第三章(一)细胞信号转导途径.ppt

细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病第第 三三 章章湖南中医药大学湖南中医药大学葛金文葛金文葛金文葛金文 湖南中医药大学湖南中医药大学葛金文葛金文葛金文葛金文 主要内容主要内容:信号分子信号分子信号分子信号分子 受受受受 体体体体 细胞信号转导途径细胞信号转导途径细胞信号转导途径细胞信号转导途径 细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病湖南中医药大学湖南中医药大学葛金文葛金文葛金文葛金文 细胞信号转导概述细胞信号转导概述细胞信号转导概述细胞信号转导概述 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导细胞信号转导(cellular signal transduction)。信号分子的识别与接受信号分子的识别与接受 信号的放大与传递信号的放大与传递 特定生理效应的产生特定生理效应的产生 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。些疾病的发生发展密切相关。湖南中医药大学湖南中医药大学葛金文葛金文葛金文葛金文 细胞信号转导概述细胞信号转导概述细胞信号转导概述细胞信号转导概述信号分子信号分子信号分子信号分子Signal transduction system湖南中医药大学湖南中医药大学细胞信号转导概述细胞信号转导概述细胞信号转导概述细胞信号转导概述真核细胞信号转导的模式图真核细胞信号转导的模式图湖南中医药大学湖南中医药大学第一节第一节第一节第一节 信号分子信号分子信号分子信号分子指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质。并产生特异应答的一类化学物质。射线、紫外线射线、紫外线光信号、电信号光信号、电信号机械信号机械信号化学信号化学信号化学信号化学信号 (配体配体)物理信号物理信号物理信号物理信号可溶性化学分子可溶性化学分子气味分子气味分子细胞外基质成分细胞外基质成分与质膜结合的分子与质膜结合的分子细胞信号细胞信号湖南中医药大学湖南中医药大学第一节第一节第一节第一节 信号分子信号分子信号分子信号分子一、信号分子的种类与化学本质根据信号分子的来源和作用机制而分为根据信号分子的来源和作用机制而分为根据信号分子的来源和作用机制而分为根据信号分子的来源和作用机制而分为激素、激素、激素、激素、神经递质、生长因子、细胞因子和无机物神经递质、生长因子、细胞因子和无机物神经递质、生长因子、细胞因子和无机物神经递质、生长因子、细胞因子和无机物五类。五类。五类。五类。激激素素类固醇衍生物，如性激素类固醇衍生物，如性激素氨基酸衍生物，如甲状腺激素氨基酸衍生物，如甲状腺激素多肽和蛋白质类，如胰岛素多肽和蛋白质类，如胰岛素脂肪酸衍生物，如脂肪酸衍生物，如PG神神经经递递质质有机胺类，如有机胺类，如ACh氨基酸类，如谷氨酸氨基酸类，如谷氨酸神经肽类，如脑啡肽神经肽类，如脑啡肽生长因子：多为多肽或蛋白质，生长因子：多为多肽或蛋白质，生长因子：多为多肽或蛋白质，生长因子：多为多肽或蛋白质，VEGF,etcVEGF,etcVEGF,etcVEGF,etc.细胞因子：多为多肽或蛋白质细胞因子：多为多肽或蛋白质细胞因子：多为多肽或蛋白质细胞因子：多为多肽或蛋白质,TNF,ILs,etcTNF,ILs,etcTNF,ILs,etcTNF,ILs,etc.无机物无机物无机物无机物:无机离子（如无机离子（如无机离子（如无机离子（如Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+）、气体（如）、气体（如）、气体（如）、气体（如NONONONO）湖南中医药大学湖南中医药大学第一节第一节第一节第一节 信号分子信号分子信号分子信号分子二、信号分子的传递方式信号传递方式信号传递方式 靶细胞位置靶细胞位置 作用距离作用距离 特性特性 1.1.内分泌内分泌 全身各处全身各处 远远 作用缓慢持久，作用缓慢持久，局部浓度低，局部浓度低，与受体亲和力高与受体亲和力高2.2.旁分泌旁分泌 邻近细胞邻近细胞 短短 作用快速短暂，作用快速短暂，局部浓度高局部浓度高3.3.自分泌自分泌 细胞自身细胞自身 -作用快速短暂作用快速短暂湖南中医药大学湖南中医药大学第二节第二节第二节第二节 受受受受 体体体体 受体的概念受体的概念 受体（受体（receptor,Rreceptor,R）是指存在于靶细胞膜是指存在于靶细胞膜上或细胞内的，能特异识别与结合化学信号上或细胞内的，能特异识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应的分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应的一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白，一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白，也有脂蛋白。