荷叶生物碱类有效成分抗非酒精性脂肪性肝病的研究进展.pdf

上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 荷叶生物碱类有效成分抗非酒精性脂肪性肝病的研究进展汪晨冉1，王乐1，杨影2，胡宇婷3，蔡虹4，陆奕宇31.上海中医药大学龙华临床医学院（上海 201203）；2.上海中医药大学曙光临床医学院（上海 201203）；3.上海中医药大学交叉科学研究院（上海 201203）；4.厦门市中医院肝病科（福建 厦门 361001）【摘要】综述荷叶生物碱类有效成分抗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的研究进展。荷叶生物碱类化合物治疗NAFLD疗效显著，其作用机制包括改善脂质代谢和糖代谢、抗氧化应激、减轻炎症反应并抗纤维化及调节肠道菌群等。【关键词】非酒精性脂肪性肝病；荷叶；生物碱；分子机制；中药；研究进展Research progress on alkaloid active ingredients in Nelumbinis Folium against non alcoholic fatty liver diseaseWANG Chenran1，WANG Le1，YANG Ying2，HU Yuting3，CAI Hong4，LU Yiyu31.Longhua Clinical Medical College，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；2.Shuguang Clinical Medical College，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；3.Institute of Interdisciplinary Integrative Medicine Research，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；4.Department of Hepatology，Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine，Xiamen，Fujian 361001，ChinaAbstract：This paper reviewed the research progress on alkaloid active ingredients in Heye（Nelumbinis Folium）against non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）.Alkaloids in Heye（Nelumbinis Folium）have significant therapeutic effects on NAFLD，and their mechanism of action includes improving lipid and glucose metabolism，antioxidative stress，reducing inflammation，anti-fibrosis，and regulating gut microbiota，etc.Keywords：non-alcoholic fatty liver disease；Heye（Nelumbinis Folium）；alkaloid；molecular mechanism；traditional Chinese herbal medicine；research progress非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指无过量饮酒史，肝细胞中三酰甘油（TG）简单地积累引发的肝脏临床综合症状，包括单纯脂肪浸润、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和非酒精性肝 硬 化 等1-2。全 球 范 围 内 NAFLD 发 病 率 已 达25.4%3，在我国，NAFLD 发病率高达 29%4。目前临床上对于NAFLD的治疗没有特效药物，西药存在作用靶点单一、不适宜长期服用以及接受度不高等局限5。NAFLD可归属于中医学“肝癖”“肥气”“积聚”等范畴，中医药治疗NAFLD具有独特优势。随着中医药研究的不断深入，许多药用植物因其良好的疗效可作为治疗 NAFLD 的潜在药物。