基于EVA材料的米非司酮阴道环处方研究及释药机制探索.pdf

基础研究基于E V A材料的米非司酮阴道环处方研究及释药机制探索董健,马彬,伍思怡,宁美英国家卫生健康委科学技术研究所生殖健康工程技术研究中心(北京,);北京协和医学院研究生院摘要目的:制备可用于女性子宫肌瘤术前预处理或长效管理的米非司酮乙烯醋酸乙烯酯(E VA)阴道环,进行处方优化,考察体外释放度,并对米非司酮E VA阴道环的释药机制进行初步探讨.方法:通过热熔挤出及共挤出方法分别制备米非司酮E VA基质型及储库型阴道环.测定米非司酮在不同溶出介质中的饱和溶解度,选定合适的溶出介质.使用桨法测定阴道环体外释放度,使用单因素考察法考察阴道环不同参数对体外释放度的影响.总结阴道环体外释放度规律,拟合阴道环体外释放公式.结果:选定E VA 药芯E VA 控释膜与E VA 药芯E VA 控释膜制备米非司酮储库型阴道环,两种阴道环的膜厚度均为 mm,药芯直径均为mm,日均释药量(MD R)分别达 m g/d与 m g/d.阴道环体外释放度公式与实验结果匹配良好.结论:制备的阴道环体外释放度可满足用于子宫肌瘤长期管理的米非司酮小剂量长效给药需求.拟合的阴道环体外释放度公式在一定程度上可指导阴道环处方优化工作.关键词子宫肌瘤;阴道环;米非司酮;乙烯醋酸乙烯酯P r e s c r i p t i o nr e s e a r c ha n dr e l e a s em e c h a n i s mo fm i f e i p r i s t o n eE V Ai n t r a v a g i n a l r i n gD ON GJ i a n,MAB i n,WUS i y i,N I N G M e i y i n gN a t i o n a lR e s e a r c hI n s t i t u t e f o rF a m i l yP l a n n i n g,B e i j i n g ;G r a d u a t eS c h o o lo fP e k i n gU n i o nM e d i c a lC o l l e g eA b s t r a c t O b j e c t i v e:T op r e p a r eam i f e p r i s t o n eE VAi n t r a v a g i n a l r i n gu s e df o rp r e o p e r a t i v ep r e t r e a t m e n to rl o n gt e r m m a n a g e m e n to fw o m e nw i t hu t e r i n e f i b r o i d s,t oo p t i m i z et h ep r e s c r i p t i o no f t h e i n t r a v a g i n a l r i n g,t oi n v e s t i g a t et h e i nv i t r or e l e a s er a t eo fm i f e p r i s t o n eo f t h ei n t r a v a g i n a l r i n g,a n dt op r e l i m i n a r i l ye x p l o r et h em i f e p r i s t o n er e l e a s em e c h a n i s mo f t h e i n t r a v a g i n a l r i n g M e t h o d s:M i f e p r i s t o n eE VAm a t r i x t y p e a n d r e s e r v o i r t y p e i n t r a v a g i n a l r i n g sw e r ep r e p a r e db yh o tm e l t e x t r u s i o na n dc o e x t r u s i o nm e t h o d s,r e s p e c t i v e l y T h e s a t u r a t i o ns o l u b i l i t yo fm i f e p r i s t o n e i nd i f f e r e n td i s s o l u t i o nm e d i aw a sm e a s u r e dt os e l e c t t h ea p p r o p r i a t ed i s s o l u t i o nm e d i u m T h ep a d d l em e t h o dw a su s e dt od e t e r m i n e t h e i nv i t r or