混合加权法结合正交试验优化谢氏四妙宣痹颗粒制备工艺.pdf

al炮制制剂21PharmacyandClinicsChineseMateriaMedica2023;14(4)中药与临床混合加权法结合正交试验优化谢氏四妙宣痹颗粒制备工艺刘雅琴，李睿，石倩，赵琪，赖先荣，李姝摘要】目的：采用多指标混合加权评分结合正交实验优选谢氏四妙宣痹颗粒提取工艺和成型工艺。方法：建立谢氏四妙宣痹颗粒中盐酸小檗碱、蒙花苷的含量测定方法，以盐酸小檗碱、蒙花苷的含量及浸膏得率为提取工艺评价指标，以休止角、成型率、吸湿性及溶解时间为成型工艺评价指标，通过层次分析法（analytichierarchyprocess，A H P）、权重赋权法（criteriaimportancethroughinter-criteriacorrelation，CR IT IC）及AHP-CRITIC混合加权法确定各评价指标的权重系数，单因素和正交实验分别考察提取工艺的提取时间、提取次数和加水量，成型工艺的药辅比、乙醇浓度和乙醇用量。结果：通过混合加权评分优选出谢氏四妙宣痹颗粒的提取工艺为：加水提取三次，第一次加8 倍水提取2 h，第二次7 倍水提取1.5h，第三次6 倍水提取1h；成型工艺为：浸膏：辅料=1:2，7 0%乙醇为湿润剂，每10 g辅料加入2 mL乙醇。结论：实验确定的谢氏四妙宣痹颗粒剂提取工艺和成型工艺稳定可靠，重现性好，为其制剂生产奠定基础。关键词】谢氏四妙宣痹颗粒；提取工艺；成型工艺；混合加权法；正交设计中图分类号 R283.6文献标识码 A文章编号 16 7 4-92 6 X(2023)04-004-07Optimization of preparation technology of Xies Simiaoxuanbi Granules by mixed weighting method and orthogondesign/LIU Ya-qin,LI Rui,SHI Qian,ZHAO Qi,LAI Xian-rong,LI Shu/(1.School of Pharmacy,Chengdu University ofTraditional Chinese Medicine,Chengdu 611137,Sichuan;2.Meishan Hospital of Traditional Chinese Medicine,Meishan 620000,Sichuan)Abstract Objective:To optimize the extraction and formulation process of Xies Simiaoxuanbi Granules using a multi-index hybrid weighted score method combined with orthogonal experiments.Method:The content determination method forberberine hydrochloride and montanin in Xies Simiaoxuanbi Granules was established.The content of berberine hydrochlorideand montflorin and the extraction yield were used as the indexes to evaluate the formulation process based on the angle of repose,compactability,hygroscopicity,and dissolution time.The weight coefficients of each evaluation index were determined usingthe analytic hierarchy process(AHP),criteria importance through inter-criteria correlation(CRITIC),and AHP-CRITIC hybridweighting method.Single-factor and orthogonal experiments were conducted to investigate the extraction process parameters,including extraction time,extraction