基于DTI-ALPS方法评估类淋巴系统功能的研究进展.pdf

中南大学学报（医学版）J Cent South Univ(Med Sci)2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.基于DTI-ALPS方法评估类淋巴系统功能的研究进展王淞1,2，孙善億1,2，刘慧3，黄清1,2,41.中南大学湘雅医院神经内科，长沙 410008；2.湖南省脑血管病临床医学研究中心，长沙 410008；3.中南大学湘雅医院放射科，长沙 410008；4.国家老年疾病临床医学研究中心(湘雅医院)，长沙 410008摘要 类淋巴系统可以清除脑内代谢废物，对维持中枢神经系统的内环境稳态起着重要作用，是学习、记忆等高级认知功能的重要基础。近来，越来越多的研究采用沿血管周围间隙弥散张量成像分析(diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS)方法评估类淋巴功能。相比其他需要荧光示踪技术或注射造影剂的有创检查，DTI-ALPS可以通过量化不同方向上水分子的弥散率对类淋巴系统进行流体力学评估，是一种无创的在体神经影像学方法。利用DTI-ALPS方法计算出的ALPS指数与中枢神经系统疾病及其他系统疾病的认知功能显著相关，并能反映疾病的动态变化。因此，ALPS指数有望成为预测疾病预后及临床干预疗效的新型神经影像学生物标志物。关键词 类淋巴系统；沿血管周围间隙弥散张量成像分析；认知功能障碍；神经影像学生物标志物Research progress in the evaluation of glymphatic system function by the DTI-ALPS methodWANG Song1,2,SUN Shanyi1,2,LIU Hui3,HUANG Qing1,2,4(1.Department of Neurology,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410008;2.Hunan Clinical Research Center for Cerebrovascular Diseases,Changsha 410008;3.Department of Radiology,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410008;4.National Clinical Research Center for Geriatric Disorders,Xiangya Hospital,Changsha 410008,China)ABSTRACT The glymphatic system can remove metabolic wastes from the brain,which plays a significant role in maintaining the homeostasis of the central nervous system.It is an important basis for advanced cognitive functions such as learning and memory.Studies have analyzed the function of glymphatic system by diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space(DTI-ALPS)recently.Compared with other invasive examinations that require fluorescent tracer technique or the injection of contrast agents,DOI：10.11817/j.issn.1672-7347.2023.230091收稿日期(Date of reception)：2023-03-09第一作者(First author)：王淞，Email:wangsong_,ORCID:0000-0003-1977-5968通信作者(Corresponding author)：黄清，Email:,ORCID:0000-0002-5953-3405基金项目(Foundation item)：湖南省自然科学基金(2022JJ30930)；国家老年疾病临床医学研究中心基金(2021KFJJ04)。