也有脂蛋白。配体（配体（ligand,Lligand,L）是指能与受体特异结合是指能与受体特异结合的生物活性分子。的生物活性分子。湖南中医药大学湖南中医药大学第二节第二节第二节第二节 受受受受 体体体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能跨膜离子通道型受体（环状受体）跨膜离子通道型受体（环状受体）跨膜离子通道型受体（环状受体）跨膜离子通道型受体（环状受体）G G G G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 （七跨膜（七跨膜（七跨膜（七跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）催化型受体（单跨膜催化型受体（单跨膜催化型受体（单跨膜催化型受体（单跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）胞内转录因子型受体胞内转录因子型受体胞内转录因子型受体胞内转录因子型受体湖南中医药大学湖南中医药大学第二节第二节第二节第二节 受受受受 体体体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能（一）跨膜离子通道型受体（环状受体）（一）跨膜离子通道型受体（环状受体）（一）跨膜离子通道型受体（环状受体）（一）跨膜离子通道型受体（环状受体）特点特点特点特点：*受体位于细胞膜受体位于细胞膜受体位于细胞膜受体位于细胞膜 *由均一或非均一的亚基构成寡聚体，且围成一跨由均一或非均一的亚基构成寡聚体，且围成一跨由均一或非均一的亚基构成寡聚体，且围成一跨由均一或非均一的亚基构成寡聚体，且围成一跨膜离子通道膜离子通道膜离子通道膜离子通道 *配体多为神经递质，通过与相应受体结合控制通配体多为神经递质，通过与相应受体结合控制通配体多为神经递质，通过与相应受体结合控制通配体多为神经递质，通过与相应受体结合控制通道的开或关，选择性允许离子进或出细胞，引起细胞内道的开或关，选择性允许离子进或出细胞，引起细胞内道的开或关，选择性允许离子进或出细胞，引起细胞内道的开或关，选择性允许离子进或出细胞，引起细胞内某种离子浓度改变，从而触发生理效应。某种离子浓度改变，从而触发生理效应。某种离子浓度改变，从而触发生理效应。某种离子浓度改变，从而触发生理效应。受受受受 体体体体体体受受配体配体离子通道离子通道关关闭闭离子通道离子通道开开放放跨膜离子通道型受体结构示意图跨膜离子通道型受体结构示意图跨膜离子通道型受体结构示意图跨膜离子通道型受体结构示意图第二节第二节第二节第二节 受受受受 体体体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能(二二二二)G)G)G)G蛋白偶联型受体（七跨膜蛋白偶联型受体（七跨膜蛋白偶联型受体（七跨膜蛋白偶联型受体（七跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）组成：组成：通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体*不同受体其不同受体其不同受体其不同受体其N N端端端端、C C端和第三内环区的氨基酸变化较大端和第三内环区的氨基酸变化较大端和第三内环区的氨基酸变化较大端和第三内环区的氨基酸变化较大结构与功能：结构与功能：细胞外区：细胞外区：细胞外区：细胞外区：配体结合区，配体结合区，N端位于此处端位于此处跨膜区：跨膜区：跨膜区：跨膜区：多肽链在细胞内外往返跨膜后形成多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段段-螺旋，螺旋，其氨基酸组成高度保守其氨基酸组成高度保守细胞内区：细胞内区：细胞内区：细胞内区：C端位于此处，且与第三内环区构成端位于此处，且与第三内环区构成 与与G蛋白偶联的结构域，并通过蛋白偶联的结构域，并通过G蛋蛋 白传递信号白传递信号N NC CG G G G蛋白偶区蛋白偶区蛋白偶区蛋白偶区配体结合区配体结合区配体结合区配体结合区H HG G G G蛋白偶联型受体结构模式图蛋白偶联型受体结构模式图蛋白偶联型受体结构模式图蛋白偶联型受体结构模式图（七跨膜（七跨膜（七跨膜（七跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）第二节第二节第二节第二节 