荷叶为睡莲科植物莲Nelumbo nucifera Gaertn.的干燥叶，又称莲花茎、莲茎。中医学认为荷叶味苦、性平，归肝、脾、胃经，可清暑化湿、升发清阳，主要用于治疗暑热烦渴、暑湿泄泻、脾虚泄泻等。现代研究6-11表明，荷叶具有降脂减肥、抗氧化、抗衰老、抗炎抑菌、降血糖和抗病毒等药理作用，可用于治疗心血管系统疾病、消化系统疾病、2型糖尿病和肿瘤等。荷叶在我国分布广泛，但是目前开发利用DOI：10.16305/j.1007-1334.2023.2303094基金项目 国家自然科学基金项目（82274183）；上海市卫健委临床研究专项（202240243）；上海市科委“科技创新行动计划”项目（20ZR1453700）；上 海 大 学 生 创 新 活 动 计 划 项 目（202210268223）；上海中医药大学产业发展中心医养结合科创项目（YYKC-2021-01-117）；厦门市卫健委医学科研计划项目（2021D006）；厦门市中医院医疗卫生科技计划项目（3502Z0214ZD1150）作者简介 汪晨冉，女，本科生，主要从事中西医结合治疗慢性肝病的基础研究工作通信作者 陆奕宇，副研究员，硕士研究生导师；E-mail：76上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 仍远远不够。作为荷叶主要成分的荷叶生物碱类化合物具有良好的抗NAFLD潜力。本文就近几年来荷叶生物碱类化合物有效成分及其抗NAFLD作用机制的研究进展进行综述，旨在为荷叶的进一步开发和临床应用提供更多的理论依据。1有效成分荷叶中主要成分荷叶生物碱类化合物能通过多种途径和靶标抗NAFLD。药效学实验12-14证实荷叶中的总生物碱提取物可以降低血脂，减少细胞中脂肪滴的积累。荷叶产量丰富、分布广泛，而中药化合物具有靶向性强、副作用小的优点，将荷叶生物碱作为抗NAFLD的潜在药物具有开发前景。根据异喹啉或四氢异喹啉母核上连接基团的不同，可将荷叶生物碱细分为原阿朴啡类、阿朴啡类、氧化阿朴啡类、去氢阿朴啡类、单苄基异喹啉类及双苄基异喹啉类等15。杨亚辉等16首次从睡莲科植物中分离得到多种化合物，均为阿朴啡类生物碱成分，提示以生物碱类成分作为荷叶属的特征成分具有一定的科学依据。中华人民共和国药典（2020年版）：一部17将荷叶碱作为中药荷叶含量测定项的质量控制标准。经综合检索，荷叶成分中的主要生物碱单体见表1。目前，荷叶生物碱类化合物抗NAFLD的机制研究主要集中于莲心碱、甲基莲心碱、异莲心碱、荷叶碱、前荷叶碱，其化学结构式见图1。2荷叶生物碱抗NAFLD的药理学机制及潜在靶点2.1改善脂质代谢和糖代谢2.1.1调节脂质代谢和糖代谢途径NAFLD的病理标志是异位肝脂质积累，其发病和脂肪从头合成（DNL）密切相关19。肝脏中的脂质主要形式为TG，其积累取决于肝脏中游离脂肪酸的存在及转化去向。NAFLD大鼠模型中的脂类代谢紊乱多为甘油磷脂、亚油酸、-亚麻酸等脂类的代谢障碍。荷叶碱能有效调控肝脏中甘油磷脂、亚油酸和-亚麻酸代谢途径及脂质合成相关表1荷叶主要生物碱的中英文名称与分子式中文名称莲心碱15，18甲基莲心碱15，18异莲心碱15，18荷叶碱15，18前荷叶碱15，18N-去甲基荷叶碱15，18O-去甲基荷叶碱15，18番荔枝碱15，18鹅掌楸碱15，18鹅掌楸宁碱18亚美罂粟碱15，18N-去甲基亚美罂粟碱15，18衡州乌药碱15，18去甲基乌药碱18O-去甲基衡州乌药碱15，18N-甲基衡州乌药碱15，18N-甲基异衡州乌药碱182-羟基-1-甲氧基阿朴啡18莲碱15，18山矾碱15，18巴婆碱15，18荷叶碱N-氧化物18N-甲基巴婆碱N-氧化物18去氢莲碱15，18去氢荷叶碱15，18去氢番荔枝碱15，18睡莲碱15，187-羟基去氢荷叶碱15，18观音莲明碱15，18头花千金藤二酮B18英文名称LiensinineNeferineIsoliensinineNuciferinePronuciferineN-nornuciferineO-nornuciferineAnonaineLiriodenine（-）CaaverineArmepavineN-norarmepavineCoclaurine（+/-）HigenamineO-norcoclaurineN-methylcoclaurineN-methylisococlaurine（）-2-Hydroxy-1-methoxyaporphineRoemerineCaaverineAsimilobineNuciferine N-oxideN-metylasimilobine