基于FAERS数据库对多黏菌素静脉与吸入给药的安全性评价.pdf

122 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023多黏菌素是从多黏芽孢杆菌分离出来的一种具有抗菌活性的阳离子多肽，曾因毒性较大被其他更安全的抗菌药物取代，但随着细菌耐药性增加，使得多黏菌素重新被应用于临床，成为治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线1。目前用于临床的多黏菌素注射剂包括注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠和仅在中国上市使用的注射用硫酸多黏菌素E，而仅有一种多黏菌素E甲磺酸钠（colistimethate sodium，CMS）吸入制剂在几个欧洲国家和澳大利亚上市使用，暂无专供雾化吸入的多黏菌基于FAERS数据库对多黏菌素静脉与吸入给药的安全性评价肖凤娇1,2,3，曾艳斌1,2，张海霞1,3（1.中国药科大学南京鼓楼医院药学部，江苏 南京 210008；2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 210009；3.南京临床药学中心，江苏 南京 210008）摘要目的：基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）对比多黏菌素静脉途径与吸入途径给药的安全性与影响因素。方法：选取FAERS数据库2016年第1季度至2022年第1季度的不良事件（ADE）报告，采用报告比值比法（ROR）对多黏菌素为首要怀疑药物或次要怀疑药物的不良事件数据进行信号挖掘，使用Breslow-Day检验比较多黏菌素在两种给药途径下发生急性肾衰竭（ARF）的风险，并进行危险因素分析。结果：共收集多黏菌素静脉给药和吸入给药ADE信号分别为84个和27个，其中感染及侵染类疾病分类下信号数最多。多黏菌素在两种给药方式下发生ARF的风险均高于其他药物，且吸入给药途径下发生ARF的风险（ROR=7.36，95%CI：4.63 11.70）低于静脉给药（ROR=20.34，95%CI：17.00 24.33）。男性和合并使用利福平是多黏菌素静脉给药发生ARF的危险因素，吸入途径给药未得到具有统计学意义的风险因素。结论：临床静脉或吸入使用多黏菌素时应关注患者继发性感染和细菌耐药等不良事件的发生，同时应警惕吸入途经使用多黏菌素的肾毒性、神经毒性及呼吸道安全风险。关键词多黏菌素；给药途径；信号挖掘；药物不良事件；安全性 中图分类号R969.3；R978.1 文献标识码A 文章编号1672 8157(2023)02 0122 06Safety evaluation on intravenous and inhalation polymyxin based on FAERS databaseXIAO Feng-jiao1,2,3,ZENG Yan-bin1,2,ZHANG Hai-xia1,3(1.Department of Pharmacy,China Pharmaceutical University Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008,China;2.School of Basic Medicine and Clinical,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China;3.Nanjing Clinical Pharmacy Center,Nanjing 210008,China)ABSTRACTObjective:To compare the safety and influence factors of intravenous and inhalation polymyxin based on the adverse event reporting system of Food and Drug Administration(FAERS).Methods:Adverse drug event(ADE)reports received from the first quarter of 2016 to the first quarter of 2022 in FAERS were selected,in which ADEs with the first-or second-suspective drug of polymyxin were collected for signal mining by reporting odds ratio(ROR)method.The risk of acute renal failure(ARF)between two administration routes of polymyxin were compared by the Breslow-Day test,and the risk factors for ARF were analyzed.Results:A total of 84 and 27 ADE signals of intravenous administration and inhalation administration respectively were obtained,and most signals of both administration routes were obtained in infectious diseases.The ARF risk of polymyxin with both administration routes was significantly higher than that of other