frequency,and water volume,as well as the formulation process parameters,including drug-excipient ratio,ethanol concentration,and ethanol volume.Result:The optimal extraction process of Xies Simiaoxuanbi Granulesdetermined through the mixed weighting method was as follows:three cycles of extraction with different water volumes.The firstextraction used 8 times the water volume and lasted for 2 hours,the second extraction used 7 times the water volume and lastedfor 1.5 hours,and the third extraction used 6 times the water volume and lasted for 1 hour.The optimal forming process was asfollows:the ratio of extract to excipients was 1:2,70%ethanol was used as the wetting agent,and 2 mL of ethanol was added forevery 10 g of excipients.Conclusion:The optimized extraction process and forming process of Xies Simiaoxuanbi Granules arestable,reliable,and reproducible,providing a foundation for its production.Key words Xies Simiaoxuanbi Granules;extraction technology;forming process;mixed weighting method;orthogonaldesign作者单位 1.成都中医药大学药学院药学院，四川成都611137；2.眉山市中医医院，四川眉山6 2 0 0 0 0作者简介 刘雅琴，女，在读硕士，从事新制剂、新剂型、新工艺的研究Tel:17773852376Email:通讯作者 赖先荣，男，博士，教授，硕士生导师，从事新制剂、新剂型、新工艺的研究Tel:13880078303Email:李姝，女，本科，从事药物制剂的研究Tel:189903335683Email:收稿日期 2 0 2 3-0 2-0 3风湿痹症为临床常见疾病，被称为不死的癌症。临床上，风湿痹症患者常出现关节红、肿、热、痛以及肿胀变形等情况，常累及一个或多个关节，导致关节腔内液体渗出，更有甚者可出现终身残疾。风湿痹症发病机制复杂，临床上常使用非留体类抗炎药、糖皮质激素及免疫抑制剂等药物，通过减轻炎症反应发挥治疗效果。然而痹症缠绵难22Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica 2023;14(4)中药与临床愈，长期服用药物会产生药物依耐性、肝肾毒性等副作用 2)。中医药在治疗风湿痹证方面历史悠久，不良反应发生率低。中医理论认为风湿痹症的病因病机为邪气痹阻人体的脉络、筋骨以及关节 。素问痹论载：“风寒湿三气杂至，合而成为痹症。”等。谢氏四妙宣痹颗粒是眉山中医院中药药剂科常用于治疗风湿痹症的验方，由四妙?血颗粒 4、加味四妙颗粒 5 等相应加减变化而来。全方由黄柏、野菊花等13味中药组成，具有祛风清热，利水消肿，通络止痛的功效。临床主要用于治疗湿热较重，肢体关节红肿热痛，效果显著。由于水提汤剂携带服用不便，易变质，不易贮存，故结合医院制剂生产，将原处方制成颗粒剂。AHP（a n a l y t i c h i e r a r c h y p r o c e s s，层次分析法）法是一种主观赋权法，将梯阶层次结构根据重要程度进行定性判断并予以量化 6 ，CRITIC(criteriaimportancethroughinter-criteriacorrelation,权重赋权法）法是依照评价指标的对比强度和指标之间的冲突性来综合衡量指标的客观权重 7，AHP-CRITIC法是两者的结合，既可主观评价各指标的主次顺序，又可客观辨识各指标间相关性和数据变异性，较单一赋权更为合理且全面8 。