受受受受 体体体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能(三三三三)催化型受体（单跨膜催化型受体（单跨膜催化型受体（单跨膜催化型受体（单跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）组成：组成：由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体结构与功能：结构与功能：细胞外区：细胞外区：细胞外区：细胞外区：带有受体型酪氨酸蛋带有受体型酪氨酸蛋白激酶（白激酶（TPK）结构域，）结构域，如胰岛如胰岛素受体、表皮生长因子受体素受体、表皮生长因子受体;或带或带有与非受体型有与非受体型TPK作用的结构域，作用的结构域，如生长激素受体、干扰素受体。如生长激素受体、干扰素受体。跨膜区：跨膜区：跨膜区：跨膜区：每个单体或亚基只有每个单体或亚基只有一个跨膜螺旋结构（故称单跨一个跨膜螺旋结构（故称单跨膜膜-螺旋型受体）螺旋型受体）细胞内区：细胞内区：细胞内区：细胞内区：配体结合区，较大配体结合区，较大非受体型非受体型非受体型非受体型TPKTPKTPKTPKIGF-1IGF-1IGF-1IGF-1受体受体受体受体受体型受体型受体型受体型TPKTPKTPKTPKEGFEGFEGFEGF受体受体受体受体PDGFPDGFPDGFPDGF受体受体受体受体FGFFGFFGFFGF受体受体受体受体催化型受体结构模式图催化型受体结构模式图催化型受体结构模式图催化型受体结构模式图EGFEGFEGFEGF：表皮生长因子：表皮生长因子：表皮生长因子：表皮生长因子PDGFPDGFPDGFPDGF：血小板衍生生长因子：血小板衍生生长因子：血小板衍生生长因子：血小板衍生生长因子IGF-1IGF-1IGF-1IGF-1：胰岛素样生长因子：胰岛素样生长因子：胰岛素样生长因子：胰岛素样生长因子FGFFGFFGFFGF：成纤维细胞生长因子：成纤维细胞生长因子：成纤维细胞生长因子：成纤维细胞生长因子第二节第二节第二节第二节 受受受受 体体体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能（四）胞内转录因子型受体（四）胞内转录因子型受体（四）胞内转录因子型受体（四）胞内转录因子型受体部位：部位：部位：部位：胞浆或胞核胞浆或胞核胞浆或胞核胞浆或胞核信息分子：信息分子：信息分子：信息分子：类固醇激素、甲状腺激素等类固醇激素、甲状腺激素等类固醇激素、甲状腺激素等类固醇激素、甲状腺激素等结构与功能：结构与功能：结构与功能：结构与功能：有共同特征性结构域，即从受体的有共同特征性结构域，即从受体的有共同特征性结构域，即从受体的有共同特征性结构域，即从受体的NCNCNCNC分别为分别为分别为分别为 高度可变区：高度可变区：高度可变区：高度可变区：主要与调控特异基因表达有关主要与调控特异基因表达有关主要与调控特异基因表达有关主要与调控特异基因表达有关 核转位及核转位及核转位及核转位及DNADNADNADNA结合区：结合区：结合区：结合区：与受体活化后向核内转移（核转与受体活化后向核内转移（核转与受体活化后向核内转移（核转与受体活化后向核内转移（核转 位），并与特异的位），并与特异的位），并与特异的位），并与特异的DNADNADNADNA序列结合有关序列结合有关序列结合有关序列结合有关 激素结合区：激素结合区：激素结合区：激素结合区：不同受体其结构有差异，使受体能选择性与不同受体其结构有差异，使受体能选择性与不同受体其结构有差异，使受体能选择性与不同受体其结构有差异，使受体能选择性与 不同激素结合不同激素结合不同激素结合不同激素结合NHNH2 2COOHCOOH高度可变区高度可变区核转位及核转位及DNA结合区结合区激素结合区激素结合区1.1.高度的亲和力高度的亲和力 2.2.高度的特异性高度的特异性 3.3.可逆性可逆性 4.4.可饱和性可饱和性 5.5.可调节性可调节性二、受体的作用特点二、受体的作用特点第三节第三节 细胞信号转导途径细胞信号转导途径l l膜膜受体介导的信号转导途径受体介导的信号转导途径l l胞内受体介导的信号转导途径胞内受体介导的信号转导途径共同特征：共同特征：共同特征：共同特征：*细胞外的信息分子不进入靶细胞细胞外的信息分子不进入靶细胞 *信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来 触发细胞内的信号转导过程触发细胞内的信号转导过程 *需要第二信使需要第二信使第一信使：第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子。指在细胞外传递特异信号的信号分子。