黄斑樱桃红斑及其相关疾病的研究进展.pdf

综述 中国中医眼科杂志 2023 年 10 月第 33 卷第 10 期黄斑樱桃红斑及其相关疾病的研究进展李晶1，2，邹争荣1，2，解孝锋1，2摘要 黄斑樱桃红斑是由黄斑中心凹与周边视网膜颜色对比所形成的一种特殊眼底表现，反映了黄斑区视网膜的病理变化。自1887年对樱桃红斑描述以来，已有多种疾病发现伴有黄斑樱桃红斑，并对其发病机制做出阐述。本文首次对黄斑樱桃红斑的由来、诊断、病理生理学机制、相关疾病研究等内容进行综述，发现黄斑樱桃红斑的病理机制可能为神经节细胞水肿或贮积代谢性物质，与视网膜中央动脉阻塞、视网膜震荡、唾液酸沉积症、神经节苷脂沉积症、进行性外层视网膜坏死等疾病有关。本研究可增加临床对黄斑樱桃红斑及其相关疾病的认识。关键词 黄斑樱桃红斑；视网膜中央动脉阻塞；视网膜震荡；唾液酸沉积症中图分类号：R774.5 文献标识码：A 文章编号：1002-4379（2023）10-0969-04Research Progress on Macular Cherry Red Spot and Its Associated Diseases LI Jing,ZOU Zhengrong,XIE Xiaofeng.Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250014,ChinaAbstract Macular cherry red spot is a specific fundus manifestation formed by the contrast between the central fovea and the peripheral retina,reflecting the pathological changes in the macular region of the retina.Since the description of cherry red spot in 1887,various diseases have been found to be associated with macular cherry red spot,and explanations have been made regarding its pathogenesis.This paper provides a comprehensive review for the first time on the origin,diagnosis,pathophysiological mechanisms,and related disease studies of macular cherry red spot.It is found that the pathological mechanism of macular cherry red spot may involve neuronal cell swelling or accumulation of metabolic substances,and it is associated with diseases such as central retinal artery occlusion,retinal concussion,mucopolysaccharidosis,gangliosidosis,and progressive outer retinal necrosis.This study contributes to increasing the understanding of macular cherry red spot and its associated diseases in clinical practice.Keywords macular cherry red spot;central retinal artery occlusion;retinal concussion;mucopolysaccharidosis黄斑樱桃红斑是由黄斑中心凹与中心凹周边视网膜颜色对比所形成的一种特殊的眼底表现，反映了黄斑区视网膜的病理变化。临床上，视网膜中央动脉阻塞（central retinal artery occlusion，CRAO）和视网膜震荡（retinal concussion，CR）所致唾液酸沉积症、GM1神经节苷脂沉积症以及进行性外层视网膜坏死（progressive outer retinal necrosis，PORN）等疾病均可见黄斑樱桃红斑这一眼底表现。本文对此类疾病做一综述，分析导致黄斑樱桃红斑的病理机制，并将其与黄斑裂孔相鉴别，以期为黄斑樱桃红斑及其相关疾病的诊治提供思路，现报道如下。1樱桃红斑的发现及命名最早在 1881年 WAREN TAY1的研究中出现了类似樱桃红斑的眼底描述，且提出此种眼底表现与CRAO病例有相关性。但对于这种疾病的确切性质，WAREN TAY并未得出结论。樱桃红斑这一术语的创立最早可见于 1887 年SACHS B2的论文中，文中描述其中央凹呈樱桃红，周围有强烈的不透明的灰白色，这种灰白色在中央凹附近最为明显。