第十七章--细胞信号转导的分子机制.ppt

目录目录 作者(zuzh):黄建单位(dnwi):上海交通大学医学院第十七章 细胞信号转导的分子(fnz)机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction第一页，共八十九页。目录目录目录第一节 细胞(xbo)信号转导概述第二节 细胞(xbo)内信号转导分子第三节 细胞(xbo)受体介导的细胞(xbo)内信号传递第四节 细胞信号转导的基本规律第五节 细胞信号转导异常与疾病第二页，共八十九页。目录目录重点难点熟悉了解掌握细胞信号转导的概念。细胞信号转导相关分子(fnz)包括细胞外信号分子(fnz)、受体、细胞内信号转导分子(fnz)。受体的基本类型包括细胞内受体和膜表面受体两大类。受体的功能是结合配体并将信号导入细胞。第二信使。膜受体有离子通道型受体、G蛋白(dnbi)偶联型受体和蛋白(dnbi)激酶偶联受体三个亚类。cAMP-PKA通路。Ras/MAPK通路。细胞(xbo)信号转导的基本规律。细胞信号转导异常与疾病。第三页，共八十九页。目录目录l细胞通讯（cell communication）一些细胞发出信号(xnho)，而另一些细胞则接收信号(xnho)并将其转变为自身功能变化的过程。l信号转导（signal transduction）细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。第四页，共八十九页。年度 重要发现 诺贝尔奖获得者1923年胰岛素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年神经冲动的化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年肾上腺皮质激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年前列腺素及相关的生物活性物质Sune K.BergstrmBengt I.SamuelssonJohn R.Vane1986年生长因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini信号转导相关(xinggun)领域的诺贝尔奖第五页，共八十九页。年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H.FischerEdwin G.Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子Robert F.Furchgott，Louis J.Ignarro，Ferid Murad2000年神经系统有关信号转导Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R.Kandel2001年细胞周期的关键调节分子Leland H.HartwellR.Timothy HuntPaul M.Nurse2003 细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B.Buck2004 泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose第六页，共八十九页。目录目录细胞(xbo)信号转导概述第一节The General Information of Signal Transduction第七页，共八十九页。目录目录一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合(jih)型两种形式o化学(huxu)信号（chemical signaling）可溶型 膜结合型 p化学信号通讯(tngxn)是生物适应环境不断变异、进化的结果 第八页，共八十九页。目录目录（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞(xbo)间传递n根据其溶解(rngji)特性分为 脂溶性化学信号 水溶性化学信号n根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为 内分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）/自分泌（autocrine）神经递质（neurotransmitter）第九页，共八十九页。目录目录可溶型信号分子(fnz)的分类神经分泌内分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称神经递质激素细胞因子作用距离nmmmm受体位置膜受体膜或胞内受体膜受体举例乙酰胆碱谷氨酸胰岛素生长激素表皮生长因子神经生长因子第十页，共八十九页。目录目录（二）膜结合(jih)型信号分子需要细胞间接触才能传递信号这种细胞(xbo)通讯方式称为膜表面分子接触通讯属于这一类通讯的有：相邻细胞间黏附因子的相互作用T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用 第十一页，共八十九页。目录目录二、细胞经由特异性受体接收(jishu)细胞外信号l受体（receptor）细胞(xbo)膜上或细胞(xbo)内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用。l配体（ligand）能够与受体特异性结合的分子。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。第十二页，共八十九页。目录目录（一）受体有细胞(xbo)内受体和细胞(xbo)膜受体l受体按照其在细胞内的位置(wi zhi)分为l细胞内受体 位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。l细胞表面(biomin)受体 水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。第十三页，共八十九页。目录目录图17-1 水溶性和脂溶性化学(huxu)信号的转导 第十四页，共八十九页。目录目录（二）受体结合配体并转换(zhunhun)信号l受体有两个方面的作用 识别外源信号分子并与之结合 转换配体信号 l受体识别并与配体结合，是细胞接收(jishu)外源信号的第一步反应 细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号 膜受体识别细胞外信号分子并转换信号第十五页，共八十九页。目录目录（三）受体与配体的相互作用具有共同(gngtng)的特点配体-受体结合(jih)曲线 高度专一性高度亲和力可饱和性特定的作用模式可逆性第十六页，共八十九页。目录目录l由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。