This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province(2022JJ30930)and the Project Program of National Clinical Research Center for Geriatric Disorders,Xiangya Hospital(2021KFJJ04),China.1260基于DTI-ALPS方法评估类淋巴系统功能的研究进展 王淞，等Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.DTI-ALPS can evaluate the hydromechanics of the glymphatic system via quantifying the diffusion rate of water molecules in different directions,which turns out to be a non-invasive in vivo neuroimaging method.The ALPS-index calculated by the DTI-ALPS method is significantly correlated with the cognitive function in diseases of central nervous system and other system and can reflect the dynamic changes of diseases.In general,ALPS-index is expected to become a novel neuroimaging biomarker for predicting prognosis and clinical effects.KEY WORDS glymphatic system;diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space;cognitive impairment;neuroimaging biomarkers类淋巴系统又称胶质淋巴系统，是人体清除脑内代谢产物和错误折叠的肽/蛋白质的重要途径1。类淋巴系统功能受损是介导神经退行性疾病和加速其进程的病理生理机制之一，与患者的认知、执行、记忆力等高级功能密切相关2，如缺血性卒中3、特发性脑积水4等急性或慢性脑损伤也会导致类淋巴系统功能紊乱和认知功能障碍。目前，评估人脑的类淋巴系统功能手段多为给研究对象鞘内注射造影剂后，通过测量影像信号强度随时间的变化计算出大脑清除示踪剂所需的时间，从而反映脑类淋巴系统功能。由于此方法不仅有创、辐射性大，且需要多次鞘内给药，故患者依从性不高5。近年来，研究者们逐渐采用无创的沿血管周围间隙弥散张量成像分析(diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS)方法研究类淋巴系统功能，DTI-ALPS无需造影剂对比增强即可计算出水分子在脑内不同扩散方向上的弥散率差异6，通过该方法计算出的ALPS指数可以直接用于量化反映类淋巴系统功能，是一种新兴的神经影像学生物标志物7。本文将对类淋巴系统的概念、DTI-ALPS的分析原理与优势及其在神经系统和其他系统疾病中的运用进行概述，以期进一步推动类淋巴功能受损的防治与预后研究。1 大脑的类淋巴系统 传统观念认为中枢神经系统(脑、脊髓)中缺乏淋巴系统，大脑如何清除组织中积聚的代谢废物、可溶性蛋白质和多余的组织间液(interstitial fluid，ISF)尚不清楚。直到2012年，Iliff等1才在小鼠模型上证实：脊椎动物中枢神经系统中存在类似于外周淋巴系统的流体传输通路，这一结构主要由血管周围间隙(perivascular space，PVS)和星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)构成。Nedergaard8取“胶质(glia)”和“淋巴(lymphatic)”二词，将其命名为“胶质淋巴系统(glymphatic system)”，即“类淋巴系统”。在类淋巴系统中，脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)沿着脑穿支小动脉进入由脑实质与邻近软脑膜之间形成的PVS，通过极化的AQP-4大量流入脑实质并与ISF进行代谢物质交换后通过静脉旁PVS流出大脑。2014年，Louveau等9利用淋巴管内皮细胞特异性标志物和电子显微镜等技术首次发现脑膜淋巴管(meningeal lymphatic vessels，MLVs)的存在，进一步完善了类淋巴系统的引流代谢途径：CSF被PVS输送并转运到MLVs中，通过颈深淋巴结进入全身循环10。类淋巴系统的主要功能是清除脑内代谢产物和可溶性肽/蛋白质1,11，错误折叠的肽/蛋白质聚集在神经元细胞内或细胞外是神经退行性疾病的主要病理机制2。除此之外，类淋巴系统还参与营养物质代谢和信号分子传递，其中选择性地运输小分子脂质和载脂蛋白对星形胶质细胞正常的钙信号转导起重要作用12。