含奈玛特韦片_利托那韦片联用医嘱的潜在药物相互作用分析.pdf

收稿日期:作者单位:广东医科大学附属医院药学部广东 湛江 广东医科大学基础医学院广东 湛江 基金项目:广东医科大学青年培育基金()广东省湛江市科技攻关计划项目()通信作者 :./.含奈玛特韦片/利托那韦片联用医嘱的潜在药物相互作用分析郭春连李富雄蔡伟明陈华炎梁海明黄 冬王 燕 摘要目的分析住院医嘱中奈玛特韦片/利托那韦片合并用药情况为临床合理用药提供参考方法抽取我院 年 月 日至 年 月 日使用奈玛特韦片/利托那韦片的住院患者医嘱信息参考 和用药助手数据库中药物相互作用的信息鉴别出存在药物相互作用的医嘱并进行严重性分级对因药物相互作用而导致的不良反应事件进行分析结果使用奈玛特韦片/利托那韦片的住院患者共计 例其中有 例患者联合用药存在潜在相互作用占比 药物相互作用严重性分级为禁忌、严重、中度分别占 例、例、例 因药物相互作用导致不良反应事件有 例主要表现为呕吐、肾损伤、嗜睡、心率减慢、胃肠道不适、心律不齐、低血压及其相关症状(恶心、头晕)结论奈玛特韦片/利托那韦片多药联用普遍部分患者联合用药存在药物相互作用及药物不良反应临床治疗中应高度重视临床药师应加强信息系统对潜在药物相互作用医嘱的拦截设置积极参与临床用药指导尽量避免潜在的药物不良相互作用确保患者用药安全关键词 奈玛特韦片/利托那韦片联合用药药物相互作用 /()/././.()././.:/引言新型冠状病毒感染()自 年 月以来陆续在全球各国家蔓延截至 年 月 日全球有超过 亿例确诊病例和 万例死亡病例 有报道 疫苗可以有效降低 感染率、住院率和死亡率 然而也有研究表明即使接种了疫苗人体仍会感染变种的新冠病毒现有的疫苗可能对新冠病毒的新变种无效数百万免疫功能低下的患者在接种疫苗后可能无法得到充分保护 因此药物治疗方法对抗 至关重要 奈玛特韦片/利托那韦片(商品名:)作为一种新型口服抗病毒药物由奈玛特韦()和利托那韦()组成用于对抗 美国食品药品监督管理局、中国国家药品监督管理局先后应急附条件批准 用于治疗新冠病毒感染由于利托那韦主要通过有效和快速抑制药物代谢酶 来提高奈玛特韦的血浆浓度因此 即使是短期治疗也能与通过该途径代谢的其他药物发生药物药物相互作用导致严实用药物与临床 年第 卷第 期 .重不良事件具有很高的潜在风险 本文对我院 的使用情况进行回顾性分析评价 医嘱中潜在的药物相互作用以期为临床合理用药提供参考 资料与方法 资料来源应用医院信息系统调取我院 年 月 日至 年 月 日所有科室中使用奈玛特韦片/利托那韦片()(医嘱用药 种其中 种为奈玛特韦/利托那韦)的病例资料 方法应用 软件记录使用 患者的年龄、诊断、具体药物、给药剂量、药品不良反应等相关信息分析医嘱中 联合用药情况按联用药品种类进行归纳整理并以奈玛特韦片/利托那韦片组合包装()(辉瑞制药有限公司规格为奈玛特韦片 /利托那韦片)的说明书内容为标准结合 数据库(:/.)和用药助手数据库的药品相互作用查询及查阅相关文献资料筛选出与 存在药物相互作用的联用药物并结合药品说明书和相关文献对 与其他药物的药物相互作用进行严重性分级禁忌:禁止同时使用严重:可能会危及生命必须要同时使用时需要医疗干预来减少或避免严重不良反应中度:可能加重患者病情和/或需要更改治疗轻度:将限制临床效果但一般不需要对治疗做出重大改变 患者同时存在多个级别的药物相互作用时以最高级别计数 次不重复计数 结果 病例一般情况 例病例中有 例患者联合用药存在潜在的药物相互作用()男 女为患者平均年龄为()岁大部分患者均合并 种或 种以上基础疾病 主要分布科室为心血管内科、老年科、危重症医学科、急诊、呼吸与危重症医学科 联合用药相互作用风险靶点、药物相互作用严重性分级与干预情况 联合用药相互作用风险靶点主要是 底物或 抑制剂、强诱导剂、转运蛋白 底物按药物相互作用严重性分级其中禁忌 例、严重 例、中度 例本次调研中我院临床药师主要通过药学会诊、用药监护、干预存在潜在相互作用的联合用药(干预 例占比 )见表表 