e l e a s eo fm i f e p r i s t o n ef r o mt h ei n t r a v a g i n a lr i n g T h es i n g l ef a c t o re x a m i n a t i o n m e t h o dw a su s e dt o i n v e s t i g a t e t h e i n f l u e n c eo f t h ed i f f e r e n tp a r a m e t e r so f t h e i n t r a v a g i n a l r i n go nt h e i nv i t r or e l e a s eo fm i f e p r i s t o n e T h er e g u l a r i t yo f t h e i nv i t r or e l e a s eo fm i f e p r i s t o n e f r o mi n t r a v a g i n a l r i n g sw a s s u mm a r i z e d,a n d t h e f o r m u l ao ft h e i nv i t r or e l e a s eo fm i f e p r i s t o n ew a sf i t t e d R e s u l t s:E VA E VA a n dE VA E VA w e r es e l e c t e dt op r e p a r em i f e p r i s t o n er e s e r v o i r t y p e i n t r a v a g i n a l r i n g T h em e m b r a n e t h i c k n e s sa n dt h ed i a m e t e ro fd r u gc o r e so f t h et w oi n t r a v a g i n a l r i n g sw e r e mma n dmm T h ea v e r a g ed a i l yd r u gr e l e a s e(MD R)o fm i f e p r i s t o n eo f t h eE VA E VA a n dE VA E VA m i f e p r i s t o n er e s e r v o i r t y p e i n t r a v a g i n a l r i n g sw e r e m g/da n d m g/d T h ef o r m u l ao f t h e i nv i t r or e l e a s eo fm i f e p r i s t o n e i n t r a v a g i n a l r i n g sm a t c h e sw e l lw i t ht h ee x p e r i m e n t a l r e s u l t s C o n c l u s i o n:T h e i nv i t r o r e l e a s eo fm i f e p r i s t o n e f r o mt h ep r e p a r e d i n t r a v a g i n a l r i n gc a nm e e t t h ed e m a n do f l o w d o s e a d m i n i s t r a t i o no fm i f e p r i s t o n e f o r l o n g t e r m m a n a g e m e n to fu t e r i n ef i b r o i d s T h ef i t t e df o r m u l ao ft h em i f e p r i s t o n ei nv i t r or e l e a s ef r o mt h e i n t r a v a g i n a l r i n g sc a ng u i d e t h eo p t i m i z a t i o no f t h e i n t r a v a g i n a l r i n gp r e s c r i p t i o nt oac e r t a i ne x t e n t K e yw o r d s U t e r i n eF i b r o i d s;I n t r a v a g i n a lR i n g;M i f e p r i s t o n e;E VAD O I:/j i s s n 基金资助:国家卫生健康委科学技术研究所中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助(G J Z )收稿日期:修回日期:通信作者:m a y n i n g c o m中国计划生育学杂志 年月 第 卷 第期C h i nJF a mP l a n n,V o l ,N o ,A u g u s t 子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的一种良性肿瘤,其中黏膜下肌瘤可能造成经期贫血,甚至有大出血风险,且影响受 精卵着床发 育,存在不孕 风险.