2受体拮抗剂和（或）一种镇静剂如苯二氮卓类等药物，l对严重的难治性呕吐者，应该考虑加用治疗偏头痛的药物，如麦角胺咖啡因、西比灵、苯噻啶等。l可以加用NK-1受体拮抗剂。引起腹泻的主要抗癌药物l依利诺特肯(CPT-11)l5-氟尿嘧啶(5-FU)、去氧氟尿苷(氟铁龙，Floxiuridine，FUdR)、l高剂量甲氨蝶呤l大剂量白消安l鬼臼乙叉甙(VP-16)、鬼臼噻吩甙(VM-26)、l顺铂l阿霉素l阿糖胞苷l拓扑特肯（Topotecan）等。腹泻的处理腹泻的处理每天腹泻次数超过5次，或出现血性腹泻，立即停止化疗，并及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养，以及给予止血治疗。对大多数非感染性的分泌性腹泻，首选阿片类制剂止泻治疗，口服盐酸洛哌丁胺疗效较好，首次口服4mg，以后每腹泻1次再服2mg，直到腹泻停止，但每日剂量不能超过16mg，且须分次给予。阿片制剂治疗无效的分泌性腹泻(不包括由肠梗阻、感染等引起的腹泻)可用奥曲肽治疗，权威机构推荐的剂量为每8h皮下注射奥曲肽100g，以后可适当增加剂量，直到腹泻得到控制。对于接受高剂量化疗者可以每日给300g滴注共48h，以后剂量可增加到2400g/日。常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。止泻的同时可使用各种粘膜保护剂如思密达等。及时检查大便常规或培养，如提示感染，马上选用敏感抗生素抗感染治疗，一般不应用阿片类制剂止泻治疗。粒细胞减少症性发热的处理粒细胞减少症性发热的处理粒细胞减少症性发热的处理粒细胞减少症性发热的处理l仔细检查以尽可能发现感染灶或感染来源。l常规进行尿培养、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养。l拍摄胸片，每天或隔天检查血常规。l经验性应用广谱抗生素，并根据药敏试验结果即使调整抗生素。l一般不主张输注白细胞，而是应用集落刺激因子，只有当中性粒细胞小于0.5109/L、化疗或肿瘤引起骨髓增殖障碍者，并有合并严重的感染且广谱抗生素治疗无效时，才考虑输注浓缩白细胞。处理血小板减少症时应注意l一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素。l血小板低于20109/L时或有出血时可考虑输注血小板。l预防输血反应。输血小板后发生寒颤时应使用盐酸派替啶l集落刺激因子的应用，刺激巨核细胞的生长和分化。白细胞介素白细胞介素-11-11（rhIL-11,rhIL-11,巨和粒）巨和粒）l由178个氨基酸组成，其三维结构为四螺旋的束状结构。已被证实除细胞间相互作用、信号传递、免疫调节等方面起重要作用外，可明显促进骨髓内造血细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟及分化，促进巨核细胞和血小板生成，增加外周血小板数目。基础实验表明，重组白细胞介素-11（rhIL-11）具有较强的促血小板生成作用，可促进骨髓抑制后血小板的恢复。重组人白细胞介素-11对于化疗后血小板50109L的肿瘤患者具有较明显的促血小板生成作用；有助于减轻肿瘤病人化疗后血小板减少的程度并可使血小板数量维持稳态水平，明显缩短血小板减少症持续时间，并加速血小板数量的恢复。展望展望提高内科治疗效果的提高内科治疗效果的策略策略1.寻找新作用机制的新药：紫杉类、拓扑异构酶寻找新作用机制的新药：紫杉类、拓扑异构酶抑制剂抑制剂2.发展已知药物高效低毒的衍生物发展已知药物高效低毒的衍生物3.克服耐药基因（使克服耐药基因（使mdr逆转）逆转）4.增高剂量强度（增高剂量强度（Doseintensity，DI）5.针对新的靶点：癌基因、抑癌基因、细胞增殖周期中的蛋白针对新的靶点：癌基因、抑癌基因、细胞增殖周期中的蛋白质等质等6.改进给药途径提高局部药物浓度改进给药途径提高局部药物浓度7.通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能8.通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能9.基因治疗基因治疗10.化疗增敏剂化疗增敏剂癌症多学科综合治疗研究趋向癌症多学科综合治疗研究趋向l加强细胞分子生物学预测和预后因素研究加强细胞分子生物学预测和预后因素研究l采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法有效证据方法l疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念l各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择，各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择，手术、化疗、放疗手术、化疗、放疗抗恶性肿瘤新药抗恶性肿瘤新药生物反应修饰剂：能直接或间接地修饰宿主生物反应修饰剂：能直接或间接地修饰宿主-肿瘤的相互关系，肿瘤的相互关系，改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，包括细胞因子、单克隆改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，包括细胞因子、单克隆抗体、肿瘤疫苗、免疫活性细胞和免疫调节药；抗体、肿瘤疫苗、免疫活性细胞和免疫调节药；细胞分化诱导剂：主要诱导肿瘤细胞分化成熟，逆转肿瘤细细胞分化诱导剂：主要诱导肿瘤细胞分化成熟，逆转肿瘤细胞的恶性表型，如维胞的恶性表型，如维A酸类；酸类；细胞凋亡诱导剂：如亚砷酸诱导白血病细胞凋亡，可治疗急细胞凋亡诱导剂：如亚砷酸诱导白血病细胞凋亡，可治疗急性早幼粒细胞白血病；性早幼粒细胞白血病；信号转导抑