N-oxideDehydroroemerineDehydronuciferineTomatidenolNelumnucine7-HydroxydehydronuciferineLysicamineCepharadione B分子式C37H42N2O6C38H44N2O6C37H42N2O6C19H21NO2C18H21NO3C18H19NO2C18H19NO2C17H15 NO2C17H9NO3C17H17NO2C19H23NO3C18H21NO3C17H19NO3C16H17NO3C16H17NO3C18H21NO3C18H21NO3C18H19NO2C18H17NO2C17H17NO2C17H17NO2C19H21NO3C18H19NO3C18H15NO2C19H19NO2C27H43NO2C18H17NO2C19H19NO3C18H13NO3C19H15NO4图1荷叶抗非酒精性脂肪性肝病主要生物碱类化合物结构式77上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 的多种关键酶的基因表达20。果糖主要通过DNL代谢成 TG，因此糖类（尤其是果糖）的过量摄入是造成NAFLD的重要原因。多种荷叶生物碱也被证实可延迟果糖吸收，如鹅掌楸碱可竞争性抑制小肠的二糖水解酶-糖苷酶21，延迟小肠对葡萄糖的吸收22。2.1.2抑制胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）相关通路和靶点改善脂质合成和摄取转录因子SREBP能够促进NAFLD患者的肝脏新生脂肪生成23-24，其转录因子家族可调控所有器官中胆固醇和脂肪酸合成过程。SREBP被认为是肝脏中胆固醇和脂肪生成的主要调节因子，因此降低SREBP家族上下游相关通路因子表达可缓解NAFLD25。（1）过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR）/SREBP1通路。PPAR在体内能够调节葡萄糖和脂质代谢，可上调下游基因SREBP-1c的表达来增加脂质的生成26。异莲心碱可通过降低高脂血症小鼠中PPAR和SREBP-1c的表达抑制脂肪形成27。Yang等28运用转录组学分析发现，O-去甲基荷叶碱可通过调节胆汁分泌、甘油酯和鞘磷脂代谢、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路中的关键差异表达基因来降低血脂。（2）AMP 活化蛋白激酶（AMPK）/SREBP-1 通路。激活AMPK可抑制SREBP的活性，减少肝脏中脂肪生成，改善脂肪酸氧化29。前荷叶碱和荷叶碱可促进成熟小鼠胚胎成纤维细胞（3T3-L1）中脂肪细胞AMPK磷酸化30，进而激活AMPK，抑制细胞内脂肪生成。莲心碱可通过激活AMPK通路，显著减少棕榈酸（PA）处理的细胞模型脂质沉积，从而调节脂质紊乱和抑制炎症31。（3）SREBP-1/下游脂肪酸合成关键酶通路。ATP柠檬酸裂合酶（ACLY）基因、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）基因、硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）基因和脂肪酸合酶（FAS）基因都是SREBP-1的靶基因，其相应的酶均是脂肪酸DNL的关键酶。荷叶碱可在下调NAFLD模型小鼠肝组织中SREBP-1表达的同时，降低ACC、ACLY及FAS的表达32。异莲心碱可通过增加磷酸化ACC水平来降低ACC的活性27。（4）肝 X 受体（LXR）/SREBP-1 通路。LXR 是具有基因调控作用的核受体超家族成员，其中LXR亚型在肝脏、脂肪组织中高表达，与胆固醇、脂肪酸的代谢密切相关33；LXR与葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）中启动子保守的DR-4型LXR反应元件结合，可增加GLUT4在脂肪组织中的表达34。实验研究35表明，高脂膳食诱导的 NAFLD 模型大鼠在经荷叶碱灌胃后，过高表达的LXR明显降低，SREBP-1c和ACC基因表达下调，进而肝脏内胆固醇含量降低。另外，荷叶碱可通过PPAR/LXR途径促进巨噬细胞源性泡沫细胞中ATP结合盒转运体 A1（ABCA1）表达，增强胆固醇的输出，降低细胞内脂质蓄积36。2.2抗氧化应激氧化应激是指机体内过量的高活性分子，如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS），与机体抗氧化防御体系之间的不平衡导致的各种病理过程37。