MLVs中包含T、B淋巴细胞及树突状细胞，提示类淋巴系统还具有负责免疫细胞运输和中枢神经系统的免疫监测等作用。类淋巴系统功能主要受年龄和睡眠-觉醒周期的影响：随着年龄的增长，脑动脉硬化导致动脉搏动振幅降低会抑制类淋巴系统的交换效能，造成可溶性蛋白质等溶质瘀滞在扩大的PVS中，使衰老的大脑更易发生神经退行性疾病13；CSF流入量与ISF废物清除率在睡眠期间达到峰值，这与星形胶质细胞中AQP-4极化的昼夜节律有关14。此外，体位的改变也可以通过改变CSF流量而动态影响类淋巴系统功能，是研究时需要考虑的混杂因素15。1261中南大学学报 (医学版),2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.2 DTI-ALPS可无创地评估在体类淋巴系统功能 在动物实验中，多采用鞘内注射荧光示踪剂及双光子活体成像技术来研究啮齿类动物的CSF流动及类淋巴系统。Iliff 等1通过追踪阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)小鼠模型中荧光标记的-淀粉样蛋白(-amyloid，A)，验证了PVS作为类淋巴系统的进出路径，是清除脑内大分子蛋白质的关键门户；且在AQP-4基因敲除小鼠中，A清除率降低约 55%。因此，评估PVS输送效能及AQP-4表达量是衡量类淋巴系统功能的重要指标。由于评估 AQP-4的表达需要利用免疫荧光标记技术检测离体的脑组织16，人脑类淋巴系统的生理/病理功能研究主要依赖于对PVS的流体动力学进行成像评估。目前，主要采用磁共振动态增强扫描技术(dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI)评估人脑的类淋巴系统功能，即给受试者鞘内注射造影剂后，通过测量T1加权信号随时间的变化计算出示踪剂清除所需要的时间，从而评估不同大脑区域的类淋巴系统功能5。类似地，正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)也已用于研究 PVS 流体的清除和引流17。以上两种方法可以获得动态的可视化全脑类淋巴系统流体图像，但注射造影剂或放射性核素均具有侵入性，其中DCE-MRI注射造影剂后的数小时至数周内要进行多次成像，广泛开展难度较大；而PET的解剖分辨率有限，只能提供宏观的CSF流体数据。弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术可以量化水分子在不同结构的扩散方向及速度差异且无需使用造影剂对比增强，近年来被越来越多地应用于评估患者的类淋巴系统功能6。DTI-ALPS方法由Taoka等7首次提出。在侧脑室体水平面，投射纤维和联络纤维的走行与髓质小血管，即与PVS垂直；投射纤维(Z轴)和联络纤维(Y轴)在髓质小血管(X轴)的弥散率可以表示水分子在PVS中的弥散率18。因此，Taoka 等7通过计算公式 ALPS 指数=均值(Dxproj,Dxassoc)/均 值(Dyproj，Dzassoc)，得 出ALPS指数来反映类淋巴系统功能，指数降低代表PVS弥散率降低，提示类淋巴系统功能受损。Zhang等19通过比较ALPS指数与经典DCE-MRI方法的结果发现二者具有显著相关性，进一步验证了DTI-ALPS方法的可行性。目前，DTI-ALPS已被用于评估多种神经系统及其他系统疾病患者的类淋巴系统功能，甚至随着时间的推移可以动态监测疾病的发展状态。3 DTI-ALPS在疾病中的应用 3.1 神经退行性疾病3.1.1 AD过 度 磷 酸 化 微 管 相 关 蛋 白 tau(microtubule-associated protein-tau，MAPT)导致的神经元纤维缠结和A斑块沉积是导致AD患者认知能力下降的主要发病机制。在tau蛋白小鼠模型中，类淋巴系统参与清除皮质中沉积的 MAPT20。在 AD 小鼠模型中，AQP-4缺失会增加细胞内A21。在Hsu等22的研究中，50名AD患者和健康对照者进行了DTI、淀粉样蛋白正电子发射计算机断层扫描(amyloid-PET)、MAPT-PET、MRI 和神经心理学评估，结果发现：ALPS指数与PET图像上淀粉样蛋白、MAPT的沉积呈负相关，即使在调整多个AD相关大脑区域的年龄、性别、受教育年限和APOE4基因型等协变量后，也与认知评分呈正相关。因此，类淋巴系统是AD相关认知功能障碍的重要介质，ALPS指数可作为评估疾病进展或疗效的重要指标，与其他经典影像学标志物互为补充。3.1.2 帕金森病帕金森病(Parkinsons disease，PD)的主要神经病理学变化为黑质多巴胺神经元丢失和以-突触核蛋白为主成分聚集形成的路易小体。Zou等23通过结扎小鼠颈深淋巴结阻塞类淋巴系统引流，导致-突触核蛋白在 PVS 聚集增加、AQP-4 极化受损。