第二信使：第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等等一、膜受体介导的信号转导途径一、膜受体介导的信号转导途径据所需的第二信使的不同可分为：据所需的第二信使的不同可分为：环核苷酸信号转导途径环核苷酸信号转导途径环核苷酸信号转导途径环核苷酸信号转导途径 *cAMPcAMP信号转导途径信号转导途径 *cGMPcGMP信号转导途径信号转导途径 脂类衍生物信号转导途径脂类衍生物信号转导途径 *DAG/IP3DAG/IP3信号转导途径信号转导途径 *PI3KPI3K信号转导途径信号转导途径 CaCa2+2+信号转导途径信号转导途径 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径一、膜受体介导的信号转导途径一、膜受体介导的信号转导途径1.cAMP1.cAMP1.cAMP1.cAMP信号转导途径信号转导途径信号转导途径信号转导途径vv 第二信使：第二信使：第二信使：第二信使：cAMP vv 信号转导的级联反应：信号转导的级联反应：信号转导的级联反应：信号转导的级联反应：（一）环核苷酸信号转导途径（一）环核苷酸信号转导途径信号分子信号分子受体受体G蛋白蛋白ACcAMP蛋白激酶蛋白激酶A效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应cAMPcAMP信号转导途径的级联反应信号转导途径的级联反应ACATP cAMP 信号分子信号分子信号分子信号分子A A激动型受体激动型受体信号分子信号分子信号分子信号分子BB抑制型受体抑制型受体GDP-Gs蛋白蛋白GDPGDPGTPGTPGTP-Gs蛋白蛋白GDP-Gi蛋白蛋白GDPGDPGTPGTPGTP-Gi蛋白蛋白+-+5-AMPPDEPKA调节基因表达调节基因表达 调节物质代谢调节物质代谢 调节骨架蛋白调节骨架蛋白 调节离子通透调节离子通透（1 1）G G蛋白蛋白 定义：定义：定义：定义：G G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和GTPGTP或或GDPGDP 结合的，位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊结合的，位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊 信号转导蛋白。信号转导蛋白。分类：分类：分类：分类：按分子结构不同按分子结构不同G G蛋白可分为蛋白可分为2 2大类：大类：异三聚体异三聚体G G蛋白：由蛋白：由、三种不同亚基构成许多种三种不同亚基构成许多种 小分子小分子G G蛋白：由蛋白：由1 1条多肽链构成，至少有条多肽链构成，至少有5050种种 常见的常见的G G蛋白蛋白 功能功能 激动型激动型G G蛋白（蛋白（GsGs）激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶 抑制抑制型型G G蛋蛋白（白（GiGi）抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶 磷脂酶磷脂酶C C型型G G蛋蛋白（白（GpGp）激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C C 构象：构象：构象：构象：G G蛋白有蛋白有2 2种构象：活化型与非活化型种构象：活化型与非活化型 激活：激活：信号分子作用于信号分子作用于信号分子作用于信号分子作用于G G G G蛋白偶联型受体后，受体变构，蛋白偶联型受体后，受体变构，蛋白偶联型受体后，受体变构，蛋白偶联型受体后，受体变构，其其其其G G G G蛋白偶联结构域与细胞膜上的蛋白偶联结构域与细胞膜上的蛋白偶联结构域与细胞膜上的蛋白偶联结构域与细胞膜上的G G G G蛋白相互作用，使蛋白相互作用，使蛋白相互作用，使蛋白相互作用，使 亚基与亚基与亚基与亚基与亚基解离，且亚基解离，且亚基解离，且亚基解离，且 亚基发生鸟苷酸交换与亚基发生鸟苷酸交换与亚基发生鸟苷酸交换与亚基发生鸟苷酸交换与1 1 1 1分子分子分子分子GTPGTPGTPGTP结合而被激结合而被激结合而被激结合而被激活。活。活。活。GDP-GTP-+非活化型非活化型活化型活化型GTPGDPH2OPi分布：分布：腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）分布于除成熟红细胞以外的几）分布于除成熟红细胞以外的几乎所有组织细胞膜或胞液乎所有组织细胞膜或胞液分类：分类：按其亚细胞定位不同，其同工酶可分为膜结合性和按其亚细胞定位不同，其同工酶可分为膜结合性和可溶性两大类。可溶性两大类。