本文采用多指标AHP-CRITIC法结合正交试验优选谢氏四妙宣痹颗粒提取工艺和成型工艺。以小檗碱、蒙花苷和浸膏得率为检测指标考察提取工艺的提取次数、提取时间和加水量。以休止角、吸湿性、成型率及溶化时间为检测指标考察成型工艺中的药辅比、乙醇浓度和乙醇用量。通过综合评分最终确定谢氏四妙宣痹颗粒最佳提取工艺及成型工艺，为其制剂研发提供参考。1仪器与材料1.1仪器WK-60摇摆式制粒机(山东省青州市精诚医药制备有限公司），12 6 0 型Agilent高效液相色谱仪(美国Agilent公司），FA1004分析电子天平（上海良平仪器仪表有限公司），DHG-9624A电热恒温鼓风干燥箱（上海将任实验设备有限公司），BSA124S十万分之一电子天平（北京赛多利斯科学仪器有限公司），UPH-I-10T型优普纯水制造系统（成都优普超纯科技有限公司），DZKW-S-4型电热恒温水浴锅(北京市永光明医疗仪器厂），ZDHW型调温电热套(北京中兴伟业仪器有限公司)，R201D型恒温水浴锅、SHZ-DW予华牌循环水真空泵、RE-2000A旋转蒸发器均购自巩义市英峪高科仪器有限责任公司等。1.2药材与试剂苍术（批号2 10 7 0 1）、野菊花（批号2 10 8 0 1）等药材均购于洪雅县瓦屋山药业有限公司，糊精（批号T02D11Z133024）购于绿叶生物有限公司，执行标准为中华人民共和国药典2 0 2 0 年版；小碱对照品（批号DSTDY002801）、蒙花苷对照品（批号DSTDM004301）均购自成都德思特生物技术有限公司，各对照品质量分数均98%，符合要求；磷酸和乙腈均为色谱纯，磷酸购于天津市科密欧化学试剂有限公司，乙腈购于成都科龙公司。2方法和结果2.1谢氏四妙宣痹颗粒提取工艺研究2.1.1水提液的制法称取谢氏四妙宣痹方1/4，共73g，置于圆底烧瓶中，加一定量的水，加热回流，收集滤液，滤过，6 0 减压浓缩，冷却至室温，定容至10 0 mL，即得。2.1.2盐酸小檗碱和蒙花苷含量测定（1）色谱条件Agilent5TC-C18(2)色谱柱(2504.6mm）；流动相为乙腈(A)-0.1%磷酸水溶液(B)，梯度洗脱：0-2 0 min，8%17%乙腈；2 0-45min，17%2 3%乙腈；45-6 0 min，2 3%30%乙腈；60-70min，30%50%乙腈；体积流量1mLmin；柱温30 C；检测器：DAD检测器；检测波长2 36 nm；进样体积10 L。（2）对照品溶液的制备精密称取盐酸小檗碱和蒙花苷对照品适量，用甲醇溶解后定容，得1.0 0 7 0mgmL的盐酸小檗碱对照品和1.0 2 8 0 mgmL蒙花苷混合对照品母液。分别精密移取对照品母液适量，加甲醇稀释成0.10 0 7、0.2 0 14、0.30 2 1、0.4028、0.50 35m g mL*的盐酸小檗碱对照品溶液和0.1028、0.2 0 56、0.30 8 4、0.4112、0.5140 m g m L 的蒙花苷对照品，备用。（3）供试品溶液的制备精密吸取“2.1.1”项下药液，置于离心机中离心（12 0 0 0 r/min）10 mi n，滤过，取续滤液，摇匀，0.2 2 m微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。（4）阴性对照品溶液的制备分别称取缺黄柏、野菊花的1/4处方量药材，按“2.1.2”项下供试品溶液操作方法制备，即得缺黄柏、野菊花2 份阴性对照品溶液。23Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica 2023;14(4)中药与临床（5）方法学考察精密度实验：分别精密吸取供试品溶液、对照品溶液和阴性对照溶液适量，按“2.1.2”项下色谱条件依次进样，记录色谱图见图1，表明方法专属性良好。A12B1230405070406070C2D1304050607030405060701.盐酸小檗碱（Berberinehydrochloride）；2.蒙花苷（Linarin）；A.提取液样品（extractsamples）；B.混合对照品（mixedcontrolprod-ucts）；C.黄柏阴性对照（negativecontrolproductsofhuangbo）；D.