最近，DAICH VARELA M等3报告了1例患者由于其视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）层的色素密度增加，呈现出较深的“樱桃棕色”斑；另一位患者的眼底呈现出DOI:10.13444/ki.zgzyykzz.2023.10.016基金项目：国 家 中 医 药 管 理 局 专 科 专 病 循 证 能 力 提 升 项 目（2019XZZX-YK010）作者单位：1 山东中医药大学，济南 2500142 山东中医药大学附属眼科医院，山东省眼病防治研究院，济南 250002通讯作者：解孝锋，E-mail：969中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期不清晰的樱桃红斑，原因为视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGC）层随着唾液酸沉积症的病情发展逐渐萎缩，黄斑中心凹周围白环褪色，导致中心凹和周边视网膜的对比不明显。因黄斑中心凹内正常色素沉着的色调存在人种差异，OSPINA LH等4认为“樱桃红斑”可以改名为“中央凹周围白斑”。此种观点更具备可信度，樱桃红斑只是一个病理过程，实质是RGC层水肿或大量沉积脂质、神经鞘脂质或寡糖，导致黄斑中心凹旁视网膜水肿增厚，而黄斑中心凹因为无RGC而保持透明，依旧可透见RPE层和脉络膜的橘红色反光5。因此，称其为“中央凹周围白斑”或许更为恰当，但目前临床上还是习惯以“樱桃红斑”命名。2与樱桃红斑相关的疾病2.1CRAOCRAO是一种由于血栓栓塞或血管痉挛引起的视网膜中央动脉血流中断的眼科急症，其后极部视网膜颜色灰白且水肿，表现为典型的樱桃红斑眼底6。MATILDE R等7报告了1例感染新型冠状病毒肺炎的Purtscher样视网膜病变合并 急 性 旁 中 心 中 层 黄 斑 病 变（paracentral acute middle maculopathy，PAMM）的不完全CRAO患者，具有典型的樱桃红斑表现，该研究认为Purtscher样视网膜病变是CRAO的一种亚型，并且可能具有比完全CRAO更好的预后视力。有研究8认为，使用疫苗导致血栓，或感染新型冠状病毒肺炎激活了促血栓形成的血管内皮微环境，并使凝血功能偏强，使得RGC缺血、缺氧、水肿，视网膜灰白色混浊，形成CRAO典型的樱桃红斑。ANSARI-ASTANEH MR 等9报告了 1 例没有血栓的CRAO病例，患者局部注射血管收缩药物导致血管痉挛，眼底镜检查中发现的最早迹象是樱桃红斑和视网膜混浊。OKONKWO ON等10提出通过增加全身动脉血压以增加视网膜中央动脉血液灌注的方法治疗CRAO，该方法如果在不可逆的视网膜损伤之前进行，有希望恢复视网膜灌注并改善视觉情况。有研究11显示，通过纠正视网膜中央动脉的低灌注，使 RGC 恢复正常的生理功能，樱桃红斑逐渐消失。CRAO患病时间越长，则RGC凋亡越多，黄斑中心凹周围视网膜褪色，与中心凹颜色对比不强烈，樱桃红斑则越不明显。综上，血管痉挛或压迫栓塞导致视网膜中央动脉低灌注，黄斑中心凹有额外的血流供应则保持相对透明，樱桃红斑的形成恰恰反映了CRAO的病理学基础。2.2CRCR是眼球钝性损伤造成的一种外伤性视网膜病变，可导致暂时或永久性视力丧失12。CR由BERLIN于1873年首次描述，当黄斑受累时被称为 Berlin 水肿。MANSOUR AM等13认为，在大多数轻度至中度 CR病例中，视网膜没有增厚，因此没有视网膜内水肿，Berlin水肿用词不当。临床上，CR的特征表现为短暂的、清晰的灰白视网膜变色，涉及视网膜后极部或周边区域，视网膜创伤性缺血，黄斑中心凹无血管区视网膜变薄，露出脉络膜色泽，在周围灰白色水肿的衬托下，呈现出樱桃红斑14-15。PAPAGEORGIOU E等16认为，CR的发病机制本质上是机械性和血液动力学原因，外在冲击力传递到视网膜血管丛和脉络膜，引起血管源性反应，这可能会导致动脉痉挛和血流量减少。综上，创伤导致微血管的变化，视网膜出现短暂性的灰白色，是导致樱桃红斑的原因之一。2.3唾液酸沉积症唾 液 酸 沉 积 症 是 一 种 由 编 码 神 经 氨 酸 酶-1（neuraminidase 1，NEU1）基因的突变导致的-乙酰基神经氨酸酶（唾液酸酶）缺乏的溶酶体贮积病，有型和型之分17-18。I型唾液酸沉着症的临床特征包括肌阵挛、癫痫发作、共济失调、视觉症状和认知障碍，这种情况也称为樱桃红斑-肌阵挛综合征19。CACIOTTI A等20发现，大约30%的唾液酸沉积症患者以视觉障碍为主要症状，因此建议将樱桃红斑视为I型唾液酸病的前驱症状。CAO LX等21的研究显示，88.3%的唾液酸沉积症患者出现共济失调，72.5%的患者出现癫痫，68.4%的患者出现视觉障碍；在所有报告的患者中，只有不到一半的患者眼底观察到了黄斑樱桃红斑；与亚洲患者（40.7%）相比，白种人患者更容易出现黄斑樱桃红斑（61.1%），故认为樱桃红斑不应被列为型唾液酸沉积症诊断的一个不可或缺的标志，樱桃红斑-肌阵挛综合征不是合适的命名。