作用：作用：催化胞液中的催化胞液中的ATPATP生成生成cAMPcAMP (2)AC与与cAMP AC:AC:AC:AC:cAMPATP5-AMPACppiMg2+PDEMg2+H H2 2O O cAMPcAMPcAMPcAMP:浓度：浓度：cAMPcAMP的浓度受控于的浓度受控于ACAC与磷酸二酯酶（与磷酸二酯酶（PDEPDE）作用：作用：激活依赖激活依赖cAMPcAMP的酶或蛋白质的酶或蛋白质 胞液中的蛋白激酶胞液中的蛋白激酶A(PKA)A(PKA)Rap1GEFRap1GEF（Rap1Rap1的鸟苷酸交换因子）的鸟苷酸交换因子）如如cAMPcAMP可激活可激活(2)AC(2)AC与与与与cAMPcAMP结构：结构：PKAPKA是种变构酶，由是种变构酶，由2 2个催化亚基（个催化亚基（C C）和）和2 2个调节亚基个调节亚基（R R）构成的四聚体（）构成的四聚体（C C2 2R R2 2），每个调节亚基上有），每个调节亚基上有2 2个个cAMPcAMP结结合位点。合位点。激活：激活：(3)PKACRCR4 cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP无活性无活性活性活性PKA作用：催化特异底物蛋白催化特异底物蛋白/酶的丝氨酸或苏氨酸残基酶的丝氨酸或苏氨酸残基 磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了：磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了：调节物质代谢调节物质代谢调节基因表达调节基因表达调节离子通透性调节离子通透性调节细胞骨架蛋白功能调节细胞骨架蛋白功能特定生理效应特定生理效应(3)PKA 肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的cAMPcAMPcAMPcAMP信号转导通路信号转导通路信号转导通路信号转导通路 信号分子受体/GCcGMP蛋白激酶G效应蛋白/酶生理效应vv 信号转导的级联反应：信号转导的级联反应：2.2.cGMPcGMP信号转导途径信号转导途径v 鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）作用：作用：催化催化GTPGTP转变为转变为cGMPcGMP 类型类型膜结合型膜结合型GC：主要分布于心血管组织、小肠、精子和：主要分布于心血管组织、小肠、精子和 视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、脑钠肽、脑钠肽、C类钠肽等类钠肽等可溶性可溶性GC：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信 息分子为息分子为NOvv 蛋白激酶蛋白激酶G G（PKGPKG）激活物：激活物：cGMPcGMP 作用：作用：催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸/苏氨酸残苏氨酸残基磷基磷 酸化修饰，使其功能或活性改变，产生生理酸化修饰，使其功能或活性改变，产生生理效应效应2.cGMP信号转导途径信号转导途径v第二信使：脂类衍生物：第二信使：脂类衍生物：DAGDAG、IPIP3 3、PI-3,4-P2、PIPI-3,4,5-P P3 3等等v信号转导途径：信号转导途径：1.DAG/IP1.DAG/IP3 3信号转导途径信号转导途径 2.PI3K2.PI3K信号转导途径信号转导途径（二）脂类衍生物信号转导途径（二）脂类衍生物信号转导途径v第二信使：DAG、IP3v信号转导途径：1.DAG/IP31.DAG/IP3信号转导途径信号转导途径信号分子信号分子受体受体Gp蛋白或蛋白或TPKPI-PLCDAG/IP3PKC效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应磷脂酶磷脂酶C（PLC）信号通路，即）信号通路，即PLC-DAG-PKC信号通路和信号通路和PLC-IP3-Ca2+信号通路信号通路vv PI-PLC部位：胞液部位：胞液 GpPI-PLC 受体型或非受体型受体型或非受体型TPKPI-PLC Ca2+PI-PLC作用：作用：PI-PLCPIP2DAG+IP3激活：激活：1.DAG/IP3信号转导途径信号转导途径蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）内质网上内质网上IP3受体受体（门控的钙通道）（门控的钙通道）钙离子释放钙离子释放分布：分布：广泛，位于哺乳动物细胞液中广泛，位于哺乳动物细胞液中种类：种类：已发现的多达已发现的多达1212种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同 可分三可分三 组亚型。