第11章细胞信号转导.ppt

目录目录第第11章章细胞信息转导细胞信息转导Cellular Signal Transduction1目录目录细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化度、活性、位置变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 2目录目录1）化学信号分泌途径）化学信号分泌途径3目录目录o受体的作用：受体的作用：一是识别外源信号分子，即一是识别外源信号分子，即配体（配体（ligand）；二二是是转转换换配配体体信信号号，使使之之成成为为细细胞胞内内分分子子可可识识别别的的信信号，并传递至其他分子引起细胞应答。号，并传递至其他分子引起细胞应答。2）受体及特性）受体及特性高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性o受体与信号分子结合的特性：受体与信号分子结合的特性：4目录目录G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体离子通道受体离子通道受体单次跨膜受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体o受体按照其在细胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：3）受体类型）受体类型5目录目录6目录目录o细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布4）信号转导）信号转导7目录目录第二节第二节细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子Intracellular Signal Molecules8目录目录常见第常见第二信使二信使环核苷酸环核苷酸:cAMP,cGMP脂类：脂类：IP3 ,DAG金属离子：钙离子金属离子：钙离子气体分子：气体分子：NO,CO,H2S一、第二信使一、第二信使9目录目录（一一）环核苷酸）环核苷酸o目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。o环核苷酸作为第二信使的作用机制：环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。后者发生构象变化，从而改变活性。o蛋白激酶蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。10目录目录2）蛋白激酶）蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 o蛋白激酶活化后，可使多种蛋白质底物发生磷蛋白激酶活化后，可使多种蛋白质底物发生磷酸化，改变其活性状态。酸化，改变其活性状态。11目录目录（二）脂类也可作为胞内第二信使（二）脂类也可作为胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。12目录目录1.磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂类第二信使磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂类第二信使o催化这些信使生成的酶有两类：催化这些信使生成的酶有两类：一类是磷脂酶（一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；）；另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（酶类（phosphatidylinositol kinases,PIKs），），催化磷脂酰肌醇（催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。磷酸化。13目录目录磷脂酶磷脂酶C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 oPLC可将可将PIP2分解成为甘油二酯（分解成为甘油二酯（DAG）和）和肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IP3）。）。PIP2甘油二酯（甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IP3）PLC14目录目录2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 o脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。构象变化。15目录目录1）IP3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道oIP3从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加16目录目录淋巴细胞和嗅觉细胞淋巴细胞和嗅觉细胞 IP3 IP3受体（细胞膜上）受体（细胞膜上）钙离子通道开放，细胞外钙内流钙离子通道开放，细胞外钙内流细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加17目录目录2）DAG的靶分子是蛋白激酶的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。动。oPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。和转录因子等，参与多种生理功能的调节。18目录目录催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图19目录目录（三）钙离子（三）钙离子1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上以上储存于细储存于细胞内钙库胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。）。20目录目录o导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应：浓度升高的反应：细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。o胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。21目录目录2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现o钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞）可看作是细胞内内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+Ca2+Ca2+Ca2+22目录目录（四）（四）NO的信使功能与的信使功能与cGMP相关相关 oNO合酶介导合酶介导NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO23目录目录o三种形式的三种形式的 NO合酶（合酶（nitric oxide synthase，NOS）组成型组成型NOS(cNOS)可诱导型可诱导型NOS（iNOS）神经型神经型NOS（nNOS）内皮型内皮型NOS（eNOS）NOS NOS NOS NO cGMPPKG肌松弛24目录目录o钙调蛋白是钙调蛋白是NOS的主要调节分子，的主要调节分子，3种种NOS均含均含有钙调节蛋白结合位点。