临床上，无樱桃红斑的唾液酸沉积症患者并不罕见。NEERAJA K等22报告了2例确诊为遗传性I型唾液酸病的患者，典型表现为进行性皮质肌阵挛和共济失调，但没有观察到樱桃红斑。没有典型樱桃红斑表现的唾液酸沉积症患者之前也有研究17报道，检测到的NEU1基因中双等位基因的轻度突变可能是樱桃红斑缺失的原因。但其缺失并不能排除患唾液酸沉积症的可能，尤其是存在其他神经系统症状时。综上，唾液酸酶的缺乏导致其底物在RGC中积聚，进而使RGC结构发生变化，细胞增厚，变得不透明，与黄斑中心凹对比形成樱桃红斑。2.4GM1神经节苷脂沉积症GM1 神 经 节 苷 脂 沉 积 症 是 一 种 由 半 乳 糖 苷 酶 1（galactosidase 1，GL1）基因突变导致溶酶体-半乳糖苷酶（-galactosidase，-gal）缺乏引起的常染色体隐性遗传疾病23-24，其症状表现是由中枢神经系统中GM1神经节苷脂的积聚引起的25。黄斑中心凹周围环形白色苷脂沉积，称为黄斑樱桃红斑，是神经节苷脂沉积症早期病程的特殊体征26，但并不见于所有 GM1 神经节苷脂沉积症患者。NOH ES等26报告了1例被误诊为幼年特发性关节炎的GM1神经节苷脂沉积症患者，患者未观察到樱桃红斑，骨骼、神经表现出非典型症状，最终在骨骼检查后进行酶测定和基因检测被诊断为GM1神经节苷脂沉积症。GM1神经节苷脂沉积症是一种罕见的疾病，相关文献报道较少，临床症状具有非特异性。目前，对该疾病的认识不足，使得诊断困难和延误。综上，RGC苷脂沉积可能会形成樱桃红斑，通过了解黄斑樱桃红斑这一特殊眼底表现，结合全身神经系统症状，有助于该病的鉴别和诊断，但相关证据尚不充足。970中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期2.5PORNPORN是FORSTER DJ等271990年首次在2名获得性免疫缺陷综合症患者中发现的，其通常表现为多灶性后极部外层视网膜坏死，可进展为全层视网膜受累，并可能在晚期合并累及周边视网膜，伴有轻微玻璃体炎28。15%30%的PORN患者同时出现黄斑受累，临床表现为黄斑周围的白色坏死视网膜和“樱桃红斑”29。黄斑病变的光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）结果表现为视网膜中央凹周围增厚、内层视网膜高反射率和外层视网膜水肿30。DUTTA MAJUMDER P等31报告的病例黄斑区呈现伪樱桃红斑，OCT显示其实质为黄斑水肿，这可能代表了一种介于急性视网膜坏死和PORN的临床表现之间的坏死性病毒性视网膜病变。综上，当眼底出现樱桃红斑时，并不能确切诊断为黄斑樱桃红斑，黄斑出血和水肿亦有可能呈现为黄斑樱桃红斑，应配合OCT进行鉴别。2.6其他疾病在其他的疾病中也有发现黄斑樱桃红斑的案例，ALZEBAIDI S等32首次报道了在1例进行性家族性肝内胆汁淤积症（familial intrahepatic cholestasis，FIC）患者的眼底黄斑区发现樱桃红斑，这可能是FIC基因在多种组织中表达的结果，有待进一步验证。MALCOLM J MCKELLAR等33报告了1例甲醇中毒导致伪樱桃红斑的案例，该研究不认为观察到的“伪樱桃红斑”反映了RGC的功能障碍，并提出其由弥漫性视网膜外部水肿而产生。3樱桃红斑的病理机制3.1RGC水肿CR所致视网膜创伤性缺血，或CRAO导致中央动脉低灌注，使RGC缺血、缺氧发生水肿，视网膜因内水肿出现灰白色混浊，黄斑中心凹因其结构的特异性无RGC和额外的血液供应，使其保持正常颜色，故而对比形成樱桃红斑34-35。3.2RGC贮积代谢性物质RGC大量沉积脂质、神经鞘脂质或寡糖等代谢物质，使得细胞增厚，变得不透明，黄斑中心凹无RGC而保持透明36。这种眼底表现亦可见于Sandhoff病（GM2 II型）、Tay-Sachs病（GM型）、神经节苷脂病GM2 III型和GM1 I型、尼曼-匹克病、唾液酸沉积症I型和II型、黏脂贮积症型、法伯病和异染性脑白质营养不良37。4樱桃红斑的鉴别诊断樱桃红斑的眼底图片上黄斑区呈现樱桃红色，但此表现并不能准确诊断为樱桃红斑病变，如黄斑裂孔眼底表现易与其混淆。DAICH VARELA M等3认为OCT观察视网膜内反射率可能是监测视网膜内基质负荷的敏感且有用的工具，在樱桃红斑中表现为黄斑周围增厚、内层视网膜高反射率34。黄斑裂孔是一种常见的黄斑疾病，其形成与血管密度的发展有关38。有研究39认为，黄斑孔中的Mller细胞增殖导致黄斑中心凹中的切线牵引，黄斑中心凹前的玻璃体切线方向牵拉是特发性黄斑裂孔形成的主要原因。OCT可提供黄斑裂孔及其深部的视网膜切面特征，黄斑裂孔表现为视网膜组织全层或部分缺损，这是与黄斑樱桃红斑的典型区别。5小结黄斑樱桃红斑是由黄斑中心凹周围呈灰白色混浊的视网膜，与正常的黄斑中心凹形成对比所产生的一种病理表现，往往是在对其他疾病进行眼底影像学检查发现的，如唾液酸沉积症、GM1神经节苷脂沉积症等基因缺陷病，通常就诊于内科。因为病理改变在黄斑区，故对于视力的影响较大，可随相关疾病的发展而变化40。积极治疗原发病，有望改变樱桃红斑。