基于PK_PD模型与蒙特卡洛模拟对大肠埃希菌所致脓毒症休克患者抗感染治疗方案的优化分析.pdf

合理用药【基金项目】*1河北省药学会医院药学科研项目（编号：2020-Hbsyxhqn0030）【作者简介】*2王莹（1983），女，副主任药师【电子邮箱】DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.06-008基于 PK/PD 模型与蒙特卡洛模拟对大肠埃希菌所致脓毒症休克患者抗感染治疗方案的优化分析*1王 莹*2，姚银辉，王领弟，胡俊辉，臧亚茹承德医学院附属医院药学部，河北 承德 067000【摘要】目的：基于药动学（pharmacokinetics，PK）/药效学（pharmacodynamics，PD）模型和蒙特卡洛模拟（MoteCarlo simulation，MCS），分析大肠埃希菌所致脓毒症休克患者抗感染治疗方案的优化过程，为临床感染患者构建合理有效的治疗方案提供参考。方法：一患者因不明原因发热入院，初步诊断为尿路感染和脓毒症休克。入院后第一时间完善了相关实验室检查，随后采用 PK/PD 模型和 MCS 依据微生物培养结果及其药敏试验确定最优的抗感染治疗方案。结果：入院第 3 天，微生物培养检出大肠埃希菌，随后的药敏试验提示其对美罗培南、亚胺培南敏感，而对头孢哌酮-舒巴坦钠中介；采用 PK/PD 模型和 MCS 对拟定的几个抗感染治疗方案进行分析，结果发现美罗培南（1 g，q8h）和亚胺培南（0.5 g，q6h）的达标概率（probability of target attainment，PTA）均为 100.00%，而头孢哌酮-舒巴坦钠（3 g，q12h）的 PTA 为 1.14%，头孢哌酮-舒巴坦钠（3 g，q8h）的 PTA 为 7.65%；最终，临床选择了美罗培南（1 g，q8h）治疗，1 周后患者的感染指征基本消失。结论：PK/PD 模型和 MCS 两个工具可以较好地帮助临床药师预测抗感染治疗方案的可能效果，从而更好地协助医生制定和优化治疗方案，进而最大程度保证患者的治疗效果。【关键词】PK/PD 模型；蒙特卡洛模拟；脓毒症休克；大肠埃希菌【中图分类号】R 969.3；R 97【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）06-0597-04Optimization Analysis of Anti-infective Treatment Plans for Septic Shock PatientsCaused by Escherichia coli Based on PK/PD Model and Mote Carlo Simulation*1WANG Ying*2,YAO Yin-hui,WANG Ling-di,HU Jun-hui,ZANG Ya-ruPharmacy Department of Affiliated Hospital of Chengde Medical University,Chengde Hebei 067000,ChinaABSTRACTObjective:To analyze the optimization process of anti-infective treatment plans for septic shock patientscaused by Escherichia coli based on pharmacokinetics(PK)/pharmacodynamics(PD)model and Mote Carlo simulation(MCS),so as to provide reference for constructing reasonable and effective treatment plans for clinical infection patients.Methods:One patient was admitted with unexplained fever and initially diagnosed with urinary tract infection and septicshock.After admission,the patient underwent relevant laboratory tests immediately,and the optimal anti-infectivetreatment plan was determined with PK/PD model and MCS based on microbial culture results and drug susceptibilitytests.Results:On the third day of admission,Escherichia