drugs,and the ARF risk of inhalation polymyxin(ROR=7.36,95%CI:4.63 11.70)was significantly lower than that of intravenous polymyxin(ROR=20.34,95%CI:17.00 24.33).Male and combination use of rifampicin were ARF risk factors of intravenous polymyxin,but no statistically significant risk factors were obtained for inhalation polymyxin.Conclusion:It was suggested to pay more attentions to ADEs such as secondary infection and bacterial resistance when using polymyxin either by intravenous or by inhalation administration in clinical practice,and be alert to the nephrotoxicity,neurotoxicity and respiratory risks of inhalation polymyxin.KEY WORDSPolymyxin;Administration route;Signal mining;Adverse drug event;Safety基金项目 中国毒理学临床毒理专项研究课题（CST2019CT305）通信作者 张海霞，女，主任中药师，研究方向：临床药学。E-mail：zhx_ 作者简介 肖凤娇，女，硕士研究生，研究方向：临床药学。E-mail：xfj_ 123 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023素制剂，临床常以静脉制剂进行雾化治疗2。多黏菌素是浓度依赖性抗生素，全身给药途径下肺部药物暴露量低，而大剂量给药可能带来更高的用药风险。相关指南3推荐吸入多黏菌素E为治疗耐药菌所致肺炎的辅助手段，但近年来对于是否推荐吸入多黏菌素辅助抗感染治疗仍有争议4。自发呈报系统是药物警戒工作的重要支持部分，可作为传统信号发现方式的有益补充。鉴于目前多黏菌素吸入/雾化给药的相关研究数量和高质量数据较少，尤其是安全性研究数据严重不足，本研究利用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）数据，通过信号挖掘技术对多黏菌素静脉和吸入途径给药的潜在安全信号进行分析与比较，以期为临床安全应用该类药物提供参考。1资料与方法1.1数据来源选取FAERS数据库中2016年第1季度至2022年第1季度的不良事件（adverse drug event，ADE）报告作为原始数据，ADE报告中的信息包括人口学资料、用药信息、ADE信息、用药时间、适应证、患者结局和报告来源。ADE报告中的不良事件名称均使用监管活动医学词典（medical dictionary for drug regulatory activities，MedDRA）进行编码。1.2数据处理将FAERS数据库的各季度文件导入MySQL数据库，通过primaryid和drug_seq字段建立各表间的映射关联。对“drugname”字段预处理后采用Medex_UIMA 3.8.0进行药名标准化5，删除原始数据中重复和非药品的ADE报告。不良事件和适应证字段使用MedDRA的首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT）进行识别与分类，使用标准MedDRA查询（standardized MedDRA queries，SMQ）的广义查询标识出与“急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）”术语相关的安全事件。检索标准化药名包含“polymyxin”、“colistin”或“colistimethate”，药物角色为首要怀疑药物或次要怀疑药物且给药途径为静脉、呼吸吸入或雾化的ADE报告，排除复方制剂后，利用原药名与“prod_ai（有效成分）”字段校正标准化药名，得到以静脉或吸入给药的多黏菌素为首要怀疑或次要怀疑药物的ADE报告。1.3信号检测方法本研究采用灵敏度较高的报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）检测静脉或吸入给药途径下多黏菌素的ADE信号，并引入压缩估计参数，降低信号假阳性率，使得到的结果更加稳定6，参照相关计算公式与信号判断标准计算ROR，ROR值的95%置信区间（confidence interval，CI）下限越大表示该ADE信号强度越强。1.4数据统计与分析本研究使用SPSS 22.0软件和Microsoft Excel 2019 软件进行数据统计与信号检测值计算。根据SMQ的广义查询标识结果，计算两种给药途径下使用的多黏菌素发生ARF的ROR值并采用Breslow-Day检验比较两组ROR值的同质性。筛选两组数据中发生ARF相关安全事件且数据完整的ADE报告，对患者年龄、性别、多黏菌素种类、剂量和合并用药进行影响因素分析。剂量换算方式为：1）硫酸多黏菌素B：1 mg=1万U；2）多黏菌素E黏菌素活性基质（colistin base activity，CBA）计算，100万U 80 mg CMS 33 mg CBA1。1.5非ADE信号筛除由于FAERS数据库内包含用药错误报告和导致不良事件的产品质量投诉，因此得到的阳性信号中可能存在非ADE信号，为使分析结果更具临床借鉴价值，排除阳性信号中非ADE相关信号（PT名称：超说明书用药、无法评估的事件、产品使用问题和故意导致的产品使用问题）。