l不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控（cross-talking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）。l信号转导通路和网络的形成是动态过程，随着信号的种类(zhngli)和强度而不断变化。三、细胞内多条信号转导通路形成(xngchng)网络调控第十七页，共八十九页。转录因子染色质相关蛋白RNA加工蛋白RNA转运蛋白细胞周期蛋白细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络(wnglu)信号接收信号转导 应答反应 图17-2 细胞(xbo)信号转导的基本方式示意图第十八页，共八十九页。目录目录细胞(xbo)内信号转导分子第二节Intracellular Signal Molecules第十九页，共八十九页。目录目录o信号转导分子（signal transducer）细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子。o依据作用特点，信号转导分子主要有三大类 小分子第二信使 酶 调节(tioji)蛋白 第二十页，共八十九页。目录目录o受体及信号(xnho)转导分子传递信号(xnho)的基本方式改变下游信号转导分子的构象(u xin)改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布第二十一页，共八十九页。目录目录一、第二信使结合(jih)并激活下游信号转导分子第二信使（second messenger）环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，亦称为(chn wi)细胞内小分子信使。第二十二页，共八十九页。目录目录（一）小分子(fnz)信使传递信号具有相似的特点 n上游信号转导分子使第二信使的浓度升高(shn o)或分布变化 n小分子信使(xnsh)浓度可迅速降低 n小分子信使激活下游信号转导分子 第二十三页，共八十九页。目录目录（二）环核苷酸是重要(zhngyo)的细胞内第二信使o目前(mqin)已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。第二十四页，共八十九页。目录目录1.cAMP和cGMP的上游(shngyu)信号转导分子是相应的核苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）第二十五页，共八十九页。目录目录2环核苷酸在细胞内调节(tioji)蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子蛋白激酶A是cAMP的靶分子(fnz)cAMP作用(zuyng)于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子第二十六页，共八十九页。第二十七页，共八十九页。cGMP激活(j hu)PKG示意图第二十八页，共八十九页。目录目录3.磷酸二酯酶催化(cu hu)环核苷酸水解 o细胞中存在(cnzi)多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。oPDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。第二十九页，共八十九页。目录目录1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化(cu hu)生成第二信使（三）脂类也可衍生(yn shn)出胞内第二信使第三十页，共八十九页。目录目录2脂类第二信使作用于相应(xingyng)的靶蛋白分子 oDAG是脂溶性分子，生成(shn chn)后仍留在质膜上。oIP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。oIP3的靶分子是钙离子通道oDAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），第三十一页，共八十九页。目录目录催化催化(cu hu)结构域结构域Ca2+DAG磷磷脂脂(ln zh)酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结构构域域催化催化(cu hu)结构域结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化PKC的作用机制示意图第三十二页，共八十九页。目录目录（四）钙离子可以(ky)激活信号转导相关的酶类1钙离子在细胞中的分布(fnb)具有明显的区域特征 2钙离子的下游信号转导分子(fnz)是钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。3钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子Ca2+还结合PKC、AC和cAMP-PDE等多种信号转导分子，通过别构效应激活这些分子。第三十三页，共八十九页。目录目录（五）NO等小分子也具有(jyu)信使功能 oNO合酶介导NO生成(shn chn)NO合酶 胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NOo除了(ch le)NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）也是第二信使第三十四页，共八十九页。目录目录二、多种酶通过(tnggu)酶促反应传递信号o作为(zuwi)信号转导分子的酶主要有两大类n催化小分子信使生成和转化的酶腺苷酸环化酶鸟苷酸环化酶磷脂酶C磷脂酶D（PLD）n蛋白激酶蛋白(dnbi)丝/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶第三十五页，共八十九页。目录目录1.蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(jmi)和蛋白酪氨酸激酶(jmi)是主要的蛋白激酶(jmi)激酶磷酸基团的受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组/赖/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，-氨基巯基酰基蛋白激酶的分类(fn li)（一）蛋白(dnbi)激酶和蛋白(dnbi)磷酸酶可调控信号传递第三十六页，共八十九页。目录目录o根据蛋白磷酸酶所作用(zuyng)的氨基酸残基而分类蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶个别(gbi)的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基2.