组亚型。第一组：经典第一组：经典PKCPKC，受，受DAGDAG和和CaCa2+2+激活激活 第二组：新第二组：新PKCPKC，仅需，仅需DAGDAG激活激活 第三组：非典型第三组：非典型PKCPKC，需，需IPIP3 3激活激活 作用：作用：催化几十种效应蛋白催化几十种效应蛋白/酶的磷酸化修饰，而产生效应酶的磷酸化修饰，而产生效应.v PKC PKC均需均需PSPS参与参与激活：激活：第二信使：第二信使：PI-3,4-P2、PIPI-3,4,5-P P3 3v转导信号的级联反应：转导信号的级联反应：2.PI3K2.PI3K信号转导途径信号转导途径信号分子信号分子（如胰岛素）膜受体膜受体Gp蛋白或蛋白或TPKPI3K PI-3,4-P2（PIPI-3,4,5-P P3 3）PDK1/2PKB 激活糖原激活糖原合成酶激酶合成酶激酶-3（GSK-3）促进葡萄糖转运子（促进葡萄糖转运子（GLUT4）的膜转）的膜转位位 vPKBPKB的作用底物：的作用底物：已肯定的有糖原合酶、细胞凋亡蛋白等，还与葡萄已肯定的有糖原合酶、细胞凋亡蛋白等，还与葡萄糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有关。糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有关。1.1.第二信使：第二信使：CaCa2+2+2.2.级联反应：级联反应：（三）（三）CaCa2+2+信号转导途径信号转导途径电信号或化学信号电信号或化学信号钙通道钙通道胞液胞液Ca2+CaM CaM-PK效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应胞液胞液CaCa2+2+升高的途径：升高的途径：经电压门控钙通道与离子通道型受体经电压门控钙通道与离子通道型受体 实现。实现。经内质网经内质网/肌浆网膜上的肌浆网膜上的IPIP3 3R R和和RyRRyR实现实现胞液胞液CaCa2+2+降低：降低：钙泵钙泵胞外钙内流：胞外钙内流：储钙释放：储钙释放：如如PKCPKC、PI-PI-PLCPLC、PLAPLA2 2 生理效应生理效应3.3.钙结合蛋白钙结合蛋白 钙调节酶：钙调节酶：无酶活性的钙受体蛋白无酶活性的钙受体蛋白:如钙调蛋白（如钙调蛋白（CaMCaM）、）、肌钙蛋白肌钙蛋白C C等等直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质间接作用：激活间接作用：激活CaMCaM-PK-PK，使效应蛋白，使效应蛋白 磷酸化修饰磷酸化修饰CaM：（三）（三）Ca2+信号转导途径信号转导途径(四四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径在细胞信号转导系统中，数量最多的是蛋白激酶和磷酸酶，由蛋白激酶和磷酸酶参与的蛋白质的可逆磷酸化是细胞内信号转导和靶蛋白功能调节的主要方式。(四四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径1、蛋白激酶受体型和非受体型受体型和非受体型受体型和非受体型受体型和非受体型丝丝丝丝/苏氨酸蛋白激酶（苏氨酸蛋白激酶（苏氨酸蛋白激酶（苏氨酸蛋白激酶（PSTK）（protein serine/threonine kinase）酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK）（protein tyrosine kinase）底物蛋白丝氨酸（底物蛋白丝氨酸（底物蛋白丝氨酸（底物蛋白丝氨酸（Ser）/苏氨酸（苏氨酸（苏氨酸（苏氨酸（Thr）残基磷酸化）残基磷酸化）残基磷酸化）残基磷酸化酪氨酸（酪氨酸（酪氨酸（酪氨酸（Thr）残基磷酸化）残基磷酸化）残基磷酸化）残基磷酸化（1 1 1 1）受体型）受体型）受体型）受体型PTKPTKPTKPTK主要为生长因子受体主要为生长因子受体主要为生长因子受体主要为生长因子受体（2 2 2 2）受体型）受体型）受体型）受体型PSTKPSTKPSTKPSTK为转化生长因子为转化生长因子为转化生长因子为转化生长因子（TGF TGF TGF TGF ）受体家族成员）受体家族成员）受体家族成员）受体家族成员(四四四四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（3 3 3 3）非受体型）非受体型）非受体型）非受体型PSTK:PSTK:PSTK:PSTK:包括多种信使依赖性蛋白激酶包括多种信使依赖性蛋白激酶包括多种信使依赖性蛋白激酶包括多种信使依赖性蛋白激酶 依赖依赖依赖依赖cAMPcAMP的的的的PKAPKA 