2结果2.1ADE报告基本情况FAERS数据库在研究时段内上报ADE报告共8 825 027例，ADE 25 569 533个。静脉途径或吸入途径给药且多黏菌素为首要怀疑药物或次要怀疑药物的ADE报告446例（静脉给药组：300例，ADE 954个；吸入给药组：146例，ADE 324个）。虽然药物剂型数据存在缺失，但可知吸入给药组中包含4例静脉制剂吸入使用的ADE报告。两组ADE报告中多黏菌素E报告数均多于多黏菌素B，其他信息见表1。2.2两组ADE信号检测结果通过数据挖掘得到多黏菌素静脉给药组 84 个ADE信号，吸入给药组27个ADE信号，“感染及侵染类疾病”在两组中均为ADE信号数量最多的SOC分类，详见图1。表2中列出两组信号强度排名前20位的ADE信号，其中多器官功能不全综合征、病原体耐药、念珠菌感染和耐药是两组信号强度前20位相同的ADE信号。2.3两组发生ARF相关安全事件的比较经过SMQ查询得到静脉途径和吸入途径使用多 124 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023黏菌素发生ARF相关ADE的报告数分别为140例和19例，且静脉给药发生ARF的风险更大，详见表3。限于FAERS数据缺失，仅通过可知数据分析得到静脉和吸入给药途径发生ARF相关ADE的中位用药天数分别为9.5（4.25，21.75）d和17（16.0，19.5）d。两种途径下均存在高剂量或高频次给药，如图2所示。00QDBIDTIDQID1010用药频次高日剂量推荐日剂量静脉途径例次吸入途径20203030图2发生ARF相关ADE的用药剂量及频率分布情况Fig 2Dose and frequency distribution of ARF-related ADE2.4两组发生ARF相关ADE的影响因素分析两组数据完整的ARF相关ADE报告因素分析得到，性别（OR=2.75，95%CI：1.55 4.87）和合并使用利福平（OR=4.40，95%CI：1.42 13.61）可能是静脉使用多黏菌素发生ARF的危险因素，而吸入给药途径无具有统计学意义的结果，见表4、表5。3讨论目前多黏菌素B在中国的临床应用时间较短，且仅在少数国家如美国、巴西及一些亚洲国家使用，而多黏菌素E的使用范围更加广泛7。同时，通过技术进步、临床应用经验的积累以及近年来一些治疗多重耐药革兰阴性菌的新型抗菌药物如头孢他啶-阿维巴坦、plazomicin等投入临床使用，多黏菌素相关ADE报告数量近年有所下降。3.1信号检测概况本研究挖掘到静脉途径和吸入途径使用多黏菌素的ADE信号存在相似性。肾毒性和神经毒性相关ADE信号符合目前临床对多黏菌素不良反应的认知。多器官功能不全综合征是两组中信号强度最强的信号，本研究两组报告该事件的65岁以上患者均占比50%以上，感染是引发老年患者发生该ADE的首要因素8，因此在使用多黏菌素过程中应关注合并器官功能不全高危因素的老年患者，对其器官功能进行监测，避免严重不良事件发生。多黏菌素常用于耐药菌感染或存在慢性肺炎的囊性纤维化患者，此类患者免表1研究纳入案例的基本信息Tab 1Basic information of the cases included in the study项目静脉给药组吸入给药组例数构成比/%例数构成比/%药物分类多黏菌素E24882.714397.9多黏菌素B 5217.3 3 2.1上报年份2016 8 2.7 1 0.72017 3812.7 11 7.52018 6220.7 2718.52019 7725.7 4027.42020 6822.7 5537.72021 3712.3 9 6.22022 10 3.3 3 2.1上报国家美国 5819.3 9263.0中国 13 4.3 2 1.4其他22976.3 5235.6适应证肺部感染 4414.7 11 7.5囊性纤维化 12 4.0 3524.0未特指或其他感染13846.0 2315.8其他 4214.0 2013.7数据缺失 6421.3 5739.0患者结局死亡 5819.3 14 9.6住院12240.7 4631.5危及生命 25 8.3 6 4.1致残 3 1.0 0 0.0其他严重事件结局 8528.3 2718.5非严重事件结局 7 2.3 5336.3感染及侵染类疾病全身性疾病及给药部位各种反应各类检查肾脏及泌尿系统疾病代谢及营养类疾病胃肠系统疾病各类神经系统疾病血液及淋巴系统疾病心脏器官疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病皮肤及皮下组织类疾病血管与淋巴管类疾病免疫系统疾病各种手术及医疗操作各种肌肉骨骼及结缔组织疾病各种先天性家族性遗传性疾病各类损伤、中毒及操作并发症精神病类158777764433332211101104000000000551010151520551010152012247515静脉给药组吸入给药组2020图1SOC分类下ADE信号分布情况Fig 1Distribution of ADE signals in different SOC 125 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023表2两组信号强度排名前20位的ADE信号Tab 2TOP 20 ADE signals between the two