目前临床常用抗孕激素类药物米非司酮减少子宫动脉血流,从而导致肌瘤缺血、缺氧、坏死、变性,进而缩小瘤体,但在使用米非司酮治疗中,由于口服存在的首过效应及肌瘤处于缺氧缺血状态,米非司酮在肌瘤内分布较低,疗效较差,而且连续口服米非司酮片剂可能产生漏服错服,患者顺应性较差,故拟采用新型阴道缓控释制剂阴道环持续缓慢释放药物,完成米非司酮长效小剂量的递送工作.目前热塑性材料乙烯醋酸乙烯酯(E VA)已被广泛应用于阴道环等缓控释药物的制备过程中,可通过控制E VA材料内部醋酸乙烯酯(VA)含量改变材料整体的机械强度、结晶度等理化性质,进而控制药物在其中的溶解度及释放量 .本研究使用E VA制备米非司酮阴道环,通过单因素考察法进行处方优化工作,在建立了科学的米非司酮体外分析方法及选取了合适的溶出介质后进行阴道环体外释放度测定,考察不同影响因素对米非司酮阴道环释药的影响.最终结合体外释放度测定结果总结米非司酮阴道环的释药特点,指导处方优化工作,力求成功制备达到体外释放度的米非司酮E VA阴道环用于后期药代动力学研究及药效学考察,并总结E VA阴道环的释药规律,为阴道环系统制备的平台提供理论指导.材料与方法药品与试剂米非司酮原料药(批号:H BW ,湖北威德利化学科技有限公司);E VA VN(批号:,法 国 阿 科 玛);E VA (批 号:,韩 国 韩 华);E VA (批 号:,法 国 阿 科 玛);E VA (批 号:Y ,法 国 阿 科 玛);E VA (批 号:,法 国 阿 科 玛);磷 酸 二 氢 钾(批 号:C ,上海阿拉丁生化科技股份有限公司);无水磷酸二氢钠(批号:L ,上海阿拉丁生化科技 股 份 有 限 公 司);无 水 磷 酸 氢 二 钠(批 号:A ,上海阿拉丁生化科技股份有限公司);磷酸(批号:A ,上海阿拉丁生化科技股份有限公司);盐酸(批号:,北京化工厂);氢氧化钠(批号:,北京化工厂);十二烷基硫酸钠(批号:H ,上海阿拉丁生化科技股份有限公司).仪器Z R S G智能溶出试验仪(天大天发科技有限公司),RM C转矩流变仪(哈尔滨哈普电气技术有限公司),切粒机(东莞市南城精创达机械厂),收放卷控制设备平台(哈尔滨哈普电气技术有限公司),传送带(合有家庭清洁专营店)电子天平(英衡电器有限公司),L a m b d a 型紫外可见分光光度计(P e r k i nE l m e r),C S R 超纯水机(北京爱斯泰克科技开发有限公司),M S H S 型通道标准加热型磁力搅拌器(大龙兴创实验仪器有限公司).米非司酮阴道环的制备米非司酮基质型E VA阴道环的制备使用E VA、E VA 、E VA 、E VA 和E VA 分别制备米非司酮基质型阴道环.精密称取米非司酮原料药若 干,与 不 同VA含 量 的E VA材 料(E VA、E VA 、E VA 、E VA 、E VA )分 别 混 合 m i n,原料药与E VA材料比例为 (w/w).将对应E VA材料的空白颗粒缓慢匀速加入转矩流变仪,通过控制流变仪各区温度、转速、传送带速度等参数初步调整该E VA材料所制得的药芯粗细、均匀程度及光滑程度.以E VA 为例,一区温度为 ,二区温度为 ,三区温度为 ,机 头 温 度 为 ,转 速 为 r p m/m i n.将混有原料药的E VA颗粒加入转矩流变仪,得到初次挤出物.经切粒机打碎后,将初次挤出颗粒加入转矩流变仪,精确控制药芯粗细及均匀程度,制得米非司酮E VA药芯,裁成所需长度后对接制得米非司酮基质型E VA阴道环.米非司酮储库型E VA阴道环的制备取制得的米非司酮E VA药芯,使用转矩流变仪与不同E VA材料分别共挤出以制备包覆在药芯上的E VA控释膜.调整转矩流变仪各区温度及转速,使挤出的管状E VA光滑.以E VA 为例,一区温度为,二区温度为,三区温度为 ,机头温度为 ,转速为r p m/m i n.共挤出后裁成所需长度后对接制得米非司酮储库型E VA阴道环.制备米非司酮E VA阴道环流程图见图.中国计划生育学杂志 年月 第 卷 第期C h i nJF a mP l a n n,V o l ,N o ,A u g u s t 图米非司酮乙烯醋酸乙烯酯(E VA)阴道环工艺流程体外释放度实验溶出介质的选择选择溶出介质的原则是在介质满足漏槽条件的前提下最能模拟阴道内环境.为此测定了不同介质中米非司酮的饱和溶解度.