依赖依赖依赖依赖cGMPcGMP的的的的PKGPKG 依赖依赖依赖依赖CaCa2+2+和磷脂的蛋白激酶和磷脂的蛋白激酶和磷脂的蛋白激酶和磷脂的蛋白激酶C C（PKCPKC）家族）家族）家族）家族、PKBPKB Ca Ca2+2+/CaM/CaM调节的钙调素激酶（调节的钙调素激酶（调节的钙调素激酶（调节的钙调素激酶（CaMKCaMK）GG蛋白耦联受体激酶（蛋白耦联受体激酶（蛋白耦联受体激酶（蛋白耦联受体激酶（GRKGRK）核糖体核糖体核糖体核糖体S6S6激酶（激酶（激酶（激酶（S6KS6K）细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶（细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶（细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶（细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶（CDKCDK）分裂原激活的蛋白激酶（分裂原激活的蛋白激酶（分裂原激活的蛋白激酶（分裂原激活的蛋白激酶（mitogenmitogen-activated protein-activated protein kinasekinase，MAPKMAPK）(四四四四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径MAPKMAPK家族是非常保守的丝家族是非常保守的丝家族是非常保守的丝家族是非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，迄今已证明该家族苏氨酸蛋白激酶，迄今已证明该家族苏氨酸蛋白激酶，迄今已证明该家族苏氨酸蛋白激酶，迄今已证明该家族有有有有4 4个成员：个成员：个成员：个成员：ERK1,2ERK1,2、JNK/SAPKJNK/SAPK、P38MAPKP38MAPK、ERK5/BMK1ERK5/BMK1 细胞外信号调节激酶（细胞外信号调节激酶（细胞外信号调节激酶（细胞外信号调节激酶（extracellerextraceller-signal regulated kinase1,2,-signal regulated kinase1,2,ERK1,2ERK1,2）c-junc-jun N N 端激酶（端激酶（端激酶（端激酶（c-junc-jun N terminal N terminal kinase,JNKkinase,JNK）/应激激活的蛋白应激激活的蛋白应激激活的蛋白应激激活的蛋白激酶（激酶（激酶（激酶（stress activated protein stress activated protein kinasekinase,SAPK,SAPK）P38MAPKP38MAPK ERK5/BMK1ERK5/BMK1（big big mitogenmitogen-activated protein-activated protein kinasekinase）（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 ERK1,2 ERK1,2 共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存 JNK/SAPK JNK/SAPK 在三肽基序（在三肽基序（在三肽基序（在三肽基序（TEYTEY、TPYTPY、TGYTGY），上游酶使三），上游酶使三），上游酶使三），上游酶使三 P38MAPK P38MAPK 基序中苏氨酸（基序中苏氨酸（基序中苏氨酸（基序中苏氨酸（T T）和酪氨酸（）和酪氨酸（）和酪氨酸（）和酪氨酸（Y Y）磷酸化从而导）磷酸化从而导）磷酸化从而导）磷酸化从而导 ERK5/BMK1 ERK5/BMK1 致它们激活致它们激活致它们激活致它们激活该家族酶的激活机制相似，都通过磷酸化的三级酶促级联反应该家族酶的激活机制相似，都通过磷酸化的三级酶促级联反应该家族酶的激活机制相似，都通过磷酸化的三级酶促级联反应该家族酶的激活机制相似，都通过磷酸化的三级酶促级联反应MAPKKKMAPKKKMAPKK/MKKMAPKK/MKKMAPKMAPK（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径多种应激原多种应激原多种应激原多种应激原促炎细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子促炎细胞因子 JNK/SAPKJNK/SAPK通路和通路和通路和通路和P38MAPKP38MAPK通路通路通路通路炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质分裂原分裂原分裂原分裂原 