groups组别PT报告数ROR（95%CI下限）组别PT报告数ROR（95%CI下限）静脉给药组多器官功能不全综合征3330.99（21.89）吸入给药组多器官功能不全综合征913.59（7.00）克雷伯菌感染1526.88（16.11）病原体耐药611.64（5.19）耐药2323.73（15.69）囊性纤维化感染性肺病加重59.99（4.13）急性肾损伤6316.66（12.90）透析59.75（4.03）巴特尔综合征1224.96（12.32）住院治疗96.88（3.54）神经毒性1418.38（10.84）肺移植48.57（3.19）感染性休克1513.68（8.21）肌阵挛48.08（3.01）克雷伯菌菌血症816.60（8.21）念珠菌感染47.45（2.78）呼吸肌瘫痪816.94（8.02）耐药46.73（2.51）嗜酸性粒细胞增多症1013.87（7.43）假单胞菌感染36.49（2.08）黄杆菌感染816.98（7.25）囊性纤维化36.41（2.06）细菌性骨髓炎714.87（6.92）全身强直阵挛性癫痫发作35.74（1.84）无尿813.72（6.83）胃造瘘管部位并发症24.99（1.23）中性粒细胞减少性结肠炎714.14（6.70）肺嗜酸细胞增多症24.98（1.23）病原体耐药812.62（6.29）假单胞菌性肺炎24.91（1.22）肾衰259.09（6.11）真菌双重感染25.00（1.19）中性粒细胞减少性脓毒症712.34（5.86）炎症标志物增加24.74（1.18）念珠菌感染810.54（5.25）曲霉菌感染24.60（1.15）摩根菌感染510.89（4.45）支气管痉挛24.41（1.10）呼吸性酸中毒59.96（4.13）失声24.38（1.09）表3两组ARF相关ADE的SMQ查询结果及风险比较Tab 3SMQ query results and risk comparison for ARF related ADE between the two groups组别例数ADE报告中ARF相关PTROR值（95%CI）P静脉给药组140急性肾损伤（63）、肾衰（25）、血肌酐升高（9）、肾功能损害（9）、无尿（8）、透析（5）、中毒性肾病（5）、肾小管疾病（4）、肾肌酐清除率降低（3）、血尿素升高（3）、肾小管坏死（3）、肾小管间质性肾炎（2）、血液透析（1）20.34（17.00，24.33）0.000吸入给药组 19急性肾损伤（6）、透析（5）、肾功能损害（3）、少尿（1）、肾衰（1）、肾小管坏死（1）、无尿（1）、肾小管间质性肾炎（1）7.36（4.63，11.70）表4两组发生ARF的单因素分析Tab 4Single factor analysis of ARF between the two groups项目静脉给药组吸入给药组ARF（n=84）非ARF（n=161）Z/PARF（n=8）非ARF（n=96）Z/P中位年龄/岁57（21，85）55.5（0.17，90）1.6320.10352.5（21，75）34（5，91）1.9410.052性别/例男性53 6710.1920.0016560.3000.584女性31 94240多黏菌素种类多黏菌素E711280.9120.3398951.000多黏菌素B13 330 1高日剂量用药/例22 253.9540.0473723.4680.063合用肾毒性药物前5位氨基糖苷类药物17 280.2980.5852130.1310.717万古霉素14 200.8320.3621 20.215利福平11 59.0240.0030 0非甾体抗炎药 5 32.9220.0870 31.000髓袢利尿剂 1 30.1560.6930 11.000注：高日剂量 静脉给药剂量CBA 300 mgd-1或多黏菌素B 3 mgkg-1d-1，吸入给药剂量CBA 150 mgd-1或多黏菌素B 100万Ud-1Note:high daily dose the intravenous dose of CBA 300 mgd-1 or the intravenous dose of polymyxin B 3 mgkg-1d-1,the inhalation dose of CBA 150 mgd-1 or the inhalation dose of polymyxin B 1 million Ud-1 126 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023疫力低下或处于耐药菌易感环境，易导致继发感染等感染相关ADE。同时，在两组信号强度排名前20位的ADE中均出现多个非敏感菌感染和细菌耐药相关信号，提示临床应用多黏菌素时应及时进行疗效评估，避免长期单独使用多黏菌素导致非敏感菌过度生长或发生异质性耐药。其他一些新的ADE信号如巴特尔综合征、呼吸肌瘫痪等虽已有个别病例报道怀疑与多黏菌素的使用相关9-10，但这些ADE信号仍需更多临床研究数据进一步评估。3.2呼吸系统毒性对于接受多黏菌素吸入治疗的患者，支气管痉挛是其主要不良反应1。本研究中吸入给药途径下呼吸系统ADE信号多于静脉途径。有研究11发现呼吸机相关肺炎患者接受雾化给药，患者的肺泡上皮衬液中药物浓度为9.53 1 137.00 mgL-1，远高于同剂量静脉给药患者（1.48 28.90 mgL-1）。引发支气管痉挛的机制可能与多黏菌素对气道的刺激和促进组胺释放有关12，肺部药品浓度的增高可能加剧肺部刺激。目前指南推荐在使用多黏菌素B雾化治疗前20 min吸入2受体激动剂，用药后如出现支气管痉挛相关ADE应立即停药，并给予解痉平喘药，必要时给予抗组胺药、糖皮质激素治疗1。3.3肾毒性肾毒性是与多黏菌素最具相关性的不良反应，吸入多黏菌素肾毒性ADE发生率为0%30%13。本研究结果显示静脉给药和吸入给药均存在发生ARF的风险，而吸入途径下发生ARF的风险低于静脉途径且发生时间较晚。血浆中药物浓度是多黏菌素产生肾毒性的重要因素，有研究14发现患者接受静脉途径使用高剂量多黏菌素E（900万U负荷剂量+450万U，q 12 h）相较于常规剂量（200万U，q 8 h）更易发生肾损伤（P=0.003）；每日剂量大于150 mg是多黏菌素B诱发AKI的危险因素15。