通过对黄斑樱桃红斑的由来、相关疾病研究、机制研究和鉴别诊断等进行综合，可对黄斑樱桃红斑进一步认识，在临床诊疗中有一定的价值。参考文献1WAREN TAY.Symmetrical changes in the region of the yellow spot in each eye op an infant macular area in each eye of infantJ.Archives of Neuroligy,1881,20(1):104-106.2SACHS B.On arrested cerebral development,with special reference to cortical pathologyJ.Arch Neurol,1887,14(9):541-553.3DAICH VARELA M,ZEIN WM,TORO C,et al.A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spotJ.Br J Ophthalmol,2021,105(6):838-843.4OSPINA LH,LYONS CJ,MCCORMICK AQ.Cherry-red spot or perifoveal white patch?J.Can J Ophthalmol,2005,40(5):609-610.5LEAVITT JA,KOTAGAL S.The cherry red spotJ.Pediatr Neurol,2007,37(1):74-75.6SIEBERT E,ROSSEL-ZEMKOUO M,VILLRINGER K,et al.Detectability of Retinal Diffusion Restriction in Central Retinal Artery Occlusion is Linked to Inner Retinal Layer ThicknessJ.Clin Neuroradiol,2022,37(8):45-57.7MATILDE R,ALBERTO P,FABIO G,et al.Multitarget microangiopathy in a young healthy man with COVID-19 disease:A case reportJ.In J Ophthalmol,2022,70(2):673-676.8LARREA J,VILLOTA-DELEU E,FERNNDEZ-VEGA B,et al.Late retinal and optic nerve vascular complications due to COVID-19 in young individualsJ.Am J Ophthalmol Case Rep,2022,25:101-327.9ANSARI-ASTANEH MR,RAOUFI F,SHOKOOHIRAD S,et al.Central Retinal Artery Occlusion after Rhinoplasty Surgery:A Case Report and Literature ReviewJ.Case Rep Ophthalmol Med,2022,2022:999-7298.10 OKONKWO ON,HASSAN AO,AKANBI T,et al.Vitrectomy and manipulation of intraocular and arterial pressures for the treatment of nonarteritic central retinal artery occlusionJ.Ta J Ophthalmol,971中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期2021,11(3):305-311.11 SEONG H,JEONG JY,RYU J,et al.Resveratrol prevents hypoxia-induced retinal ganglion cell death related with ErbB2J.In J Ophthalmol,2022,15(3):394-400.12 LIU Y,YANG T,YU J,et al.Creation of a New Explosive Injury Equipment to Induce a Rabbit Animal Model of Closed Globe Blast Injury via Gas ShockJ.Front Med,2021,8:749-351.13 MANSOUR AM,SHIELDS CL.Microvascular Capillary Plexus Findings of Commotio Retinae on Optical Coherence Tomography AngiographyJ.Case Rep Ophthalmol,2018,9(3):473-478.14 WANGSATHAPORN K,TSUI I.Commotio Retinae Resulting From Rubber Band Injury in Two GirlsJ.Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina,2019,50(5):309-313.15 LI D,AKIYAMA H,KISHI S.Optical coherence tomography patterns and outcomes of contusion maculopathy caused by impact of sporting equipmentJ.BMC Ophthalmol,2018,18(1):174.16 PAPAGEORGIOU E,VOUTSAS N,KOTOULA M,et al.Optical coherence tomography angiography reveals vascular alterations in pediatric commotio retinaeJ.Eur J Ophthalmol,2021,31(5):44-47.17 MOHAMMAD AN,BRUNO KA,HINES S,et al.Type 1 sialidosis presenting with ataxia,seizures and myoclonus with no visual involvementJ.Mol Genet Metab Rep,2018,15:11-14.18 FURUYA T,ITAGAKI M,SUGAYA N,et al.Anesthetic management for mastectomy and total hysterectomy in a 49-year-old woman with type 1 sialidosis:A case reportJ.JA Clin Rep,2021,7(1):20.19 GUPTA AO,PATTERSON MC,WOOD T,et al.Hematopoietic cell transplantation for sialidosis type IJ.Mol Genet Metab Rep,2022,30:100832.20 CACIOTTI A,MELANI F,TONIN R,et al.Type I sialidosis,a normosomatic lysosomal disease,in the differential diagnosis of late-onset ataxia and myoclonus:An overviewJ.Mol Genet Metab,2020,129(2):47-58.21 CAO LX,LIU Y,SONG ZJ,et al.Compound heterozygous mutations in the neuraminidase 1 gene in type 1 sialidosis:A case report and review of literatureJ.World J Clin Cases,2021,9(3):623-631.22 NEERAJA K,HOLLA VV,PRASAD S,et al.Sialidosis Type I without a Cherry Red Spot-Is There a Genetic Basis?J.J Mov Disord,2021,14(1):65-69.23 HINDERER C,NOSRATBAKHSH B,KATZ N,et al.A Single Injection of an Optimized Adeno-Associated Viral Vector into Cerebrospinal Fluid Corrects Neurological Disease in a Murine Model of GM1 GangliosidosisJ.Hum Gene Ther,2020,31(21-22):1169-1177.24 FISCHETTO R,PALLADINO V,MANCARDI MM,et al.Substrate reduction therapy with Miglustat in pediatric patients with GM1 type 2 gangliosidosis delays neurological involvement:A multicenter experienceJ.Mol Genet Genomic Med,2020,8(10):e13-e71.25 PARK JH,KO JM,KIM MS,et al.Novel HEXA variants in Korean children with Tay-Sachs disease with regression of neurodevelopment from infancyJ.Mol Genet Genomic Med,2021,9(6):e1677.26 NOH ES,PARK HM,KIM MS,et al.Late-infantile