野菊花阴性对照（n e g a t i v e c o n t r o l p r o d u c t s o f y e j u h u a)。图1高效液相色谱图线性关系考察：分别精密量取“2.1.2”项下制备的对照品溶液，分别按照“2.1.2”项下色谱条件进行测定，以各对照品质量浓度为横坐标(X)，各峰面积为纵坐标(Y)，分别进行线性回归，得盐酸小檗碱线性回归方程为：Y=13825X+11635，r=0.9975，线性范围0.10 0 7、-0.50 35mgmL-l；蒙花线性回归方程为：Y=21815X-132211，r=0.9992，线性范围0.10 2 8-1.0 2 8 0 mg:mL-l。表明在对应浓度下盐酸小檗碱和蒙花苷现象关系良好。精密度试验：分别精密吸取盐酸小檗碱和蒙花苷对照品溶液10 L，按照“2.2.1”项下色谱条件，连续进样6 次，测定色谱峰面积，计算RSD值。结果盐酸小檗碱峰和蒙花苷峰面积RSD分为1.36%和1.45%，表明仪器精密度良好。稳定性试验取同一供试品溶液，分别于0，2，4，8，12，2 4h进样10 L，测定色谱峰面积，计算RSD值。结果盐酸小檗碱和蒙花峰面积RSD分别为0.6 9%和1.34%，表明样品溶液在2 4h内基本稳定。重复性试验：取同一批号样品6 份，按照“2.1.2”项下制备，进样10 L，测定色谱峰面积，计算RSD值。结果含量RSD为1.6 4%，表明此方法重复性良好。加样回收率试验：精密量取已知含量的谢氏四妙宣痹药液，精密加人适量的盐酸小檗碱、蒙花昔，平行6 份，按“2.1.2”项下方法制备供试品，按“2.1.2”项下色谱条件进样测定，计算得盐酸小檗碱、蒙花苷的平均加样回收率分别为10 1.2 3%，100.71%，R SD 分别为2.13%，2.6 1%。2.1.3浸膏得率测定按“2.1.1”项下方法操作，继续将水提液于6 0 在旋转蒸发仪中减压浓缩至稍微浓稠状并可完全转移至蒸发皿中，继续水浴蒸干浓缩至密度为1.30 g/mL的浸膏，置于干燥器中冷却30min，取出，精密称重，计算浸膏得率。计算公式：浸膏得率(%)=：（浓缩所得浸膏膏量/7 3）)100%。2.2成型工艺研究2.2.1颗粒剂的制法将“2.1.1”所得浸膏，按照适宜的比例加人辅料，按照适宜的浓度加入乙醇，制成“捏之成团，压之即散”的软材，并通过摇摆式制粒机挤压过筛制粒。2.2.2休止角测定利用固定漏斗法，将3个漏斗串联固定在铁架台上，正下方平铺一张坐标纸，漏斗最下方出口距离坐标纸的垂直距离为H，将颗粒缓慢从漏斗上方倒人，直到颗粒堆积成都圆锥体刚好触碰到漏斗最下方时停止倾倒，用游标卡尺测量出全锥体直径2 R。计算公式：休止角=arctan(H/R)9，休止角越小，颗粒剂的流动性越高，休止角越大，颗粒剂的流动性越差。平行测定3次，计算平均值。2.2.3吸湿率测定称取颗粒剂5g，置恒重称量瓶(于10 5干燥至恒重)中，称重，摊开至厚度约为2mm，于相对湿度为7 5%的恒温密闭环境（盛有过饱和氯化钠溶液的干燥器）中放置48 h，称重，测定其吸水量，计算吸湿率。计算公式：吸湿率(%)=(颗粒吸水后重量-颗粒初始重量)/颗粒初始重量110 0%0 。平行测定3次，计算平均值。2.2.4成型率测定称取颗粒剂总重，以能通过一号筛，而不能通过五号筛的颗粒为合格颗粒，计算颗粒合格率，即为颗粒成型率 。平行测定3次，计算平均值。2.2.5溶解时间测定称取合格的颗粒5g，置于10 0mL热水（7 0）中，用玻璃棒搅拌，立即观察，可溶性颗粒应全部溶解，计算溶解时间 12 。平行测定3次，计算平均值，2.3权重分配和综合得分2.3.1 AHP法小檗碱为君药黄柏中的有效成分，蒙花苷为臣药野菊花中的有效成分，根据提取工艺中的君臣佐使及主观判断，四个指标的影响程度为小碱含量 蒙花苷含量 浸膏量，其两两比较构成优先判断矩阵，如表1所示，根据表中的评分，用和积法进行权重及一致性比率（CR）【13 的计算，得到提取工艺中小檗碱含量、蒙花苷含量、浸膏量的权重系数分别为0.6 0、0.30、0.10，CR=0，说明该系数有24中药与临床Pharmacyand Clinics ofChineseMateria Medica2023;14(4)效可靠。根据文献 14.15 的相关查阅，成型工艺中的四个指标的影响程度为成型率 溶解时间=吸湿性 流动性，其两两比较构成优先判断矩阵，如表2 所示。