因此在追求疗效的同时，也应关注高剂量或高频次给药导致血药浓度过高而产生肾毒性的风险。本研究通过影响因素分析发现，男性和合并使用利福平可能增加多黏菌素在静脉给药途径下发生ARF的风险。Kwon等16的回顾性研究结果显示，男性是使用多黏菌素发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的独立预测因素之一（HR=3.55，95%CI：1.47 8.55），与本研究结果一致。利福平与多黏菌素合用具有治疗协同作用，但联合用药肾毒性风险可能增加3倍以上17。而吸入给药组可能由于报告数量不足，未出现具有统计学意义的影响因素。本研究也存在局限性，利用FAERS数据库无法计算ADE发生率，其所包含数据存在一定局限性和缺失，且信号检测结果并不能确定药物与不良事件之间必然的因果关系，仍需进一步验证与评估。尽管如此，本研究利用数据挖掘技术对多黏菌素静脉或吸入给药的ADE信号进行检测与分析，为多黏菌素的用药安全提供了参考。建议静脉和吸入途径使用多黏菌素时合理选择用药方案，关注继发性感染和细菌耐药等不良事件的发生，并在采取多黏菌素吸入途径给药时关注患者肾毒性、神经毒性及呼吸道不良事件，进一步确保患者用药安全。参考文献1 中国医药教育协会感染疾病专业委员会，中华医学会呼吸病学分会，中华医学会重症医学分会，等.中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识J.中华结核和呼吸杂志，2021，44（4）：292-310.2 冷冰，张文，张莉，等.多黏菌素吸入治疗肺炎的临床研究进展J.医药导报，2021，40（8）：1042-1048.3 Kalil AC,Metersky ML,Klompas M,et al.Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia:2016 clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America and the American thoracic societyJ.Clin Infect Dis,2016,63(5):e61-e111.4 Tamma PD,Aitken SL,Bonomo RA,et al.Infectious diseases society of America 2022 guidance on the treatment of extended-spectrum-lactamase producing Enterobacterales(ESBL-E),Carbapenem-resistant Enterobacterales(CRE),and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance(DTR-P.aeruginosa)J.Clin Infect Dis,2022,75(2):187-212.5 吴斌，吴逢波，罗敏，等.MedEx在FAERS药品名称标准化中的应用J.中国医院药学杂志，2019，39（19）：1989-1992.表5静脉给药组发生ARF的多因素分析Tab 5Multivariate factor analysis of ARF in the intravenous administration group影响因素回归系数标准误Wald统计值自由度POR95%CI下限上限性别（男）0.940.2910.8210.0012.561.46 4.48高日剂量用药0.550.35 2.5110.1101.730.88 3.42合并使用利福平1.480.58 6.6310.0104.401.4213.61（下转第142页）142 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 20232022,20(4):387-405.6 Tonk EHJ,van Lindert ASR,Verhoeff JJC,et al.Acute-onset pneumonitis while administering the first dose of durvalumabJ.Case Rep Oncol,2019,12(2):621-624.7 Huang S,Jordan A,Jenneman D,et al.Rapid improvement following receipt of infliximab in steroid-refractory durvalumab-associated grade 3 pneumonitisJ.Cureus,2022,14(2):e22295.8 张展昱，戴洪海，杨宁，等.度伐利尤单抗致免疫相关性肺炎1例J.临床医学进展，2022，12（5）：4451-4455.9 Yin JQ,Wu YJ,Yang X,et al.Checkpoint inhibitor pneumonitis induced by anti-PD-1/PD-L1 therapy in non-small-cell lung cancer:occurrence and mechanismJ.Front Immunol,2022,13:830631.10 国家药品不良反应监测中心.药品不良反应术语使用指南S.2016.11 Tabchi S,Messier C,Blais N.Immune-mediated respiratory adverse events of checkpoint inhibitorsJ.Curr Opin Oncol,2016,28(4):269-277.12 Postow MA,Sidlow R,Hellmann MD.Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockadeJ.N Engl J Med,2018,378:158-168.13 Toi Y,Sugawara S,Sugisaka J,et al.Profiling preexisting antibodies in patients treated with anti-PD-1 therapy for advanced non-small cell lung cancerJ.JAMA Oncol,2019,5(3):376-383.14 Owen DH,Wei L,Bertino EM,et al.Incidence,risk factors,and effect on survival of immune-related adverse events in patients with non-small-cell lung cancerJ.Clin Lung Cancer,2018,19(6):e893-e900.15 Su Q,Zhu EC,Wu JB,et al.Risk of pneumonitis and pneumonia associated with immune checkpoint inhibitors for solid tumors:a systematic review and meta-analysisJ.Front Immunol,2019,10:108.16 牛志成，王雷，汪治宇.免疫检查点抑制剂相关不良反应的管理专家共识J.河北医科大学学报，2021，42（3）：249-255.17 李雪梦，刘宝刚.免疫检查点抑制剂相关肺炎的诊治进展J.现代肿瘤医学，2022，30（22）：4216-4220.18 Naidoo J,Wang X,Woo KM,et al.Pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapyJ.J Clin Oncol,2017,35(7):709-717.19 王晓斐，张秋蕊.免疫检查点抑制剂致肺部不良反应的诊治进展J.诊断学理论与实践，2021，20（4）：343-348.20 杨彦伟，王伟兰.1例帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎的病例分析J.中国药物应用与监测，2019，16（2）：119-121.21 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南M.北京：人民卫生出版社，2021：70-75.22 彭智，王正航，袁家佳，等.ESMO免疫治疗的毒性管理指南解读J.肿瘤综合治疗电子杂志，2018，4（1）：1-9.23 Soen S,Kaku M,Okubo N,et al.Fracture risk associated with glucocorticoid-induced osteoporosis in JapanJ.J Bone Miner Metab,2022,40(4):636-647.（收稿日期：2022-12-15修回日期：2023-03-07）6 侯永芳，刘翠丽，宋海波，等.药品不良反应信号检测模型优化及应用J.中国药物警戒，2016，13（7）：408-409，421.7 Rigatto MH,Falci DR,Zavascki AP.Clinical use of polymyxin BJ.Adv Exp Med Biol,2019,1145:197-218.8 中国老年医学学会，国家老年疾病临床医学研究中心（解放军总医院），解放军老年医学专业委员会.感染诱发的老年多器官功能障碍综合征诊断与治疗中国指南2019J.中华老年多器官疾病杂志，2019，18（11）：801-838.9 Tabish M,Mahendran M,Ray A,et al.Colistin-induced acquired Bartter-like syndrome:an unusual cause of meltdownJ.BMJ Case Rep,2020,13(2):e232630.10 曲星伊，刘笑芬，张菁.多黏菌素类药物诱导神经毒性的机制研究进展J.中国感染与化疗杂志，2021，21（6）：759-764.11 Boisson M,Jacobs M,Grgoire N,et al.Comparison of intrapulmonary and systemic pharmacokinetics of colistin methanesulfonate(CMS)and colistin after aerosol delivery and intravenous administration of CMS in critically ill patientsJ.Antimicrob Agents Chemother,2014,58(12):7331-7339.12 李立，叶璟，胡蕾，等.雾化黏菌素的应用进展J.医学综述，2021，27（24）：4898-4903.13 Vardakas KZ,Voulgaris GL,Samonis G,et al.Inhaled colistin monotherapy for respiratory tract infections in adults without cystic fibrosis:a systematic review and meta-analysisJ.Int J Antimicrob Agents,2018,51(1):1-9.14 Javan AO,Shokouhi S,Sahraei Z,et al.Nephrotoxicity of high and conventional dosing