按照 中国药典 年版方法配制p H和p H的磷酸盐缓冲液以及含量为(w t)和(w t)的十二烷基硫酸钠(S D S)水溶液,对米非司酮在磷酸盐缓冲液、S D S溶液及水中进行紫外扫描.结果表明米非司酮在各溶出介质中最大吸收波长均为 n m,且各溶出介质均无干扰,故选定 n m作为紫外可见分光光度计检测波长.称取过量的米非司酮原料药,置于 m l溶出杯中,分别加入上述释放介质各 m l,使药物在溶液中呈过饱和状态,置于 恒温水浴中,r p m/m i n进行搅拌,于,h取样,经 m微孔滤膜过滤,取续滤液,采用紫外分光光度法,于测得的特定波长处测定吸光度,以相应介质作为空白对照溶液,计算米非司酮在各介质中的饱和溶解度,选择体外释放实验溶出介质.建立标准曲线精密称取米非司酮 m g溶于 m l容量瓶中,制备m g/m l母液,分别将母液稀释至,g/m l.于 n m处检测各试样吸光度,以吸光度(A)对样品质量浓度(C,g/m l)进行线性回归,得标准曲线方程A ,C ,r ,线性范围为 g/m l.体外释放度测定采用释放度测定法(中国药典 版四部通则 第二法),溶出介质为 m l(满足漏槽条件),温度为(),用细尼龙丝将米非司酮阴道环固定在溶出仪的搅拌桨上,转速为 r p m/m i n,每 h取样 m l,并重新更换释放介质,样品经 m滤膜滤过,取续滤液,置于冰箱待测.统计学分析实验 数 据 运 用WP S、G r a p h P a dP r i s m处 理.正态分布计量资料用平均值标准误表示,采用t检验.P 为有统计学意义.结果溶出介质的选择米非司酮在纯水、磷酸盐缓冲液(p H、p H)和S D S水溶液(、(w t)中的饱和溶解度分别为()、()、()、()、()g/m l(图).米非司酮在磷酸盐缓冲液中的饱和溶解度随着p H值的下降而升高,在S D S水溶液中随着S D S质量 分 数 的 增 加 而 升 高(t ,P).米非司酮日释放 m g于 m l溶出介质内,漏槽条件要求米非司酮在溶出介质中的饱和溶解度 g/m l.考虑到米非司酮阴道环可能存在的突释效应及后期可能更改处方剂量,最终选定(w t)的S D S水溶液作为溶出介质进行阴道环体外释放度测定.图米非司酮在不同溶出介质中的饱和溶解度不同因素对米非司酮E VA阴道环体外释放度的影响药芯材料对米非司酮E VA阴道环体外释放度的影响已成功制备出米非司酮E VA基质型阴中国计划生育学杂志 年月 第 卷 第期C h i nJF a mP l a n n,V o l ,N o ,A u g u s t 道环,长 c m,环外径为c m,载药量为(w t)(图 A).分 别 使 用E VA、E VA 、E VA 、E VA 和E VA 作为药芯材料制备米非司酮E VA基质型阴道环,体外释放度测定结果见图 A.体外释放度结果显示,所有的基质型阴道环均在第天产生了明显的突释效应,首日释放量甚至可达日均释药量(MD R)的倍.在周时 间 内,阴 道 环 于 d后 日 释 放 量 趋 于 平 稳.E VA、E VA 两种材料分别制得的基质型阴道环释放量显著小于E VA 、E VA 、E VA 阴道环(P).此外基质型阴道环的体外累积释放曲线见图 B.表可见基质型阴道环零级释放拟合较差(r),MD R不平稳,但以时间的平方根(t)为参数进行拟合,所有的基质型阴道环线性拟合均较好.见表.图米非司酮乙烯醋酸乙烯酯(E VA)基质型阴道环(A)与储库型阴道环(B)图不同材料的米非司酮基质型阴道环体外释放情况(A)及累计释放量与t(B)和t(C)的关系(n)表不同药芯材料的米非司酮储库型阴道环体外释放度参数基质材料突释(m g)日均释放量(m g/d)以t作零级释放拟合r以t作零级释放拟合rE VA y x y x E VA y x y x E VA y x y x E VA y x y x E VA y x y x 控释膜材料对米非司酮储库型阴道环体外释放度的影响考虑到阴道环应避免过大的突释效应兼具足够的日释放量,选择E VA 和E VA 作为药芯材料,在药芯上分别包覆不同材料的控释膜(如E VA 则 分 别 包 覆E VA、E VA 、E VA 、E VA )以制备米非司酮储库型E VA阴道环(图 B).体外释放度结果显示,储库型阴道环日均释药量及突释量均相较基质型阴道环较少,释药更加平稳(图).表可见使用E VA 和E VA 分别作为控释膜材料对体外释放度影响差异不大(t ,P),使用E VA 作为控释膜的阴道环虽释药更平稳,膜控释能力更强,但释放量不达标(MD Rm g/d).考虑到E VA材料其随着VA含量增大分子结晶度降低、机械强度变差,为保证阴道环力学性能,最终选取E VA 药芯E VA 控释膜与E VA 药芯E VA 控释膜作为储库型阴道环基质材料,进行下一步影响因素探讨.