Ma等24研究了PD不同阶段的ALPS指数及相关因素，并根据HY(Hoehn and Yahr)分期，将PD患者分为早期PD组(HY 1-2)和晚期PD组(HY 2.5-4)。结果显示：晚期PD组的ALPS指数明显低于健康对照组；在早期PD组中，控制多个变量后，ALPS指数与简易精神 状 态 评 价 量 表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评分呈显著正相关。3.1.3 特发性正常压力脑积水特 发 性 正 常 压 力 脑 积 水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)以进行性智能衰退、共济失调步态和尿失禁三主征为临床特点，常与AD相鉴别。iNPH患者类淋巴系统的流入和流出功能均受损，尤其是内嗅皮层区25。Bae 等26纳入 16 名iNPH患者和16名年龄、性别匹配的健康对照者进行DTI-ALPS检查，发现iNPH患者的X轴DTI扩散率和1262基于DTI-ALPS方法评估类淋巴系统功能的研究进展 王淞，等Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.ALPS指数显著低于健康对照组，且ALPS指数与胼胝体角(callosal angle，CA)呈显著正相关，ALPS指数可用于反映疾病的严重程度。Kikuta 等4对 9 名iNPH 患者进行腰大池-腹腔分流(lumboperitoneal shunt，LPS)治疗，术后症状改善的 iNPH 患者的ALPS指数及MMSE评分明显升高，这提示LPS手术可解除正常脑组织受压，改善血管的灌注和搏动并影响PVS弥散率，恢复类淋巴系统功能。3.2 脑血管疾病3.2.1 脑小血管病脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是各种病因影响脑内小血管所导致的一系列临床、病理综合征，主要有“白质高信号、腔隙、脑微出血和PVS扩大”4大影像的标志物。目前认为CSVD的多个发病机制均与类淋巴系统功能障碍相关：首先，脑小动脉病变相关的动脉搏动减少、脑灌注不足27直接导致 PVS 扩大，类淋巴系统清除率减低；其次，CSVD中血脑屏障破坏28打破了脑内清除系统的平衡，过量ISF蛋白质废物需要依靠类淋巴系统外排，降低了CSF-ISF对流，导致PVS有效输送率下降。神经炎症29在CSVD的发病中也起着重要作用，且与血脑屏障的破坏直接相关，类淋巴系统-MLVs引流受损后可以反过来加重炎症负担和小胶质细胞活化形成恶性循环。已开展的临床研究证实CSVD患者的类淋巴功能受损并发现其与认知功能受损和CSVD影像学标志物密切相关。Zhang等19发现：在CSVD患者中，基底神经节的白质高信号、腔隙、脑微出血和PVS扩大都与双侧平均的改良版ALPS指数(modified ALPS-index，mALPS-index)显 著 相 关。Tang等30在133名CSVD患者中评估了ALPS指数、MRI及神经心理指标，发现在调整4种CSVD影像学标志物的影响后，ALPS指数仍与整体认知功能、执行功能、注意功能和记忆力呈独立线性相关。3.2.2 缺血性卒中缺血性卒中后神经元不可逆性受损，梗死区域代谢副产物、促炎细胞因子和趋化因子富集，类淋巴系统作为废物清除途径在该病理过程中起重要作用。Gaberel等31在大脑中动脉闭塞小鼠模型上发现梗死同侧类淋巴系统灌注受阻，大脑中动脉自发性再通后，类淋巴系统功能恢复正常。Toh等3的临床研究也表明，不论受损的是左侧还是右侧大脑半球，患侧的ALPS指数与健康侧或健康对照组相比均降低。并且，卒中发作后ALPS指数随着恢复时间的延长而逐渐增加，ALPS指数与时间呈显著正相关，反映了脑卒中后类淋巴系统功能的逐渐恢复。3.2.3 颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是脑卒中和隐匿性脑血管疾病的常见发病机制，CAS患者常出现脑萎缩、脑白质高信号、脑微出血、脑代谢减低等非卒中事件。Liu等18对CAS患者进行颈动脉 B 超及头部 MRI 扫描的结果提示：无症状的CAS患者PVS显著增多。他们进一步利用DTI-ALPS技术评估患者的类淋巴系统功能，结果显示CAS组ALPS指数较健康对照组降低。这提示虽然早期高危脑血管疾病患者尚未出现明显的神经功能缺损症状，但其类淋巴系统功能已经受损，可能与隐匿性脑梗死有关。3.2.4 血管性痴呆血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是各种脑血管疾病导致脑结构病变后认知功能下降的总称，CSVD与缺血性卒中是VaD最常见的病因。目前认为，类淋巴系统与VaD的发病机制密切相关，慢性脑灌注不足通过影响类淋巴系统A和MAPT的清除效率而加速缺血性卒中后的认知障碍32；此外，睡眠-觉醒周期紊乱导致类淋巴系统功能失调也会增加罹患 AD 和 VaD 的风险2。