蛋白(dnbi)磷酸酶拮抗蛋白(dnbi)激酶诱导的效应第三十七页，共八十九页。目录目录（二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激酶(jmi)的作用 o细胞内重要(zhngyo)的蛋白丝/苏氨酸激酶n受环核苷酸调控的PKA和PKGn受DAG/Ca2+调控的PKCn受Ca2+/CaM调控的Ca2+/CaM-PKn受PIP3调控的PKBn受丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）第三十八页，共八十九页。目录目录（三）蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）转导细胞(xbo)增殖与分化信号1.部分膜受体具有(jyu)PTK功能亦称受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTK），在结构上均为单次跨膜蛋白质生长因子类受体属于(shy)RTK 第三十九页，共八十九页。目录目录基因家族名称举例细胞内定位主要功能SRC家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常与受体结合存在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号ZAP70家族ZAP70、Syk与受体结合存在于质膜内侧接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号TEC家族Btk、Itk、Tec等存在于细胞质位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等与一些白细胞介素受体结合存在于质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号核内PTK Abl、Wee细胞核参与转录过程和细胞周期的调节非受体型(txng)PTK的主要作用2.细胞(xbo)内有多种非受体型的PTK第四十页，共八十九页。目录目录1.三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式(xngsh)存在于细胞质膜内侧。2.低分子量G蛋白（21kD），如Ras。三、信号转导蛋白通过蛋白质相互作用传递(chund)信号（一）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定(judng)信号的传递 鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白。主要有两类第四十一页，共八十九页。目录目录1.三聚体G蛋白(dnbi)介导G蛋白偶联受体传递的信号亚基（G）、亚基(G)具有多个(du)功能位点亚基具有GTP酶活性与受体结合并受其活化调节的部位(bwi)亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。第四十二页，共八十九页。目录目录2.低分子量G蛋白(dnbi)是信号转导通路中的转导分子o低分子量G蛋白（21kD）是多种细胞信号转导通路中的转导分子。oRas是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras超家族，成员超过50种。o在细胞中还存在一些调节因子(ynz)，专门控制小G蛋白活性第四十三页，共八十九页。目录目录 蛋白相互作用结构域有如下(rxi)特点 一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可同时结合两种以上的其他信号分子；同一(tngy)类蛋白质相互作用结构域可存在于不同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因此选择性结合下游信号分子；这些结构域没有催化活性。（二）衔接蛋白和支架蛋白连接(linji)信号通路与网络1.蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用 第四十四页，共八十九页。信号转导分子(fnz)中蛋白相互作用结构域的分布和作用第四十五页，共八十九页。目录目录蛋白相互作用结构域缩写识别模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体蛋白(dnbi)相互作用结构域及其识别模体第四十六页，共八十九页。目录目录o衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，通过(tnggu)连接上游信号转导分子与下游信号转导分子而形成转导复合物。大部分衔接蛋白含有2个或2个以上的蛋白相互作用结构域。2.衔接蛋白(dnbi)连接信号转导分子3.支架(zhji)蛋白保证特异和高效的信号转导o支架蛋白（scaffolding protein）一般是分子量较大的蛋白质，可同时结合同一信号转导通路中的多个转导分子。第四十七页，共八十九页。目录目录细胞(xbo)受体介导的细胞(xbo)内信号转导 第三节Signal Pathways Mediated by Different Receptors 第四十八页，共八十九页。目录目录离子通道受体G-蛋白(dnbi)偶联受体酶偶联受体 细胞(xbo)内受体细胞膜受体受体第四十九页，共八十九页。特性离子通道受体G-蛋白偶联受体酶偶联受体配体神经递质神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）生长因子细胞因子结构寡聚体形成的孔道单体具有或不具有催化活性的单体跨膜区段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶细胞应答去极化与超极化去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化和增殖三类膜受体的结构(jigu)和功能特点第五十页，共八十九页。目录目录 一、细胞内受体通过分子迁移传送(chun sn)信号o位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。o能与该型受体结合的信号(xnho)分子有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸和维生素D等。第五十一页，共八十九页。核受体结构(jigu)及作用机制示意图第五十二页，共八十九页。目录目录激素反应(fnyng)元件举例激素举例受体所识别的DNA特征序列肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5第五十三页，共八十九页。目录目录二、离子通道受体将化学(huxu)信号转变为电信号o离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为(chn wi)配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。