中国计划生育学杂志 年月 第 卷 第期C h i nJF a mP l a n n,V o l ,N o ,A u g u s t A:E VA 药芯B:E VA 药芯C:E VA 药芯D:E VA 药芯图不同控释膜材料的米非司酮储库型阴道环释放情况和累计释放量与时间的关系(n)表不同控释膜材料的米非司酮储库型阴道环体外释放度参数药芯材料膜材料突释量(m g)日均释药量(m g/d)以t作零级释放拟合rE VA E VA y x E VA y x E VA y x E VA y x E VA E VA y x E VA y x E VA y x E V A y x 药芯直径(r i)、控释膜厚对米非司酮储库型阴道环体外释放度的影响制备了E VA 药芯E VA 控释膜以及E VA 药芯E VA 控释膜的两种米非司酮储库型阴道环,在r i不变的情况下改变控释膜厚度对E VA储库型阴道环的释药影响(图).表可见随着控释膜厚度的增加,阴道环突释量及MD R均显著降低(t ,P;t ,P).考虑到阴道环需降低突释且维持MD R,控释膜厚在mm为宜.制备了E VA 药芯E VA 控释膜的米非司酮储库型阴道环,在控释膜厚度不变的情况下改变r i,探索r i对阴道环释药的影响(图).表可见随着r i的增加MD R有所增加(t ,P),但突释量未见明显改变(t ,P).应在患者可接受的范围内,调整r i至MD R符合标准.中国计划生育学杂志 年月 第 卷 第期C h i nJF a mP l a n n,V o l ,N o ,A u g u s t A、B:E VA 药芯C、D:E VA 药芯图不同控释膜厚度的米非司酮储库型阴道环释放情况及累计释放量与时间的关系(n)表不同控释膜厚度的米非司酮储库型阴道环体外释放度参数药芯膜材料膜厚度(mm)突释量(m g)日均释药量(m g/d)以t作零级释放拟合rE VA E VA y x y x y x E VA E VA y x y x 图不同药芯直径的米非司酮储库型阴道环释放情况(A)及累计释放量与时间的关系(B)(n)表不同药芯直径的E VA 药苡E VA 控释膜米非司酮储库型阴道环体外释放度参数药芯直径(mm)突释量(m g)日均释药量(m g/d)以t作零级释放拟合r y x y x y x 讨论目前临床常用口服米非司酮 m g片剂做子宫肌瘤的术前预处理或绝经期的长效管理.考虑到阴道环存在的子宫被动靶向效应,子宫部位药物浓度本就相较口服片剂分布高,且目前临床实验证实中国计划生育学杂志 年月 第 卷 第期C h i nJF a mP l a n n,V o l ,N o ,A u g u s t 低至m g/d的米非司酮仍对子宫肌瘤生长起抑制作用,故若仅为达到潜在的治疗水平,在制备米非司酮阴道环时可降低体外释放度的标准.目前本研究中米非司酮E VA阴道环在无辅料添加情况下日均释药量(MD R)可达m g,毫克级别的MD R在整个阴道环制备领域也属于较高的释放水平 ,对于米非司酮阴道环而言,使用硅橡胶制备的阴道环仅在使用米非司酮分散体的情况下MD R达到 m g,初步认为是基质材料的不同改变了米非司酮在阴道环中的释放特性.然而,米非司酮E VA阴道环的药代动力学实验要求的高中低释放剂量剂型及后续的药效学实验均要求制备出更高体外释放度的阴道环,因此探讨米非司酮E VA阴道环的释药机制,指导后续的处方优化工作是必要的.为探究不同E VA材料间的药物释放性质,模拟阴道环体外释放度曲线,系统指导E VA阴道环处方优化,结合文献调研及前期工作基础,E VA阴道环药物释放公式可拟合如下,其中公式()和()分别应用于基质型及储库型阴道环 :Q rL D(AC)C t()Q L DK Cn(r/ri)()其中Q表示阴道环的累积释药量(k g),r 表示阴道环外半径(m),L表示阴道环长度(m),A表示载药量(k g/m),C表示药物在E VA材料中的溶解度(k g/m),D表示药物在E VA材料中的扩散系数(m/s),t表示时间(s),K表示药物在控释膜与药芯之间的分配系数,C表示控释膜上的浓度梯度(k g/m),r i表示药芯直径(m).公式()揭示了基质型阴道环的体外释放度释药规 律.式 中 要 求 载 药 量 至 少 是 米 非 司 酮 在 该E VA材料中饱和溶解度的/,符合药物在载体内扩散的基本规律.当药物在载体内处于过饱和状态,随着药物从基质表面扩散至溶出介质中,未溶解的药物便会缓慢溶解至载体材料内,向基质表面缓慢扩散.当载药量低于饱和溶解度便不会发生药物的溶解过程,仅为更深层的药物向基质表面的缓慢扩散过程,甚至低于一定量后便不再向表层扩散,释药变得极不稳定.在载药量一定且药物在载体材料中均处于过饱和状态时,溶解度大的材料其日均释药量相对大,与实验结果相符合.E VA材料中VA部分相较于纯乙烯来说,其分子间结构更松散,结晶度更低,药物在其中具有更多的空腔可供溶解,溶解度更大.E VA 、E VA 中VA含量更大导致米非司酮在其中的 溶解度更高,从而MD R相较E VA、E VA 更大.