联合用药相互作用风险靶点、药物相互作用严重性分级与干预情况联用药物药物相互作用靶点潜在风险结局分级联合用药干预药物调整方案建议胺碘酮、底物胺碘酮的血药浓度增加禁忌胺碘酮半衰期长即使停用也无法避免药物相互作用建议更换其他抗新冠药物如莫诺拉韦伏立康唑 底物及抑制剂会降低伏立康唑血药浓度并可能导致其失效禁忌说明书提示禁止联用如病情需要注意监测伏立康唑血药浓度地西泮、艾司唑仑、氯硝西泮 底物药物血药浓度增高增加过度镇静和呼吸抑制的风险禁忌停药或换用丙泊酚替格瑞洛、底物及弱抑制剂替格瑞洛暴露量大幅增加禁忌换用其他抗血小板药物如阿司匹林若患者血栓风险高可换用其他抗病毒药物多潘立酮 底物及抑制剂增加多潘立酮的暴露量增加心脏不良反应的风险禁忌苯巴比妥 强诱导剂奈玛特韦和利托那韦的暴露量降低并可能导致病毒学反应的潜在丧失禁忌他克莫司 底物及强抑制剂增加他克莫司血药浓度禁忌氨氯地平、硝苯地平 底物增加氨氯地平、硝苯地平血药浓度药效增强钙通道阻滞剂不良反应增加严重剂量减半监测疗效及不良反应氯吡格雷、底物降低氯吡格雷血药浓度降低效果严重血栓形成高危患者避免使用氯吡格雷如需用氯吡格雷建议换用其他抗病毒药物实用药物与临床 年第 卷第 期 .续表 联用药物药物相互作用靶点潜在风险结局分级联合用药干预药物调整方案建议地高辛 底物增加地高辛血药浓度严重联用时可考虑减量治疗监测血药浓度必要时停药咪达唑仑 底物咪达唑仑等的血药浓度增高增加过度镇静和呼吸抑制的风险严重停药或换用丙泊酚利伐沙班、底物增加利伐沙班血药浓度增加出血的风险严重达比加群酯 底物增加达比加群酯血药浓度增加出血风险严重环孢素 酶代谢、底物增加环孢素的血药浓度严重阿托伐他汀、瑞舒伐他汀 或 底物增加阿托伐他汀、瑞舒伐他汀血药浓度中度采用低剂量(不超过 /)或治疗期间暂停坦索罗辛 底物增加坦索罗辛血药浓度中度氯雷他定 底物增加氯雷他定血药浓度中度唑吡坦、阿普唑仑 底物增加唑吡坦、阿普唑仑血药浓度中度羟考酮 底物增加羟考酮血药浓度中度合计 因药物相互作用导致药物不良反应情况 联合用药因药物相互作用导致药物不良反应共 例其中环孢素 例硝苯地平 例咪达唑仑 例阿普唑仑 例地高辛 例多潘立酮 例 临床表现主要为呕吐、肾损伤、低血压及低血压相关症状(恶心、头晕)、嗜睡、心率减慢、心律不齐、胃肠道不适等 见表 表 联合用药导致不良反应的报告情况序号性别年龄(岁)开始用药时间合并用药发生时间临床表现评价处理转归男硝苯地平血压降低(/降至/)、恶心、头晕很可能停药止呕、补液治疗好转女环孢素肾损伤(肾小球滤过率下降:用药前/用药后 /环孢素血药浓度升高:用药前/用药后:/)可能调整给药剂量好转女环孢素呕吐(环孢素浓度升高:用 药 前 未 知 用 药 后/)可能调整给药剂量好转(月日环孢素/)女咪达唑仑心率 减 慢(由 次/降至 次/)很可能换用丙泊酚好转男咪达唑仑嗜睡很可能停药好转男阿普唑仑心率 减 慢(由 次/降至 次/)很可能停药好转女多潘立酮胃肠道不适加重很可能换用伊托必利好转男地高辛心律不齐很可能停用好转 讨论 用药医嘱情况本次调研中我院收治的老年患者多合并基础疾病多药联用普遍 与抗凝/抗血小板药、抗心律失常/抗心衰药、镇静催眠药、降脂药、降压药联用较为多见且存在相互作用 严重性分级以禁忌和严重居多高龄患者多合并基础疾病伴有肝肾功能减退联合用药可能存在安全隐患需给予相关干预 药物相互作用及相关药物不良反应分析 奈玛特韦和利托那韦均为 的底物任何影响 代谢酶活性的药物都会改变奈玛特韦和利托那韦的代谢进而影响其有效性和安全性 此外利托那韦本身是不可逆的 实用药物与临床 年第 卷第 期 .