有钙调节蛋白结合位点。o凡是引起细胞内凡是引起细胞内Ca2+升高的信号均有可能作用升高的信号均有可能作用于于NOS。25目录目录o一氧化碳（一氧化碳（carbon monoxide，CO）o硫化氢（硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）其它第二信使其它第二信使26目录目录二、蛋白质作为细胞内信号转导分子二、蛋白质作为细胞内信号转导分子o蛋白质分子作为信号转导分子构成信号转导通路蛋白质分子作为信号转导分子构成信号转导通路上的各种开关和接头。上的各种开关和接头。开关开关分子分子蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白激酶蛋白磷酸酶G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态结合状态27目录目录（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化与与去去磷磷酸酸化化是是控控制制信信号号转转导导分子活性的最主要方式。分子活性的最主要方式。o磷磷酸酸化化修修饰饰可可能能提提高高酶酶分分子子的的活活性性，也也可可能能降降低低其其活活性性，取取决决于于酶酶的的构构象象变变化化是是否否有有利利于酶的作用。于酶的作用。1.蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关28目录目录酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白29目录目录2.丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶o蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP-ATP-磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。特定氨基酸残基上的一大类酶。激激酶酶磷酸基磷酸基团团的受体的受体蛋白蛋白丝丝氨酸氨酸/苏苏氨酸激氨酸激酶酶蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶蛋白蛋白组组/赖赖/精氨酸激精氨酸激酶酶蛋白半胱氨酸激蛋白半胱氨酸激酶酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/谷氨酸激谷氨酸激酶酶丝丝氨酸氨酸/苏苏氨酸氨酸羟羟基基酪氨酸的酚酪氨酸的酚羟羟基基咪咪唑环唑环，胍基，胍基，-氨基氨基巯巯基基酰酰基基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类30目录目录MAPK级联激活是多种信号通路的中心级联激活是多种信号通路的中心o丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子。号并将其带入细胞核内的一类重要分子。oMAPK调控的生物学效应：参与细胞增殖、分调控的生物学效应：参与细胞增殖、分化及凋亡过程等细胞功能的调控，是多种信号化及凋亡过程等细胞功能的调控，是多种信号转导途径的共同作用部位。转导途径的共同作用部位。31目录目录MAPK的磷酸化与活化示意图的磷酸化与活化示意图MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPKTF-P酶-P基因表达32目录目录o哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：亚家族：细胞外调节激酶（细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK）c-Jun N-末端激酶末端激酶/应激激活的蛋白激酶应激激活的蛋白激酶（JNK/SAPK）p-38-MAPK 细胞增殖与分化细胞增殖与分化应激反应应激反应介导炎症、凋亡等反应介导炎症、凋亡等反应33目录目录3.蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o蛋白质酪氨酸激酶（蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型受体型PTK：胞内部分含有胞内部分含有PTK的催化结构域；的催化结构域；非受体型非受体型PTK：主要作用是作为受体和效应分子主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子之间的信号转导分子；核内核内PTK：细胞核内存在的细胞核内存在的PTK。34目录目录生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结构示意图结构示意图35目录目录Src家族家族/ZAP70家族家族/Tec家族家族/JAK家族属于非家族属于非受体型受体型PTK 非受体型非受体型PTK的结构的结构Src 家族家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族家族Tec 家族家族JAK 家族家族36目录目录4.蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号o蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。蛋白质活性的开关系统。o无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号起的变化产生衰减信号。37目录目录o蛋白磷酸酶的特性：蛋白磷酸酶的特性：底物特异性（催化作用的特异性）底物特异性（催化作用的特异性）细胞内的分布特异性细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性决定了信号转导途径的精确性 38目录目录（二）（二）G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路结合状态决定信号通路的开关的开关 o鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称）简称G蛋白蛋白，亦称，亦称GTP结合蛋结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。径中转导信号给不同的效应蛋白。oG蛋白结合的核苷酸为蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解水解为为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。时则回到非活化状态，使信号途径关闭。