NAFLD状态下，游离脂肪酸增多，肝脏对氧化应激更敏感，从而增加肝脏受损的程度38-39，进一步导致肝脏的炎症反应和纤维化40。2.2.1降低脂质过氧化产物的水平甲烷二羧酸醛（MDA）是脂质过氧化的终产物，过量的O2-可诱导脂质过氧化并对肝细胞造成二次打击41。超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）是抗氧化酶，可以保护肝细胞免受O2-的侵害20。荷叶碱可增加SOD和GSH-Px的活性，降低肝脏中MDA的水平20，42。莲心碱也可降低 MDA 脂质过氧化指标，增强过氧化氢酶（CAT）、SOD和GSH-Px的抗氧化活性43。氧化自由基吸收能力（ORAC）检测证实，鹅掌楸碱具有高抗氧化性44。2.2.2调节氧化应激通路及靶点核因子红细胞2相关因子（Nrf2）是一种氧化应激介导的转录因子，可调控多种具有细胞保护作用的下游靶标。Nrf2和其胞质接头蛋白KELCH样ECH关联蛋白1（KEAP1）是细胞抗氧化反应的调节中枢45。在正常生理状态下，Nrf2 与KEAP1在细胞质中结合并被蛋白酶迅速降解46；当遇到亲电物质攻击或发生磷酸化导致构象改变时，Nrf2会与KEAP1分离进入细胞核，从而识别抗氧化响应原件（ARE）序列，加强下游抗氧化蛋白表达，进而减轻ROS 造成的损伤，缓解 SOD 过分消耗，维持细胞稳态47-48。Liang等31证实，在体内外实验中，莲心碱均能增强Nrf2的核易位，下调过量的ROS生成，改善高脂状态引发的肝脏氧化应激。在过氧叔丁醇（TBHP）诱导产生氧化应激的HepG2细胞模型中，甲基莲心碱参与了细胞保护，其机制可能为减少ROS的形成、脂质过氧化（TBARS）的生成及乳酸脱氢酶（LDH）的释放，从而升高谷胱甘肽（GSH）水平49。硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）参与抗氧化应激反应和胰岛素抵抗，在氧化应激状态下，TXNIP可激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3）炎性小体，同时活化胱天蛋白酶 1（CASP1），从而促进细胞和组织炎症反应；在高糖状态下，TXNIP可激活CASP1，诱导肝细胞SREBP过表达，促进高糖状态下肝细胞脂代谢紊乱。50在糖尿病小鼠中，甲基莲心碱可下调 TXNIP 表达、抑制炎症小体通路，进而降低胰岛素抵抗、促进脂质代谢50。2.3减轻炎症反应，抑制肝纤维化炎症是NASH的一个重要特征，天然药物的抗炎特性为NASH治疗带78上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 来希望。多种炎症因子持续刺激，使机体长期处于慢性炎症状态，可引起能量代谢障碍及肝脏线粒体损伤，加速脂肪病变51。当肝损伤出现后，在炎症因子等持续刺激下，肝星状细胞（HSC）活化并刺激组织重塑，造成肝纤维化，进而大部分肝组织出现胶原沉积，NASH发展为肝硬化52。2.3.1降低促炎因子表达过多脂质可诱导肝细胞产生促炎因子，如白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-（TNF-）等53。TNF-可以诱导Kupffer细胞合成大量的白介素，导致中性粒细胞聚集，从而引起肝脏炎症和损伤54。核因子-B（NF-B）是机体内调控 TNF-等的关键因子。在 NAFLD 动物模型和患者中，肝脏NF-B的表达显著增加，活化的NF-B可进一步诱导纤维化因子、诱生型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶2（COX2）基因等的表达，加重肝组织细胞炎症损伤55-56。研究31，57证实，莲心碱可通过阻断转化生长因子-1（TGF-1）/NF-B信号通路，显著抑制棕榈酸触发的炎症反应。Cui等20研究也表明莲心碱主要通过调节转化生长因子激酶1（TAK1）/AMPK信号通路，发挥抗血脂异常、抗氧化和抗炎作用，以防治NAFLD。另有研究58表明荷叶碱可下调肝脏中IL-6、IL-1和TNF-的表达，减轻炎症反应。荷叶中的亚美罂粟碱能抑制TNF-诱导的胶原蛋白沉积，进而活化NF-B 59。甲基莲心碱可通过降低白介素-2（IL-2）处理的软骨细胞中炎症调节剂 iNOS和环氧合酶1（COX1）的表达，并抑制IL-1诱导的主要分解代谢酶基质 金属蛋白酶3（MMP3），金属蛋白酶13（MMP13）和金属蛋白酶域蛋白5（ADAMTS5）的表达，达到抗炎的效果60。