o配体主要为神经递质。第五十四页，共八十九页。目录目录乙酰胆碱受体的结构与其(yq)功能第五十五页，共八十九页。目录目录o离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位(din wi)改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。o离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。第五十六页，共八十九页。目录目录 G蛋白(dnbi)偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）是七次跨膜受体（serpentine receptor）三、G蛋白偶联受体通过(tnggu)G蛋白和小分子信使介导信号转导第五十七页，共八十九页。目录目录（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有(jyu)相同的基本模式 o信号转导途径(tjng)的基本模式：配体+受体G蛋白(dnbi)效应分子第二信使靶分子生物学效应第五十八页，共八十九页。目录目录G蛋白(dnbi)循环第五十九页，共八十九页。目录目录o活化的G蛋白的亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子（effector），改变它们的活性，从而(cng r)改变细胞内第二信使的浓度。o可以激活AC的G蛋白的 亚基称为 s（s 代表stimulate）；反之，称为 i（i代表inhibit）。第六十页，共八十九页。目录目录G种类效应分子细胞内信使靶分子asAC活化cAMPPKA活性aiAC活化cAMPPKA活性aqPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化atcGMP-PDE活性cGMPNa+通道关闭哺乳动物细胞中的G 亚基种类(zhngli)及效应第六十一页，共八十九页。目录目录（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路传递(chund)信号 第六十二页，共八十九页。目录目录1.cAMP-PKA通路(tngl)o该通路以靶细胞内cAMP浓度改变和PKA激活为主要特征。o胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素等可激活此通路。oPKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝/苏氨酸残基发生磷酸化,（1）调节代谢(dixi)（2）调节基因表达（3）调节细胞极性 第六十三页，共八十九页。目录目录cAMP-PKA通路(tngl)第六十四页，共八十九页。目录目录2.IP3/DAG-PKC通路(tngl)o促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后所激活的G蛋白可激活PLC。oPLC水解膜组分PIP2，生成DAG和IP3。oIP3促进细胞钙库内的Ca2+迅速(xn s)释放，使细胞质内的Ca2+浓度升高。oCa2+与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。质膜上的DAG、磷脂酰丝氨酸与Ca2+共同作用于PKC的调节结构域，使PKC变构而暴露出活性中心。第六十五页，共八十九页。目录目录3.Ca2+/钙调蛋白依赖(yli)的蛋白激酶通路oG蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内Ca2+浓度升高n某些G蛋白可以直接激活(j hu)细胞质膜上的钙通道，n通过PKA激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细胞质；n通过IP3促使细胞质钙库释放Ca2+。o胞质中的Ca2+浓度升高后，通过结合钙调蛋白传递信号(xnho)。oCa2+/CaM复合物的下游信号转导分子是钙调蛋白依赖性蛋白激酶,属于蛋白丝/苏氨酸激酶第六十六页，共八十九页。目录目录激素第六十七页，共八十九页。英文名中文名举例receptors tyrosine kinase(RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、胰岛素受体等tyrosine kinase-coupled receptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞介素受体、T细胞抗原受体等receptors tyrosine phosphatase(RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45，PTPRAreceptors serine/threonine kinase(RSTK)受体型蛋白丝/苏氨酸激酶转化生长因子受体、骨形成蛋白受体等receptors guanylate cyclase(RGCs)受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等常见(chn jin)的酶偶联受体类型四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰(xish)或相互作用传递信号第六十八页，共八十九页。目录目录 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。“偶联”有两种形式：有的受体自身具有蛋白激酶活性，激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。有的受体自身没有蛋白激酶活性，受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活偶联的蛋白激酶；通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢(dixi)途径中的关键酶、转录调控因子等，产生生物学效应（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也具有(jyu)相同的基本模式 第六十九页，共八十九页。目录目录oMAPK通路(tngl)oJAK-STAT通路oSmad通路oPI3K通路oNF-B通路（二）几种(j zhn)常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路 第七十页，共八十九页。目录目录 MAPK通路(tngl)o以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的信号转导通路(tngl)称为MAPK通路，其主要特点是具有MAPK级联反应。