39目录目录oG蛋白主要有两大类：蛋白主要有两大类：异源三聚体异源三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，次跨膜受体结合，以以亚基（亚基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体的三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。形式存在于细胞质膜内侧。低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD）40目录目录41G G蛋白偶联受体的分子结构蛋白偶联受体的分子结构接受信号接受信号1 1 1 13 3 3 34 4 4 4 5 5 5 56 6 6 6 7 7 7 72 2 2 2和和和和G G G G蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合图图图图17-517-517-517-5目录目录无活性型无活性型无活性型无活性型GTPGTPGDPGDP活性型活性型活性型活性型42目录目录1.介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白蛋白亚基亚基（G）、亚基亚基(G)具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。43目录目录oG蛋白通过蛋白通过G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各联系，调节各种细胞功能。种细胞功能。44目录目录2.重要的信号转导分子低分子质量重要的信号转导分子低分子质量G蛋白蛋白o低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD），它们在多种细胞信），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。号转导途径中亦具有开关作用。oRas是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白质被称为质被称为Ras家族，因为它们均由一个家族，因为它们均由一个GTP酶结酶结构域构成，故又称构域构成，故又称Ras样样GTP酶。酶。45目录目录o在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：蛋白活性：GTPGDPRasRasSOS（鸟苷酸交换因子）GAP（GTP酶活化蛋白）onoffRas的活化及其调控因子的活化及其调控因子46目录目录（三）蛋白相互作用（三）蛋白相互作用信号转导分子在活细胞内接收和转导信号信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合信号转导复合物（物（signaling complex）完成的。完成的。o信号转导复合物作用：信号转导复合物作用：保证了信号转导的特异性和精确性，保证了信号转导的特异性和精确性，增加了调控的层次，从而增加了维持机体增加了调控的层次，从而增加了维持机体稳态平衡的机会。稳态平衡的机会。47目录目录（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络o衔接蛋白（衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。下游信号转导分子。o发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域（发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域（SH2、SH3等）。等）。o功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。导分子到达并形成相应的信号转导复合物。1.衔接蛋白连接信号转导分子衔接蛋白连接信号转导分子48目录目录2.支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白保证特异和高效的信号转导o支架蛋白（支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子质）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。号转导通路中的转导分子。49目录目录 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性；路的特异性；支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性；分子的活性；增加调控复杂性和多样性。增加调控复杂性和多样性。信号转导分子结合在支架蛋白上的意义：信号转导分子结合在支架蛋白上的意义：50目录目录第三节第三节各种受体介导的基本信号各种受体介导的基本信号转导通路转导通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 51目录目录离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体52目录目录 受体的结构受体的结构位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，中的受体，多为转录因子，与多为转录因子，与相应配体结合后，能与相应配体结合后，能与DNA顺式作用元件结合，在转录顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。水平调节基因表达。高度可变区高度可变区位于位于N端，具有转录活性端，具有转录活性DNA结合区结合区含有锌指结构含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C端，结合激素、热休克蛋白，端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录使受体二聚化，激活转录铰链区铰链区有核定位信号，引导受体进入细胞核。有核定位信号，引导受体进入细胞核。一、一、细胞内受体多属于转录因子细胞内受体多属于转录因子包括启动子、增强子、调控序列和可诱导元件等，它们的作用是参与基因表达的调控。53目录目录核受体结构示意图核受体结构示意图接收的信号是接收的信号是脂溶性化学分子脂溶性化学分子，如，如类固醇激素、甲状类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等腺素、维甲酸等。它们进入细胞后，有些可与细胞核内的它们进入细胞后，有些可与细胞核内的受体相结合形成激素受体相结合形成激素-受体复合物，有些则先与细胞质内的受体复合物，有些则先与细胞质内的受体相结合，然后以激素受体相结合，然后以激素-受体复合物的形式穿过核孔进入受体复合物的形式穿过核孔进入核内。核内。54目录目录核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图55目录目录激素反激素反应应元件元件举举例例激素举例激素举例受体所识别的受体所识别的DNA特征序列特征序列肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 556目录目录二、细胞表面受体二、细胞表面受体接收接收水溶性化学分子水溶性化学分子和和其它细胞表面的其它细胞表面的信号分子信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。