成型工艺中成型率、溶化时间、吸湿性、休止角的权重系数分别为0.45、0.2 2、0.2 2、0.11，CR=0，说明该系数有效可靠。表1提取工艺判断矩阵权重指标小檗碱含量蒙花苷含量浸膏量小檗碱含量126蒙花苷含量1/213浸膏量1/61/31表2 成型工艺判断矩阵成型率溶化时间吸湿性休止角成型率1224溶化时间1/2112吸湿性1/2112休止角1/41/21/212.3.2 CRITIC法根据试验数据在SPASSAU网站用CRITIC法分析得出提取工艺中小檗碱含量、蒙花苷含量、浸膏量的权重系数分别是0.45、0.2 8、0.2 7；成型工艺中成型率、溶化时间、吸湿性、休止角的权重系数分别是0.37、0.2 5、0.2 2、0.16。2.3.3 AHP-CRITIC法根据公式W综合j-WAHPiWcRITICi/ZWaHpwWcRITICy，其中i为因素，j为样本，可得到最终的权重系数，提取工艺中小檗碱含量、蒙花苷含量、浸膏量的权重系数分别是0.7 1、0.2 2、0.0 7；成型工艺中成型率、溶化时间、吸湿性、休止角的权重系数分别是0.58、0.19、0.17、0.0 6。2.4单因素考察2.4.1提取工艺(1）提取次数按照处方量的1/4称取13味药材四份，每份加6 倍量水进行煎煮提取，分别提取1次、2 次、3次、4次，每次煎煮6 0 min，合并提取液，滤过，浓缩，计算不同提取次数中盐酸小檗碱、蒙花苷含量及浸膏得率，结果如表3所示。根据实验综合评分结果，最佳提取次数为3次。并且从中选择2、3、4次提取次数进行正交实验。(2）提取时间可按照处方量的1/4称取13味药材四份，一煎加6 倍量水，二煎加5倍量水进行煎煮提取，提取两次，按照30/30 min、6 0/30 m in、12 0/90min、18 0/12 0 m i n 进行提取，合并提取液，滤过，计算不同提取时间中盐酸小檗碱、蒙花苷含量以及浸膏得率，结果如表3所示。根据实验综合评分结果，最佳提取时间为12 0 min。并且从中选择6 0 min、12 0min、18 0 m i n 进行正交实验。(3）溶剂倍数按照处方量的1/4称取13味药材四份，分别加6/5、8/7、10/8 倍量水，提取两次，每次提取6 0 min，进行提取合并提取液，滤过，计算不同倍数水中盐酸小檗碱、蒙花苷含量以及浸膏得率，实验结果如表3所示。根据实验综合评分结果，最佳倍数为8/7 倍量的水。并且选择以上3个条件进行正交实验。表3提取工艺考察结果浸膏密度小檗碱含量蒙花苷含量浸膏得率(%)WAHPijWCRITICijW综合i(g:mL)(mg)(mg)11.3019.670.170.1911.158.2713.2021.3032.040.190.3546.4044.5544.09提取次数31.3041.120.260.4294.3786.3496.0241.3058.790.220.3466.6673.4165.3130/301.3029.450.150.2915.6519.0611.3960/301.3030.820.210.2645.2941.2047.73提取时间(min)120/601.3033.860.250.3172.6364.0077.32180/1201.3031.000.240.2966.5657.6271.476/51.3029.120.190.3140.2737.5439.57溶剂倍数8/61.3044.530.190.3448.2252.1745.4510/81.3046.980.180.4352.5058.5745.252.4.2成型工艺（1）辅料比的选择称取5g浸膏五份，分别加人糊精5g、7.5g、10 g、12.5g、15g，每5g糊精加8 0%乙醇1mL，制成药辅比为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3的软材，通过16 目筛网制粒，颗粒于6 0 烘箱中干燥2 h，实验结果如表4所示。根据颗粒性状25PharmacyandClinicsfChineseMateriaMedica2023;14(4)中药与临床与实验综合评分相结合，药辅比为1:2.5和1:3的颗粒相对于其他比例松散，在综合评分差距不大的情况下，选择1:2 更佳。从中选择1:1.5、1:2、1:2.5的药辅比进行正交实验。（2）乙醇浓度的选择称取5g浸膏五份，加入糊精10 g，分别加入7 0%、7 5%、8 0%、8 5%、90%的乙醇2 mL，通过16 目筛网制粒，颗粒于6 0 C烘箱中干燥2 h，考察结果如表4所示。