Song 等33招募了 40 例CSVD认知障碍患者和39例脑卒中后认知障碍患者，与健康对照人群相比，2种VaD亚型患者ALPS指数降低、类淋巴功能受损，提示ALPS指数是认知功能的独立影响因素，有望成为 VaD 的新型影像学标志物。3.3 阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)患者睡眠过程中出现反复唤醒和缺氧，易导致认知功能障碍，并且增加罹患AD的风险。Lee等34评估了24例OSA患者和24例健康对照者之间ALPS指数的差异，结果表明OSA组患者ALPS指数显著低于健康对照组；ALPS指数与睡眠N期呼吸暂停低通气指数及氧饱和指数呈显著负相关。因此，类淋巴系统功能障碍与OSA严重程度的相关性较强，尤其是在睡眠N期。这一发现有助于解释OSA患者痴呆发 病 的 高 风 险，并 反 映 出 持 续 正 压 气 道 通 气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗OSA的重要性。3.4 其他疾病3.4.1 2型糖尿病2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是严1263中南大学学报 (医学版),2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.重的全球性健康问题，也是老年人认知能力下降的危险因素，但目前其导致认知障碍的机制仍不清楚。Yang等35招募了病史10年的T2DM患者、病史10年的T2DM患者及健康对照者各10名，完善DTI影像学检查并计算3个方向轴的弥散率以及ALPS指数。研究发现，病史10年T2DM组与10年T2DM组以及健康对照组与10年T2DM组X轴DTI扩散率存在显著差异，反映T2DM患者类淋巴系统功能受损。3.4.2 终末期肾病终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者的认知障碍患病率是年龄匹配健康对照组人群的3倍，16%38%的透析患者有认知障碍。卒中、无症状脑血管疾病、动脉硬化和中心静脉压升高是导致ESRD认知障碍的主要因素36。Heo等37招募了49名无神经症状且需要透析的ESRD患者和38名健康对照者，发现 ESRD 患者的 ALPS 指数低于健康对照组，提示ESRD患者类淋巴系统功能减退，且ALPS指数与血清甲状旁腺激素水平之间存在显著正相关。该研究结果为ESRD患者的神经功能异常提供了一种新的研究视角。4 结 语 类淋巴系统作为大脑内代谢废物的重要清除途径，对维持中枢神经系统的内环境稳态起重要作用，评估类淋巴系统的功能可以为神经系统疾病及其他神经功能受损疾病的病理机制提供新视角。DTI-ALPS方法可以无创性评估类淋巴系统功能，在多种疾病中，类淋巴系统功能障碍都与认知障碍呈显著相关性。用ALPS指数反映大脑类淋巴功能有助于我们早期识别疾病的大脑清除功能损伤并及早干预。但ALPS指数的计算需要手动选取感兴趣区，具有一定的主观性；且目前缺乏应用DTI-ALPS方法的临床大样本、多中心数据来进一步提高ALPS指数的有效性。综上所述，许多临床研究采用DTI-ALPS方法评估患者的类淋巴系统功能，发现其与中枢神经系统疾病及其他神经功能受损疾病的认知功能显著相关，进一步的研究应该探索ALPS指数在预测不同治疗方案的效果及影响疾病预后因素等方面的作用。作者贡献声明：王淞 论文构思、撰写和修改；孙善億 论文内容批评性审阅；刘慧 论文影像学分析内容指导；黄清 论文指导和终审。所有作者阅读并同意最终的文本。利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。参考文献1Iliff JJ,Wang MH,Liao YH,et al.A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes,including amyloid J.Sci Transl Med,2012,4(147):147ra111.https:/doi.org/10.1126/scitranslmed.3003748.2Bah TM,Siler DA,Ibrahim AH,et al.Fluid dynamics in aging-related dementiasJ.Neurobiol Dis,2023,177:105986.https:/doi.org/10.1016/j.nbd.2022.105986.3Toh C,Siow T.Glymphatic dysfunction in patients with ischemic strokeJ.Front Aging 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