强效抑制剂可以升高其他 底物的血浆浓度进而增强联用药物的疗效或增加不良反应的发生风险 利托那韦对 糖蛋白()也具有高度亲和力对该转运蛋白具有抑制作用 利托那韦 还 是 的 诱 导 剂 可 以 减 少 经 酶代谢药物的暴露量从而降低或缩短其疗效 因此 与经 代谢或经 代谢或 为底物的药物联用会增加或降低联用药物的血浆浓度 本次调研中大部分药物相互作用分级为禁忌、严重且大部分存在药物相互作用的医嘱未能及时干预临床治疗仍存在较大隐患 与镇静催眠药联用 如高度依赖 代谢的抗焦虑药(如咪达唑仑)与利托那韦合用时咪达唑仑的暴露量增加 倍存在极度镇静和呼吸抑制的风险 本研究中患者 联合咪达唑仑后出现嗜睡、心率减慢停药或换药后好转 相关研究表明咪达唑仑与利托那韦联用最常见的不良事件是嗜睡每 例受试者中至少 例或更多受试者有嗜睡报道 故镇静催眠药物治疗的患者联用 时应密切监测 与钙通道拮抗剂联用 钙通道拮抗剂(如氨氯地平、硝苯地平)主要由 代谢与利托那韦合用后钙通道拮抗剂血药浓度增加导致低血压 本研究有 例患者联用硝苯地平出现低血压及相关症状(如头晕、恶心)也有相关研究表明根据/利托那韦的合用可使稳态时硝苯地平的暴露量增加 倍以上收缩压可降低 以上利托那韦对硝苯地平降压作用有显著影响应避免同时使用利托那韦和硝苯地平 联用时可将药物剂量减半密切监测疗效和不良反应若患者感觉不适可暂停降压药 治疗结束 后可恢复原治疗 与治疗窗窄药物联用 地高辛是 底物胺碘酮及其代谢物是、底物及 酶抑制剂与利托那韦合用可增加这些药物的血浆浓度增加心律失常的风险甚至危及生命 本研究有 例合并有风湿性心脏病患者联用地高辛后出现心律不齐停药后好转个案报道中地高辛与利托那韦联用后出现慢性地高辛中毒伴有上消化道症状包括恶心、呕吐、厌食和体重减轻 建议两药合用时适当调整地高辛给药方案密切监测血药浓度、临床表现及地高辛中毒症状 此外抗心律失常药物胺碘酮有很长的消除半衰期(即 )即使停用胺碘酮仍不能避免药物相互作用因此临床上禁止胺碘酮与 联用他克莫司、环孢素主要经 代谢过度暴露可能会导致明显的药物不良反应 药代动力学研究显示联合使用 后环孢素、他克莫司的总暴露量分别增加 倍、倍本研究有 例骨髓移植术后新冠病毒感染患者接受 联合环孢素治疗后出现肾功能损伤复查环孢素血药谷浓度升高至 /超过认定范围 /考虑为药物相互作用导致的环孢素血药浓度升高 研究表明环孢素与利托那韦联用会明显增加环孢素的暴露量 阳性患者在高效抗逆转录病毒疗法开始后患者继续使用之前的环孢素标准剂量 导致血药谷浓度超过 /为了将环孢菌素血药谷浓度维持在治疗范围内(/)需要将剂量减少至原始剂量的 故如需联合用药应加强环孢素血药浓度监测个体化调整给药剂量同时密切监测不良反应 此外病例报告显示 例接受他克莫司和 治疗的肾移植患者出现他克莫司及其代谢物水平突然升高并出现急性肾损伤导致治疗中断故临床禁止联用他克莫司 个别禁忌用药(如 联合多潘立酮)出现胃肠道不适加重换药后好转其他禁忌用药未出现不良反应 还有个别药物(如伏立康唑、氯吡格雷)联用 后疗效降低临床未发现不良反应由于利托那韦停用 后 酶活性可恢复 根据 与药物相互作用真实数据临床上禁止联用的药物可在最后一次服用 后 重新开始用药 此外老年患者使用/较长或治疗窗较窄的 底物药物如地西泮、胺碘酮、地高辛、利伐沙班、他克莫司等根据个体差异恢复用药可能需要适当延长管理时间窗最多至停药后 小结本次调研中 联合用药存在较大的安全隐患分析其原因:作为新药被授权紧急用于治疗新冠病毒感染药品上市时间短医生对新药潜在的药物药物相互作用缺乏足够了解对药物警戒(如药物相互作用)警惕性不够合理用药系统未能拦截 存在药物药物相互作用的医嘱临床药师主要通过专科查房、医嘱审核、药学会诊及时干预用药未能覆盖全部科室实用药物与临床 年第 卷第 期 .对存在药物相互作用的医嘱干预率较低参考文献:./.:/./.()():.:.():.():/.().:/./.国家药品监督管理局.国家药监局应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注 册 /.().:/./.?.周洋张琳魏娟娟等.奈玛特韦片/利托那韦片治疗新型冠状病毒感染的临床应用情况及合理性分析.中国医药():./().():.广东省药学会.新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引/.().:/./.:.():.:/.():.():.():./:().():.():./.():.(/):.():./:.():./.():./.().:/./.(本文编辑:张洋)实用药物与临床 年第 卷第 期 .