激素分子、粘附分子等。受体在膜表面的分布可以是区域性的，受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。也可以是散在的。存在于细胞质膜上的受体。存在于细胞质膜上的受体。57目录目录特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶蛋白偶联联受体受体单单次跨膜受体次跨膜受体内源性内源性配体配体神神经递质经递质神神经递质经递质、激素、激素、趋趋化因子、化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生生长长因子因子细细胞因子胞因子结结构构寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道单单体体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的性的单单体体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激激活蛋白酪氨酸激酶酶细细胞胞应应答答去极化与去极化与超极化超极化去极化与超极化去极化与超极化调节调节蛋白蛋白质质功功能和表达水平能和表达水平调节调节蛋白蛋白质质的功能和的功能和表达水平，表达水平，调节细调节细胞胞分化和增殖分化和增殖 三种膜受体的特点三种膜受体的特点58目录目录（一）（一）离子通道型膜受体是化学信号离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器与电信号转换器o离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体称为配体-门控受体通道（门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。）。o配体主要为配体主要为神经递质神经递质。59目录目录.受体受体配体配体CellCell通道关闭状态通道关闭状态通道开启通道开启,细胞应答细胞应答60目录目录乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能61目录目录o离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。信号而影响细胞功能的。o离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。62目录目录（二）（二）G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白-第二信第二信使使-靶分子发挥作用靶分子发挥作用oG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。蛋白。63目录目录oGPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptor）64目录目录1、G蛋白的活化启动信号转导蛋白的活化启动信号转导o信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应65目录目录RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP66目录目录G蛋白循环蛋白循环67目录目录2、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶靶分子发挥作用分子发挥作用 o活化的活化的G蛋白的蛋白的亚基主要作用于生成或水解细亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。内第二信使的浓度。o可以激活可以激活AC的的G蛋白的蛋白的 亚基称为亚基称为 s（s 代表代表stimulate）；反之，称为）；反之，称为 i（i代表代表inhibit）。）。68目录目录G 种种类类 效效应应分子分子细细胞内信使胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关通道关闭闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应69目录目录 3、胰高血糖素受体通过、胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通通路转导信号路转导信号 70目录目录促促肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素促黑素促黑素(MSH)促促肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素释释放激素放激素 嗅嗅觉觉分子分子多巴胺多巴胺甲状旁腺素甲状旁腺素肾肾上腺素上腺素前列腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素胰高血糖素5-HT（1a）、）、5-HT（2）组织组织胺（胺（H2受体）受体）生生长长激素抑制素激素抑制素促黄体激素促黄体激素味味觉觉分子分子利用利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号71目录目录4、血管紧张素、血管紧张素II 受体通过受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导通路介导信号转导o血管紧张素血管紧张素II（Angiotensin II）受体亦属于）受体亦属于G蛋蛋白偶联受体，但是偶联的白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基蛋白的亚基 为为 q，通过通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。通路发挥效应。72目录目录73目录目录乙乙酰酰胆碱胆碱M1光光(果果蝇蝇)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素促胃泌激素释释放放肽肽促甲状腺激素促甲状腺激素释释放激素放激素(TRH)肾肾上腺能激上腺能激动剂动剂谷氨酸谷氨酸后叶加后叶加压压素素-抗利尿激素抗利尿激素血管血管紧张紧张素素II促性腺激素促性腺激素释释放激素放激素(GRH)组织组织胺胺 H1受体受体 利用利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号74目录目录（三）单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号（三）单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号o这些受体大多为只有这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白。个跨膜区段的糖蛋白。o信号转导的共同特征：需要直接依赖酶的催化作信号转导的共同特征：需要直接依赖酶的催化作用作为信号传递的第一步反应。用作为信号传递的第一步反应。o酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。