coli was detected in microbial culture,subsequent drug susceptibility tests showed that the patient was sensitive to meropenem and imipenem,but mediated by cefoperazone-sulbactamsodium.PK/PD model and MCS were used to analyze several proposed anti-infective treatment plans,and the resultsshowed that the probability of target attainment(PTA)of both meropenem(1 g,q8h)and imipenem(0.5 g,q6h)was100.00%,whilethePTAofcefoperazone-sulbactamsodium(3g,q12h)was1.14%,andthePTAofcefoperazone-sulbactamsodium(3 g,q8h)was 7.65%.Finally,meropenem(1 g,q8h)was chosen for clinical treatment,and the infectionindications of the patient basically disappeared after one week.Conclusion:The two tools of PK/PD model and MCScan effectively help clinical pharmacists predict the possible effects of anti-infective treatment plans,thereby betterassisting doctors in formulating and optimizing treatment plans,and thus maximizing the treatment effect of patients.KEY WORDSPK/PD model;Mote Carlo simulation;septic shock;Escherichia coliAnti Infect Pharm,2023,20(06):597-600抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 June;20(06)王 莹，等.基于 PK/PD 模型与蒙特卡洛模拟对大肠埃希菌所致脓毒症休克患者抗感染治疗方案的优化分析597脓毒症休克是由各种病原体感染或所产毒素引起的全身微循环障碍、血流动力学异常、细胞缺血、缺氧、代谢紊乱、重要脏器及多个脏器功能障碍的综合征。脓毒症休克患者的病理生理变化可引起抗感染药物的药动学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）参数发生改变，进而影响抗菌药物的表观分布容积（apparent volume ofdistribution，Vd）和清除率（clearance，CL），影响抗菌药物的治疗效果1,2。早期适当、合理的抗感染治疗可降低脓毒症和脓毒症休克患者的死亡率，是治疗成功的关键3。基于此，笔者基于 PK/PD 模型和蒙特卡洛模拟，分析了大肠埃希菌所致脓毒症休克患者抗感染治疗方案的优化过程，以期为临床感染患者构建合理有效的治疗方案提供参考。1病例概况1.1基本信息患者，男，52 岁，60.2 kg，主诉“无明显诱因发热 4 d”入院。患者 4 天前无明显诱因出现畏寒、寒颤、发热等症状，体温未测，出现一过性意识模糊，语言不清，自行服用感冒药，症状未缓解。入院查体示，体温 39，心率 128 次/min，呼吸 23 次/min，血压 75/54 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），指脉氧97%，患者神志清，精神差，饮食差，营养状态差，余正常。辅助检查示，C 反应蛋白 183.99 mg/L，白细胞计数 2.94109/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）93.6%，白蛋白 34.4 g/L，总胆红素 26 mol/L，-谷氨酰基转移酶 214 U/L，血糖 8.24 mmol/L，肌酐62.6 mol/L，降钙素原检测 27.31 ng/mL。尿常规示白细胞 19 928.30/L，红细胞 156.20 L，上皮细胞 12/L，管型 3.31/L，细菌 20 227.8/L，小圆上皮细胞 4.4 L，白细胞，尿蛋白，尿胆原，隐血。