根据实验综合评分可选择8 5%和7 0%的乙醇浓度，为了节约成本，选择70%的乙醇浓度最佳。从中选择了7 0%、8 5%、90%的乙醇浓度进行正交实验。（3）乙醇用量的选择称取5g浸膏五份，加人糊精10 g，分别加人8 0%的乙醇1mL、1.5m L、2mL、2.5m L、3m L，通过16 目筛网制粒，颗粒于60烘箱中干燥2 h，考察结果如表4所示。综上，每10 g糊精加2 mL的乙醇最佳，同时也选择每10 g糊精加人1mL、1.5m L、2 m L 的乙醇进行正交实验。表4成型工艺考察结果成型率(%)溶化时间(s)吸湿性(%)休止角（)WAHPijWCRITICijW综合i1:1辅料加的太少，黏性太大，无法制粒1:1.591.592600.3526.5777.5776.2080.03浸膏：辅料1:295.302190.3122.4086.2380.6787.901:2.596.201580.4023.3790.8591.0192.411:394.161220.3319.6795.7993.5897.3070%83.30351.500.3423.6796.8497.9097.3075%85.50271.500.3623.9386.1687.1271.99乙醇浓度80%95.30219.000.3122.4088.0389.0278.9485%88.15273.500.3623.3198.4599.3797.4990%92.00212.000.4325.8189.6190.4880.141mL91.05259.00.3724.7086.8087.3379.991.5mL89.95198.50.3122.8090.4491.5090.70乙醇用量2mL94.55185.50.3022.6893.7394.6195.672.5mL72.65292.50.2726.6833.8039.1921.353mL34.2300.00.1426.5737.4442.8722.702.5正交实验2.5.1 提取工艺通过提取工艺中单因素考察结果，选择三因素三水平L9（33）进行正交实验考察，考察因素如表5所示。分析结果如表6 所示。表5提取工艺正交实验方法溶剂倍数提取时间可（min)实验次数提取次数（A）(B)(C)126/560/30228/7120/903210/8180/150436/5/5120/90/60538/7/6180/150/1206310/8/760/30/30746/5/5/5180/150/120/90848/7/6/560/30/30/309410/8/7/6120/90/60/30表6 提取工艺正交考察结果因素评价指标小巢碱蒙花苔浸膏序WAH-WCRIT-W综号ABC含量含量得率PijICij合(mg)(mg)(%)11110.270.3535.453.063.332.4421220.320.3436.3513.6217.1220.0431330.350.3735.5731.9137.7239.6342120.450.3952.78 83.9385.3089.2652230.430.3851.4274.0474.6278.4662310.420.4148.2776.3579.7280.7573130.420.3955.4480.2276.6278.3683210.390.3755.5366.8260.0061.6793320.410.3853.8472.4569.1571.41K120.7056.6848.29K282.8253.3960.15K370.4863.9365.4826Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica 2023;14(4)中药与临床r62.1210.5417.19F721.0234.5851.62根据正交实验综合评分，正交4的方案为最佳，溶剂倍数影响结果很小，与单因素结果相符合，因此提取工艺最佳方案为提取3次，第一次提取时间为2h，8 倍水，第二次提取时间为1.5h，6 倍水，第三次提取时间为1h，5倍水。2.5.2成型工艺通过成型工艺单因素考察结果，选择三因素三水平L9（33）进行正交实验考察，考察因素如表7 所示。分析结果如表8 所示。