75目录目录o酶偶联受体种类繁多，但是以具有酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性活性和与和与PTK偶联的受体居多。偶联的受体居多。o酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是调受体，它们所介导的信号转导通路主要是调节细胞增殖和分化。节细胞增殖和分化。76目录目录与与配配体体结结合合后后具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性，如如胰胰岛岛 素素 受受 体体 insulin growth factor receptor,IGF-R 表表皮皮生生长长因因子子受受体体(epidermal growth factor receptor,EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）77目录目录1.RasMAPK途径是途径是EGFR的主要信号通路的主要信号通路o表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型PTK。oRasMAPK途径是途径是EGFR的主要信号通路之的主要信号通路之一一。受体酪氨酸激酶介导的信号转导受体酪氨酸激酶介导的信号转导78目录目录表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制：79目录目录 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程80目录目录2.JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号通路转导白细胞介素受体信号o大部分白细胞介素（大部分白细胞介素（interlukin,IL）受体属于）受体属于酶偶联受体。酶偶联受体。通过通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通）通路转导信号。路转导信号。细胞内有数种细胞内有数种JAK和数种和数种STAT的亚型存在，的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。分别转导不同的白细胞介素的信号。酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导81目录目录白介素介导的信号转导通路白介素介导的信号转导通路82目录目录3.NF-B是重要的炎症和应激反应信号分子是重要的炎症和应激反应信号分子NF-B是是一一种种几几乎乎存存在在于于所所有有细细胞胞的的转转录录因因子子，广广泛泛参参与与机机体体防防御御反反应应、组组织织损损伤伤和和应应激激、细细胞胞分分化化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子受受体体（TNF-R）、白白介介素素1受受体体等等重重要要的的促促炎炎细细胞胞因因子子受受体体家家族族所所介介导导的的主主要要信信号号转转导导通路之一是通路之一是NF-B（nuclear factor-B）通路。）通路。依赖于受调蛋白水解信号转导途径依赖于受调蛋白水解信号转导途径83目录目录NF-B 信号转导通路信号转导通路泛素化泛素化泛素化泛素化招募衔接蛋白招募衔接蛋白招募衔接蛋白招募衔接蛋白TNFTNF受体偶联死亡域蛋白受体偶联死亡域蛋白受体偶联死亡域蛋白受体偶联死亡域蛋白TRADDTRADDTNFTNF受体偶联因子受体偶联因子受体偶联因子受体偶联因子-2-2 NRAF-2NRAF-2受体作用蛋白激酶受体作用蛋白激酶受体作用蛋白激酶受体作用蛋白激酶RIPKRIPK激活激活激活激活I-kBaI-kBa激酶激酶激酶激酶激酶激酶激酶激酶（IKKKIKKK）激活激活激活激活I-kBaI-kBa激酶激酶激酶激酶(IKK)(IKK)84目录目录o转化生长因子转化生长因子（transform growth factor,TGF）受体。）受体。属于单次跨膜受体，自身属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域酶催化结构域。受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。节靶基因转录，影响细胞的分化。细胞内有数种细胞内有数种Smad存在，参与存在，参与TGF家族不家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。4.TGF 受体是蛋白丝氨酸激酶受体是蛋白丝氨酸激酶受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶介导的信号转导苏氨酸激酶介导的信号转导85目录目录TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路86目录目录五、细胞信号转导过程的特点和规律五、细胞信号转导过程的特点和规律对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应；细胞信号转导系统具有一定的通用性；细胞信号转导系统具有一定的通用性；不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。o信号转导途径和网络共同的规律和特点：信号转导途径和网络共同的规律和特点：87目录目录o影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。量等。o不同组织可以以不同的方式应答同一信号转导不同组织可以以不同的方式应答同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。差别。88目录目录细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine第四节第四节89目录目录l对发病机制的深入认识对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗技术提供靶位为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义90目录目录信信号号转转导导分分子子的的异异常常可可以以发发生生在在编编码码基基因因，也也可可以以发发生生蛋蛋白白质质合合成成直直至至其其细细胞胞内内降降解解的的全全部部过过程程的的各各个个层层次次和和各各个个阶阶段段。从从受受体体接接受受信信号号直直至至最最后后细细胞胞功功能能的的读读出出信信号号发发生生的的异异常常都都可以导致疾病的发生。可以导致疾病的发生。91目录目录一、信号转导分子的结构改变是一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础许多疾病发生发展的基础 与与GPCR信号通路密切相关的信号通路密切相关的G蛋白基因突蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。或功能亢进等。92目录目录G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。93目录目录肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的