胸部 X 射线检查结果示肺内感染性病变。CT 示双侧胸膜增厚；双侧胸腔积液。入院诊断：（1）尿路感染；（2）脓毒症休克；（3）2 型糖尿病；（4）高血压。1.2治疗过程患者高热，尿路感染后出现血压下降、心率增快，降钙素原异常升高，致脓毒症休克。入院后给予吸氧、补液、升压药物和营养支持治疗，给予注射用头孢哌酮-舒巴坦钠（3.0 g，q12h，静脉滴注）。入院第 2 天，患者体温最高 38，血氨正常，周身水肿，给予呋塞米（20 mg，q12h，口服）、螺内酯（20 mg，q12h，口服）利尿治疗。第 3 天，患者无发热，白蛋白 28.1 g/L，微生物培养结果回报致病菌为大肠埃希菌，药师根据脓毒症患者的 PK/PD 特征，采用蒙特卡洛模拟后，建议将给药方案调整为美罗培南（1.0 g，q8h）或亚胺培南（0.5 g，q6h）抗感染治疗。医生选择美罗培南（1.0 g，q8h）方案治疗。第 5 天，患者体温 36.437.0，白细胞计数7.66109/L，中性粒细百分比 82.9%，肌酐 44.5mol/L，-谷氨酰基转移酶 277 U/L。尿常规示，白细胞41.7/L，红 细 胞 18.40 L，上 皮 细 胞 9/L，管 型2.83/L，细菌 11.9/L，白细胞。第 6 天，患者体温 36.537.1，尿培养结果回示无菌生长。第 8 天，患者体温 36.337.0，白细胞计数6.59109/L，NEUT%80.4%。第 10 天，患者体温 36.137.1，白细胞计数5.17109/L，NEUT%74.1%，无尿液浑浊，考虑抗感染治疗有效。2药师分析过程药师根据脓毒症休克患者的 PK/PD 特征和药敏结果，应用蒙特卡洛模拟对抗感染治疗方案进行分析，具体过程与结果如下。2.1细菌耐药监测结果患者药敏试验显示，大肠埃希菌对头孢哌酮-舒巴坦钠中介，对美罗培南、亚胺培南敏感。3 种药物对大肠埃希菌的 MIC 源自药敏试验结果，耐药率和敏感率分别引自 2018 年 CHINET 中国细菌耐药性监测4。详见表 1。抗菌药物头孢哌酮-舒巴坦钠美罗培南亚胺培南MIC（/gmL1）MIC5016、MIC90640.251敏感率（S）83.1%97.6%97.7%耐药率（R）6.5%2.1%2.0%表 13 种药物对大肠埃希菌的耐药监测结果2.2给药方案给药方案为：（1）美罗培南（1 g，q8h）；（2）亚胺培南（0.5 g，q6h）；（3）头孢哌酮-舒巴坦钠（3 g，q12h）；（4）头孢哌酮-舒巴坦钠（3 g，q8h）。2.3PK/PD 模型头孢哌酮-舒巴坦钠、美罗培南和亚胺培南均为时间依赖性药物，PK/PD 指数为血药浓度大于MIC 的时间间期与给药间期之比，即药物浓度超过ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 June;20(06)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307598药物美罗培南2亚胺培南9头孢哌酮-舒巴坦钠10剂量（w/g）10.53t1/2（t/h）2.060.641.170.071.600.30Vd（Lkg1）26.153.8612.509.5810.201.00CL（Lh1）9.442.2711.663.786.171.01PBs（）218227090表 23 种抗菌药物的 PK 参数图 1亚胺培南（0.5 g，q6h）的蒙特卡洛模拟结果图 3头孢哌酮-舒巴坦钠（3 g，q8h）的蒙特卡洛模拟结果图 4美罗培南（1 g，q8h）的蒙特卡洛模拟结果MIC 的时间占给药间隔的百分率，以%fTMIC表示。计算公式5为%fTMICln（DosefVd1MIC1）t1/20.69311100%。其中，Dose 为给药剂量；f1PBs 为游离药物分数；Vd为表观分布容积；t1/2为生物半衰期；为给药间隔。目标靶值为亚胺培南和美罗培南 fTMIC40，头孢哌酮-舒巴坦钠 fTMIC506,7。3 种药物的 PK 参数详见表 2。图 2头孢哌酮-舒巴坦钠（3 g，q12h）的蒙特卡洛模拟结果2.4蒙特卡洛模拟通过 PK/PD 模型，采用 Oracle 公司研发的Crystal Ball（version 11.1.2.4.600）对给药方案进行蒙特卡罗模拟，假设药动学参数服从对数正态分布，MIC 服从自定义分布，f 服从均匀分布，模拟患者 10 000 例，以获得达标概率（probability of targetattainment，PTA），将达到最高的 PTA90%作为判断初始给药方案的合理性依据。3结果根据 PK/PD 目标靶值，通过 MSC 分析获得每种抗菌药物的 PTA 值，详见图 14。美罗培南（1 g，q8h）和亚胺培南（0.5 g，q6h）的 PTA值均为 100%，而头孢哌酮-舒巴坦钠（3 g，q12h）的 PTA 值为 1.14%，头孢哌酮-舒巴坦钠（3 g，q8h）的 PTA值为 7.65%。