基质型阴道环存在较大的突释量,可理解为基质表层中过饱和的药物未经溶解便直接排放到溶出介质中,造成第天释放量的显著增加,该现象也在种最大释药量为 m g的孕酮E VA基质型阴道环中出现 .此外基质型阴道环并非零级释放,根据公式及实验结果可得(表),基质型阴道环累计释药量与时间的平方根呈正比,并不符合人体的节律行为,又因其存在的突释效应可能导致的副作用,故不采用基质型阴道环作为最终处方结果.公式()为圆柱体结构的储库型制剂的释药规律.式中D及K均由相应的公式得出,如下式:PD S()KCs k i n/Cc o r e()P为渗透率(k g/m s),S为药物在溶出介质中的溶解度(k g/m),C s k i n为药物在某材料中的溶解度(k g/m),C c o r e为 药 物 在 药 芯 中 的 溶 解 度(k g/m).药物在控释膜材料中的扩散率越大,其MD R也相应的就越大.E VA材料随着VA含量的增加其分子间致密性降低,分子中空隙较多,药物在载体材料中的“跳跃机制”表明,一个溶解的药物分子经过了较长时间定位到载体材料结构中的一个空隙,直到短暂通道打开使其转移到新的空隙中,并逐步完成药物从深层至表层的自发移动.当分子间空隙较多,药物分子便有更多的机会从深层空隙转移到表层空隙,并最终完成药物的溶出.此外,分配系数K为药物在膜材料及药芯中溶解度之比.在基质材料不变的情况下,控释膜中药物溶解度越大,理论MD R越大,与本实验结果一致.在相同的药芯材料E VA 中,药物溶解度较大的E VA 与E VA 相较E VA 与E VA 的MD R较高.在E VA材料中值得注意的是,尽管公式表明药芯材料中药物的溶解度越低越好,溶解度低的材料其渗透率往往较低,当药物不能很好地在药芯中扩散至表层并进入控 释膜,虽然 会达到较好 控释效果,但MD R会变差.储库型阴道环的控释膜直径和药芯直径同样是影响MD R的重要因素.作为分母,该数值越小,阴道环MD R越大.即阴道环药芯直径一定时,膜越中国计划生育学杂志 年月 第 卷 第期C h i nJF a mP l a n n,V o l ,N o ,A u g u s t 薄MD R越大,阴道环膜厚一定时,药芯直径越大MD R越大.阴道环控释膜不含药,其药物来源均为药芯中初次溶解的药物及从过饱和状态溶解的药物逐渐从深层扩散至表层.药物进入控释膜后同样存在“溶解跳跃”的过程,当膜厚降低,药物分子“跳跃”至膜表层所需路程变短,导致一定时间内更多的药物分子从膜表面溶出,使MD R增加.随着药芯直径的增加,其表层体积增加,在表层中处于过饱和状态的药物分子增加,即加快了“溶解”过程.在相同的“跳跃”时间下,有更多的药物被运送到药芯表层并溶于膜材料,使MD R增加.值得注意的是,储库型阴道环也不能杜绝突释现象,其为药物在控释膜中的浓度梯度差导致.当药物在膜材料中的溶出度与溶解度处于平衡后,突释现象消失,释药逐渐稳定.膜材料一定的情况下,仅改变药芯直径时,突释现象相似,与图实验结果一致.综上所述,药物在阴道环中的MD R与药物在材料中的溶解度及扩散度相关.在避免添加致孔剂、交联剂等提高材料扩散度的方法下,增加药物在材料中的溶解度是提高阴道环MD R的首选方法.制备固体分散体、增加药用辅料增溶剂、助溶剂等均能在一定程度上提高药物在阴道环中的溶出度.对于E VA材料,通过改变其中VA含量可改变材料的溶解性能及渗透性能,但仍需对材料性质做进一步分析,包括测定药物在E VA材料中的溶解度,进一步验证现有规律,为阴道环制备平台提供系统理论指导.参考文献刘丽肌壁间、浆膜下和黏膜下子宫肌瘤对辅助生殖技术治疗结果的影响J国外医学(计划生育分册),():李春艳米非司酮的药理分析与对子宫肌瘤的治疗效果研究J临床医药文献电子杂志,():宋琳米非司酮的临床应用进展J当代医学,():Z h a n gQ,L i nW,Y a n gG,e ta l S t u d i e so nt h ep h a s es t r u c t u r eo f e t h y l e n e v i n y l a c e t a t e c o p o l y m e r sb ys o l i d s t a t e Ha n d CNMRJ JP o l y m S c iBP o l y m P h y s,:A r s a cA,C a r r o tC,G u i l l e tJ D e t e r m i n a t i o no fP r i m a r yR e l a x a t i o nT e m p e r a t u r e sa n d M e l t i n gP o i n t so fE t h y l e n eV i n y lA c e t a t eC o p o l y m e r sJ J o u r n a l