2.3.2抑制HSC活化HSC活化是肝纤维化的直接原因。甲基莲心碱对四氯化碳（CCl4）诱导的大鼠、小鼠肝纤维化模型均有良好的抑制作用61-62。Ding等63发现甲基莲心碱能够显著降低HSC-T6中TGF-1和胶原蛋白I的产生，并以剂量依赖性方式增加HSC-T6细胞的凋亡。2.4调节肠道微生物群肠道菌群-肝脏轴在NAFLD发生发展中起关键作用。相关的研究64-65结果显示，在NAFLD状态下大量患者的微生物群发生了改变，体现在肠道菌群中拟杆菌门（bacteroidetes）丰度降低、厚壁菌门（phylum firmicutes）丰度增加等。研究66-68发现，荷叶碱通过改变高脂饲料喂养的大鼠肠道微生物群的组成，能改善脂质代谢。荷叶碱能够改变结肠胆汁酸（BA）的组成，并抑制回肠法尼醇X受体（FXR）信号，从而抑制BA重吸收，并促进粪便BA排泄；另外，荷叶碱能够调节肠道菌群，其特征是 7-脱羟基化菌属（7-dehydroxylation bacterium）减少，牛磺酸代谢相关菌群增加69。杯状细胞是肠上皮的特化细胞，能够维护肠黏膜稳态70。高脂饲料诱导的高血脂模型小鼠的结肠组织切片结果显示，高脂状态能够引起杯状细胞的减少，在荷叶碱的作用下，杯状细胞的数量有所改善，从而部分改善高脂饮食引起的肠屏障损伤71。综上，荷叶主要生物碱类化合物抗NAFLD的作用机制包括改善脂质代谢和糖代谢、抗氧化应激、减轻炎症反应并抗纤维化、调节肠道菌群等。见图2。注：SREBP1为胆固醇调节元件结合蛋白1，PPAR为过氧化物酶体增殖物激活受体，LXR为肝X受体，AMPK为AMP活化蛋白激酶，SOD为超氧化物歧化酶，GSH-Px为谷胱甘肽过氧化物酶，MDA为甲烷二羧酸醛，TXNIP为硫氧还蛋白互作蛋白，IL-6为白介素-6，IL-1为白介素-1，TNF-为肿瘤坏死因子-，TGF-1为转化生长因子-1，NF-B为核因子-B，TAK1为转化生长因子激酶1，MAPK为丝裂原活化蛋白激酶，iNOS为诱生型一氧化氮合酶，COX-1为环氧合酶-1。图2荷叶主要生物碱类化合物抗非酒精性脂肪性肝病的作用机制79上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 3小结NAFLD发病率高且发病机制复杂，目前尚无针对NAFLD的特效药物。荷叶作为传统中药，具有较为重要的药用价值，且已证实其具有降脂降糖等药理作用及毒性小的特点。荷叶在我国分布十分广泛，但其利用率并不高，因此探究荷叶改善NAFLD的作用机制对荷叶相关药物的开发具有重要意义。荷叶总生物碱的提取物虽已被证实具有治疗NAFLD的功效，但由于提取工艺重复性差，且总提取物所含成分种类多、分离干扰大、难以精确定量，故探究其确切的药理机制仍存在瓶颈。因此，我们对荷叶生物碱中含量较高的主要单体物质的相关研究进行综述，以期为荷叶的进一步药理研究和临床应用提供参考。总结发现，荷叶中生物碱类化合物对NAFLD具有良好的药理活性和良好的开发前景。但目前尚未有荷叶生物碱类药物或保健品问世，其开发过程可能存在的问题有：荷叶生物碱的体内药物代谢动力学机制需要更多的研究数据支持，口服利用度报道不一，差距较大；荷叶生物碱种类众多，本文只限于含量较高的几种单体，其他较低含量的生物碱需要更全面更深入的药理机制研究，才能完整阐释荷叶生物碱治疗NAFLD 的药理机制；本文仅集中在荷叶生物碱对NAFLD的治疗，其对癌症、神经系统疾病等的药理作用与机制也有报道，广泛的药理活性容易产生与治疗目的无关的毒副作用，因此需要更多针对荷叶生物碱的毒理研究来保证生物碱类药物开发的安全性；目前的机制研究多局限于细胞和动物实验，尚缺乏可靠的临床试验研究。综上，荷叶中的多种有效活性成分有望成为未来预防和治疗NAFLD类代谢异常疾病的潜在药物。但目前关于荷叶中有效成分的研究，尤其是深层机制方面的研究仍较少，有待研究者们进一步深入探索。脂质/糖代谢紊乱、炎症、肠道微生物群、纤维化的变化都是导致NAFLD持续发展的潜在因素。荷叶中的多种生物碱化合物可能通过上述分子机制途径改善NAFLD。因此，我们合理推测，将荷叶中的有效活性成分作为治疗NAFLD的潜在药物具有较好的前景。参考文献：1 丛百红，范妤，段丽芳，等.非酒精性脂肪性肝病的中医治疗研究进展 J.西北药学杂志，2022，37（1）：160-163.2 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