4讨论脓毒症患者的病理生理改变可影响抗菌药物的 PK/PD 参数，进而影响抗菌药物的疗效。脓毒症患者的体液转移和毛细血管渗漏导致 Vd增加，进而影响药物在靶器官的浓度；Vd增加，代谢亢进可导致 cmax和 AUC024 h下降，血管舒张导致的高动力循环可导致 CL 增加11,12。因此在脓毒症休克患者的ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 June;20(06)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307599抗感染治疗中，应充分考虑其潜在的病理生理变化，制定合理的治疗方案。中 国 脓 毒 症/脓 毒 性 休 克 急 诊 治 疗 指 南（2018）13推荐抗菌药物在患者入院后或判断脓毒症以后尽快使用，最好在 1 h 内，延迟不超过 3 h，初始经验性抗感染治疗方案应采用覆盖所有可能致病菌的单药或联合治疗，可使用 1 种碳青霉烯类或广谱青霉素/-内酰胺酶抑制剂组合，也可使用第三代头孢菌素或更高级别的抗菌药物。抗菌药物的剂量优化原则应基于目前公认的 PK/PD 原则。结合患者病史，尿路感染是其感染来源，考虑尿路感染的致病菌多为大肠埃希菌，临床需要经验性选用覆盖尿路感染致病菌的药物。头孢哌酮-舒巴坦钠为第三代头孢菌素和 内酰胺酶抑制剂的复方制剂，主要用于敏感菌（大肠埃希菌、不动杆菌、肺炎克雷伯菌等）引起的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、腹腔感染、败血症等。初始经验性治选用头孢哌酮-舒巴坦钠合理。药敏试验结果示致病菌为大肠埃希菌，对头孢哌酮-舒巴坦钠中介，对美罗培南、亚胺培南敏感。患者肌酐清除率 104 mL/min，为肾功能正常患者。患者查体示双下肢水肿，考虑存在体液转移分布；患者存在低蛋白血症，可增加毛细血管渗漏，上述因素均可导致 Vd增大，进而导致药物谷浓度降低，因此，在用药过程中考虑增加药物剂量或频次。查阅美罗培南说明书，治疗尿路感染的推荐用法为“500 mg，q8h”，考虑患者由于脓毒症休克对抗菌药物 PK/PD 参数的影响，选择用法为“1 g，q8h”。药师结合药敏结果，应用基于 PK/PD 模型和蒙特卡洛模拟对给药方案评价抗感染治疗效果，结果显示，头孢哌酮-舒巴坦钠的抗菌效果不佳，亚胺培南、美罗培南的给药方案均能达到良好的治疗效果。医生在治疗过程中选用“美罗培南，1 g，q8h”的给药方案，在临床治疗中取得良好的抗菌效果，经治疗患者的感染相关指标恢复正常。综上，抗菌药物的 PK/PD 特性可以用于脓毒症和脓毒症休克的危重患者制定个性化的给药方案，这不仅可以最大限度地发挥抗菌活性，而且可以降低毒性、延缓耐药进程。参考文献1Cecconi M,Evans L,Levy M,et al.Sepsis and septicshockJ.Lancet,2018,392(10141):75-872 牛莎，张睢扬，王英，等.美罗培南在脓毒症及脓毒症休克患者中的 PK/PD 研究J.中华肺部疾病杂志（电子版），2013，6（3）：205-209.3Jaruratanasirikul S,Thengyai S,Wongpoowarak W,et al.Population pharmacokinetics and Monte Carlo dosingsimulations of meropenem during the early phase of severe sepsis and septic shock in critically ill patients in intensive care unitsJ.Antimicrob Agents Chemother,2015,59(6):2995-3001.4 胡付品，郭燕，朱德妹，等.2018 年 CHINET 中国细菌耐药性监测J.中国感染与化疗杂志，2020，20（1）：1-10.5Mouton JW,Dudley MN,Cars O,et al.Standardization ofpharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminologyfor anti-infective drugs:an updateJ.J Antimicrob Chemother,2005,55(5):601-607.6Lomaestro BM，Drusano GL.Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time of 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