o fT h e r m a lA n a l y s i s a n dC a l o r i m e t r y,:Y a n gZ,D o n gJ,W uS,e t a l An o v e l a n a s t r o z o l e i n t r a v a g i n a lr i n gf o re n d o m e t r i o s i s:p h a r m a c o k i n e t i cc h a r a c t e r i s t i c sa n dm u c o s a l i r r i t a t i o nJ B i o m e dC h r o m a t o g r,:e 马彬,董健,杨紫霞,等阴道环在女性生殖健康方面应用的研究进展J中国计划生育学杂志,():朱春晓,韩晓璐,王增明,等阴道环给药系统在医药领域中的应用研究进展J中国医院药学杂志,():D u a nX,N i n gM D e v e l o p m e n t a n d i nv i t r o/i nv i v oE v a l u a t i o no f aS i l a s t i c I n t r a v a g i n a lR i n g f o rM i f e p r i s t o n eD e l i v e r yJ I n d i a nJP h a r mS c i,():M a l c o l m K,W o o l f s o nD,R u s s e l lJ,e ta l I n f l u e n c eo fs i l i c o n ee l a s t o m e r s o l u b i l i t ya n dd i f f u s i v i t yo n t h e i nv i t r o r e l e a s eo fd r u g s f r o mi n t r a v a g i n a l r i n g sJ JC o n t r o lR e l e a s e,():邱顺晨,姚小东,刘振齐等黄体酮阴道环中药物释放速率与溶解度及扩散速率间相互关系的研究J中国计划生育学杂志,():,S a l y e r IO,K e n y o nAS S t r u c t u r e a n dp r o p e r t yr e l a t i o n s h i p si ne t h y l e n e v i n y la c e t a t ec o p o l y m e r sJ J o u r n a lo fP o l y m e rS c i e n c eP a r tA,:W e i s sH,M a r t e l lB,C o n s t a n t i n eG D,e ta l P h a r m a c o k i n e t i c s a n dT o l e r a b i l i t yo f aN o v e l E s t r a d i o l a n dP r o g e s t e r o n eI n t r a v a g i n a lR i n g i nS h e e pJ J o u r n a l o fP h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s,():W e i s sH,M a r t e l lB,C o n s t a n t i n eG D,e ta l P h a r m a c o k i n e t i c sa n d t o l e r a b i l i t yo f an o v e l p r o g e s t e r o n e i n t r a v a g i n a l r i n g i ns h e e pJ D r u gD e l i v e r ya n dT r a n s l a t i o n a lR e s e a r c h,():V a nLJA,K r u f tM A,V r o m a n sH I nv i t r o r e l e a s ep r o p e r t i e so f e t o n o g e s t r e l a n de t h i n y l e s t r a d i o l f r o mac o n t r a c e p t i v ev a g i n a lr i n gJ I n t e r n a t i o n a lJ o u r n a lo f P h a r m a c e u t i c s,():责任编辑:张璐中国计划生育学杂志 年月 第 卷 第期C h i nJF a mP l a n n,V o l ,N o ,A u g u s t