表7 成型工艺正交实验方法湿润剂用量(每辅料比例湿润剂浓度试验次数10 g辅料对应的(A)(B)乙醇倍数)(C)11:1.570%121:1.585%1.531:1.590%241:270%1.551:285%261:290%171:2.570%281:2.585%191:2.590%1.5表8 成型工艺正交考察结果因素评价指标序号成型溶化吸湿休止WAH-WCRIT-W综ABC率时间性角（)PijICij合(%)(s)(%)111161.91750.2334.6169.7871.5767.69212257.81600.2332.82 69.6472.5667.11313373.4980.2933.7080.2382.6179.59421295.0650.3032.4292.6393.3293.98522391.7990.3532.8286.6587.1888.10623188.05980.3132.0286.4087.3887.19731394.6550.2826.8794.8896.7695.87832194.7560.2927.1694.5096.3395.58933289.4900.2226.5791.1992.78 91.24K171.4685.8483.49K289.7683.5984.11K394.2386.0187.8522.772.424.36F97.041.223.71根据正交实验综合评分得出正交7 为最佳成型工艺，药辅比为1:2.5，乙醇用量为2 mL，浓度为70%，由于1:2.5制成的颗粒剂相对松散，换成辅料为1:2，乙醇浓度为7 0%的正交4综合评分相差不大，因此可得出最佳成型工艺与单因素考察结果一致，其药辅比为1:2，每10 g糊精加7 0%的乙醇2 mL。2.6验证实验2.6.1提取工艺按照处方量称取13味药材按照“2.5.1”结果中提取工艺进行验证实验，结果如表9所示。表9提取工艺验证实验考察结果浸膏密度小檗碱含蒙花苷含浸膏得率方案实验号(g:mL)量(mg)量(mg)(g)11.301.591.7252.46A,B,C221.301.601.6752.9131.301.571.6952.86验证实验结果具稳定性，说明提取工艺有效稳定。因此确定谢氏四妙宣痹颗粒的最终提取方法为：提取次数为3次，第一次提取时间为2 h，8 倍水，第二次提取时间为1.5h，6 倍水，第三次提取时间为1 h，5倍水。2.6.2成型工艺按照处方量取13位药材按照“2.5.1”最佳的提取工艺进行提取浓缩浸膏，然后按照“2.5.2”结果中成型工艺制粒，考察结果如表10所示。表10 成型工艺验证实验考察结果成型率溶化时间吸湿性方案实验号休止角（）(%)(s)(%)195.491020.2926.98A,B,C;295.63970.3027.16396.121040.2927.14根据上实验结果，该成型工艺稳定可靠，因此确定上述方案可行。因此确定谢氏四妙宣痹颗粒的最终成型方法为：浸膏和糊精的药辅比为1:2，每10g糊精加7 0%的乙醇2 mL，混合均匀制粒。3讨论中药复方成分复杂，在提取工艺的评价指标中，选择了发挥主要作用的成分盐酸小檗碱和蒙花苷及浸膏得率；成型工艺中，选择对颗粒影响较大的四个指标，结合单因素和正交试验，通过主观和客观相结合的评价方法确定的制备工艺是稳定可靠的，优选出谢氏四妙宣痹颗粒成型工艺为：取13味药材加水提取三次，第一次加8 倍水提取2 h，第二次7 倍水提取1.5h，第三次6 倍水提取1h，用纱布过滤，合并滤液，用旋傅舒）27Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica 2023;14(4)中药与临床转蒸发仪6 0 C减压浓缩至1.30 gmL的浸膏，按照药辅比1:2 加入适量的糊精，每10 g辅料加人2 mL浓度为70%的乙醇，验证结果表明该制备工艺稳定可行，因此可进一步大量生产。参考文献1贺倩,张伟.沙冬青治疗类风湿关节炎（痹症寒湿痹阻证)的临床研究J.中国临床药理学杂志,2 0 19,35(15):158 1-1583.2吴玉娜,刘淑清.中西医治疗类风湿关节炎的研究进展.实用中医内科杂志，2 0 2 2,36(0 3)：7 2-7 5.D0I:10.13729/j.issn.1671-7813.Z20210847.3 刘永胜.中医治疗风湿痹症的研究进展.中国城乡企业卫生,2 0 2 0,35(12):56-58.D0I:10.16286/j.1003-5052.2020.12.021.4唐春丽,方雪湾,黄庆,等.四妙?血颗粒的制备工艺研究J.中药材,材,2 0 2 0,43(0 2):419-42 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