ERKERK通路（如生长因子）通路（如生长因子）通路（如生长因子）通路（如生长因子）如生长因子与受体结合后，能激活小如生长因子与受体结合后，能激活小如生长因子与受体结合后，能激活小如生长因子与受体结合后，能激活小GG蛋白蛋白蛋白蛋白RasRas,进而激活进而激活进而激活进而激活RafRaf-MEK-ERK-MEK-ERK通路通路通路通路RTKRTK激活激活激活激活Ras-Raf-MEK-ERKRas-Raf-MEK-ERK通路通路通路通路RTKRTK GTP GDP 细胞膜细胞膜GDPGDPRasRasRasRasGDPGDPShcShc Grb2Grb2SosSos细胞外信号细胞外信号细胞外信号细胞外信号C-Raf1/B-RafMEKERK基因表达基因表达细胞增殖细胞增殖细胞核细胞核PP2APP2A（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（4 4）非受体型）非受体型）非受体型）非受体型PTKPTK目前已知至少目前已知至少11个家族的个家族的PTK，如，如Src家族、家族、Syk/ZAP-70家族、家族、Csk家族、家族、Bruton家族、家族、JAK家族及家族及FAK等。等。它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体以及黏附分子整合素的信号转导。原受体以及黏附分子整合素的信号转导。非受体型非受体型PTK除具有除具有PTK区、与酶定位和酶的活性调节有区、与酶定位和酶的活性调节有关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白相互作用的区域，如相互作用的区域，如Src癌基因家族同源区癌基因家族同源区-2（SH2）、）、SH3区和区和PH区等。区等。(四四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径2、蛋白磷酸酶 蛋白磷酸酶按照不同的分类依据有不同的分类方式。根据底物的特异性不同可以分为三类，包括：磷酸化的磷酸化的Ser/Thr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(PSTP)磷酸化的磷酸化的Tyr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(PTP)磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶根据氨基酸序列的同源性、结构特征和催化机制 的不同可以将其分为:PPP基因家族、PPM基因家族、PTPs基因家族。其中PPP和PPM基因家族又属于Ser/Thr蛋白磷酸酶；而PTPs基因家族大部分属于Tyr蛋白磷酸酶，其中有一个亚家族所编码的蛋白磷酸酶则又具有双特异性蛋白磷酸酶功能.(四四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径2、蛋白磷酸酶PP1,PP2A,PP2B都属于蛋白磷酸酶PPP家族,以后又陆续发现了PP4,PP5,PP6和PP7,它们都是体内重要的Ser/Thr蛋白磷酸酶组成成分,它们在体内调控多种生命过程,包括肌肉收缩、细胞周期、细胞生长等过程。共同特征共同特征共同特征共同特征：*第二信使：第二信使：TPKTPK（受体型的和非受体型的）（受体型的和非受体型的）*作用：使效应蛋白作用：使效应蛋白/酶的酪氨酸残基磷酸化，主要酶的酪氨酸残基磷酸化，主要 介导了细胞生长、增殖与分化信号的传递。介导了细胞生长、增殖与分化信号的传递。*主要途径：丝裂原激活的蛋白激酶途径（主要途径：丝裂原激活的蛋白激酶途径（MAPKMAPK）、JakJak-STAT-STAT途径等。途径等。(四四四四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径 脂溶性化学信号脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素列腺素、维生素A及其衍生物和维生素及其衍生物和维生素D及其衍生物及其衍生物等等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合受体复合物物,有些则先与其在胞浆内的受体结合有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素然后以激素-受体复合物的形式进入核内。受体复合物的形式进入核内。v信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、1,25-(OH)1,25-(OH)2 2D D3 3及视黄酸等及视黄