GM1 gangliosidosis:A case reportJ.Medicine,2022,101(1):e28435.27 FORSTER DJ,DUGEL PU,FRANGIEH GT,et al.Rapidly Progressive Outer Retinal Necrosis in the acquired immunodeficiency syndromeJ.Am J Ophthalmol,1990,110(4):341-348.28 SACHAN A,LATA S.Unforeseen progressive outer retinal necrosis in a child following bone marrow transplantJ.BMJ Case Rep,2021,14(1):11-31.29 MOHARANA B,TEKCHANDANI U,SHARMA SP,et al.Progressive outer retinal necrosis:Dual virus involvementJ.Indian J Ophthalmol,2020,68(9):1955-1956.30 WU XN,LIGHTMAN S,TOMKINS-NETZER O.Viral retinitis:Diagnosis and management in the era of biologic immunosuppression:A reviewJ.Clin Exp Ophthalmol,2019,47(3):381-395.31 DUTTA MAJUMDER P,MISTRY S,LUTHRA S,et al.Atypical posterior pole retinitisJ.Am J Ophthalmol Case Rep,2019,15:100494.32 ALZEBAIDI S,ALGHAMDI Y,ALGHAMDI A,et al.Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis Type 1 Associated with Cherry-Red Spots in an Infant:A First Case ReportJ.Cureus,2020,12(12):e12226.33 MCKELLAR MJ,HIDAJAT RR,ELDER MJ.Acute ocular methanol toxicity:Clinical and el ectro p hys iological featuresJ.Aust N Z J Ophthalmol,1997,12(2):13-15.34 MAC GRORY B,SCHRAG M,POLI S,et al.Structural and Functional Imaging of the Retina in Central Retinal Artery Occlusion-Current Approaches and Future DirectionsJ.J Stroke Cerebrovasc Dis,2021,30(7):105828.35 CHEN SN,HUANG J,HWANG JF.Bilateral retinal artery occlusions with carotid artery occlusions-ocular and cerebral hemodynamic changesJ.Am J Ophthalmol Case Rep,2020,20:100959.36 SOLEIMANI M,CHERAQPOUR K,GHAHVEHCHIAN H.Cherry Red Spot Myoclonus SyndromeJ.Neuroophthalmology,2019,45(1):65-67.37 BERTRAND E,LEVY N,SAUVAN L,et al.Macula rouge cerise:Un cas de maladie de Tay-SachsJ.J Fr Ophtalmol,2021,44(4):602-603.38 GAO Y,SUN B,LI J,et al.Choriocapillary regional characteristics in idiopathic macular holes using optical coherence tomography angiographyJ.Photodiagnosis Photodyn Ther,2022,40:103131.39 QIAO G,XIE L,ZOU Q,et al.The use of biological amniotic membranes in the treatment of recurrent macular holesJ.Sci Rep,2022,12(1):18661.40 叶姗姗,宋剑涛,孙宏,等.从“益气通络法”论治视网膜中央动脉阻塞J.中国中医眼科杂志,2023,33(1):55-57.（收稿日期：2022-11-26 本文编辑：李佳豪）972