oMAPK至少有12种，分属于ERK家族、p38 家族、JNK家族。第七十一页，共八十九页。第七十二页，共八十九页。目录目录 Ras/MAPK通路(tngl)o表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）是一个典型的RTK。oRas/MAPK通路是EGFR的主要(zhyo)信号通路之一。第七十三页，共八十九页。目录目录 EGFR介导的信号转导过程(guchng)第七十四页，共八十九页。目录目录细胞(xbo)(xbo)信号转导的基本规律第四节The basic rule of signal transduction 第七十五页，共八十九页。目录目录（一）信号的传递和终止涉及(shj)(shj)许多双向反应（二）细胞信号在转导过程中被逐级放大（三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性 （四）细胞信号转导复杂且具有多样性 1.1.一种细胞(xbo)(xbo)外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞(xbo)(xbo)2.2.受体与信号转导通路有多样性组合3.3.一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导4.4.一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路5.5.不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应第七十六页，共八十九页。目录目录细胞信号转导异常(ychng)与疾病第五节The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease第七十七页，共八十九页。目录目录l对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗(zhlio)技术提供靶位 信号转导机制研究在医学发展(fzhn)中的意义第七十八页，共八十九页。目录目录一、信号转导异常可发生在两个(lin)层次 p引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素(d s)、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的异常。p细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但基本上可从两个层次来认识，即受体功能异常和细胞内信号转导分子的功能异常。第七十九页，共八十九页。目录目录（一）受体异常(ychng)激活和失能 o受体异常激活n基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。o受体异常失活n受体分子数量(shling)、结构或调节功能发生异常变化时，可导致受体异常失能，不能正常传递信号。第八十页，共八十九页。目录目录（二）信号转导分子的异常(ychng)激活和失活o细胞内信号转导分子异常激活 n细胞内信号转导分子的结构发生改变，可导致其激活并维持在活性状态(zhungti)。o细胞内信号转导分子异常失活 n细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致其失活。第八十一页，共八十九页。目录目录（一）信号转导异常导致细胞获得(hud)异常功能或表型 o细胞获得异常的增殖能力 n肿瘤 o细胞的分泌(fnm)功能异常 n肢端肥大症，巨人症 o细胞膜通透性改变n霍乱毒素二、信号转导异常(ychng)可导致疾病的发生 第八十二页，共八十九页。目录目录（二）信号转导异常导致细胞正常功能(gngnng)缺失 o失去正常的分泌(fnm)功能 n甲状腺功能减退 o失去正常的反应性 n心肌收缩功能不足 o失去正常的生理调节能力n胰岛素受体异常第八十三页，共八十九页。目录目录三、细胞(xbo)信号转导分子是重要的药物作用靶位o在研究各种病理过程中发现的信号转导分子结构与功能的改变(gibin)为新药的筛选和开发提供了靶位，由此产生了信号转导药物这一概念。o信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物研究的出发点，尤其是各种蛋白激酶的抑制剂更是被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的研发。第八十四页，共八十九页。目录目录一种信号转导干扰药物是否可以(ky)用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点1.它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。2.药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。第八十五页，共八十九页。目录目录本章小结细胞通讯和细胞信号转导是机体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。细胞信号转导的相关分子包括细胞外信号分子、受体、细胞内信号转导分子。信号的传递和终止、信号转导过程中的级联放大效应、信号转导通路的通用性和特异性、信号转导通路的复杂且多样性形成了细胞信号转导的基本规律。受体的基本类型包括细胞内受体和膜表面(biomin)受体两大类。膜受体又有离子通道型受体、G蛋白偶联型受体和蛋白激酶偶联受体三个亚类。受体的功能是结合配体并将信号导入细胞。第八十六页，共八十九页。目录目录本章小结各种信号转导分子的特定组合及有序的相互作用，构成了不同的信号转导通路。信号转导分子通过引起下游分子的数量、分布或活性状态变化(binhu)而传递信号。小分子信使以浓度和分布的迅速变化(binhu)为主，蛋白质信号转导分子通过蛋白质的相互作用而传递信号。受体或细胞内信号转导分子的数量或结构改变，可导致信号转导通路的异常激活或失活，从而使细胞产生异常功能或失去正常功能，导致疾病的发生或影响疾病的进程。第八十七页，共八十九页。目录目录谢 谢 观 看第八十八页，共八十九页。内容(nirng)总结作者:黄建。受体的功能是结合配体并将信号导入细胞。一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用。2钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白。NO合酶介导NO生成。二、多种酶通过(tnggu)酶促反应传递信号。（二）不同G蛋白偶联受体可通过(tnggu)不同通路传递信号。通过(tnggu)PKA激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细胞质第八十九页，共八十九页。