红细胞分布宽度%28RDW%29可作为肝癌的一个预后指标：Meta分析.pdf

岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院全科医学科（510120）基金项目：广东省广州市基础研究计划基础与应用基础研究专题市校（院）联合资助项目（SL2022A03J01146）*通信作者红细胞分布宽度（RDW）可作为肝癌的一个预后指标：Meta分析张润锦阳盼林燕斯金小岩*摘要目的：总结红细胞分布宽度（RDW）对肝癌患者的预后影响。方法：利用拟定的检索词检索Pubmed，Embase，EBSCO，万方等数据库的中英文文献中提取出RDW与总生存期、中位生存期及无瘤生存期等相关性数据进行Meta分析。结果：共有8篇文章纳入研究中，包含10项研究共2196例患者。Meta分析结果提示在肝癌患者中RDW与总生存期呈负相关（HR：1.73，95%CI：1.442.07，P0.00001）；在中位生存期与无瘤生存期中RDW宽度为肝癌患者的不良预后因素。结论：RDW可作为肝癌预后的一项指标。关键词红细胞分布宽度；肝癌；预后DOI：10.3969/j.issn.1671301X.2023.05.009Red Cell Distribution Width as a Prognostic Factor for Liver Cancer：a Meta AnalysisZHANG Runjin，YANG Pan，LIN Yansi，JIN Xiaoyan*Department of General Practice，Sun YatSen Memorial Hospital，Sun YatSen University，Guangzhou，510120*Corresponding authorAbstractObjective：To summarize the effect of red cell distribution width（RDW）on the prognosis of patientswith liver cancer.Methods：Searching the database of Pubmed，Embase，EBSCO，Wanfang and so on，and get the applicable Chinese and English thesis.The correlation data of RDW with overall survival time（OS），median survival timeand diseasefree survival time（DFS）were extracted and analyzed by Meta analysis.Results：A total of 8 articles were included，including 10 studies involving 2，196 patients.The results of Meta analysis showed that the RDW was negativelycorrelated with the OS in Liver cancer patients.In addition，the RDW was also suggested as a prognostic factor in patients with Liver cancer during median survival time and diseasefree survival time（DFS）.Conclusion：RDW can beused as a prognostic marker for liver cancer.Key wordsred cell distribution width；liver cancer；prognosisz肝癌是肝胆外科中最常见的恶性肿瘤，在临床中遇见最多的病理类型是肝细胞肝癌和肝胆管细胞癌两大类，两种病理类型的肝癌都是大家所熟知的预后不良的肿瘤。针对同一部位不同类型的肿瘤，常规指标并不能很好的判断预后。红细胞分布宽度（RDW）主要用来描述红细胞体积的异质性。目前越来越多的研究提示该指标在肿瘤患者中的临床应用，尤其是对肿瘤的预后可能有一定的评估作用。已有相关研究提示肝癌与 RDW与预后相关18，因此本研究针对RDW在肝癌患者预后的有效性进行系统的评价。1资料与方法1.1检索策略从Pubmed、Embase、EBSCO、万方4个数据库中检索数据。检索时间为各数据库建库至 2022 年 7 月 31 日。英文检索主题词为“livercancer、hepatocellular carcinoma、Hepatobiliary ductcell carcinoma、cholangiocellular carcinoma、HCC、ICC”、“red blood cell distribution、red cell distribu 432岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期tion width、RDW”、“survival、prognosis、outcome”。中文检索词为“肝癌、肝细胞肝癌、肝胆管细胞癌”、“红细胞分布宽度”、“预后、生存分析”。并且对被纳入文章的参考文献进行检索。1.2纳入和排除标准纳入标准：（1）患者均确诊肝癌，包括肝细胞肝癌及肝胆管细胞肝癌；（2）在文章中可以明确提取总生存期和无瘤生存期等数据，并且有提示RDW与总生存期的关系；（3）均为常规血细胞分析方法测量 RDW。排除标准：（1）文章类型为摘要、信件、综述、病例报道及系统评价等；（2）肿瘤类型为与原发癌无关的器官转移性癌；（3）文章中无法提取 RDW 与总生存期关系等关键数据。1.3数据提取由2名独立的研究人员阅读并评估所有文章，如无法根据标题和摘要进行分类的分章则进行全文阅读。必要时由第3名研究人员参与检查讨论并达成共识。对于每篇纳入的文章，收集的信息包括：第一作者，发表年份，国家、研究方法、肿瘤类型、肿瘤分期、患者数量、患者特征（年龄、性别）、治疗措施、cutoff值、风险比（95%可信区间（CI）和随访。提取完数据后使用纽卡斯尔渥太华量表（NOS）评估每项纳入研究的质量。NOS评分7 被指定为高质量研究。1.4数据分析本研究采用 RevMan version 5.3软件（Cochrane协作网）进行数据的分析。异质性采用 Q 和 I2检验。当 I2 0.10 不存在明显异质性时，采用固定效应模型合并结果；当 I250%或Ph1 提示预后较差，以 P0.05为有统计学意义。2结果2.1检索结果和其特征第一步检索共检索到449篇文章，经过排除重复研究、阅读标题、摘要并最终通篇全读最终纳入8篇文章，10项研究18，共2196例病人。其中7篇为英文文献，1篇为中文文献，有2篇文章设置了校正组的数据分析，因此在8篇文章中共有10项研究。筛选流程图详见图1，被纳入研究的基本特征及质量评分详见表1。2.2 RDW 的预后价值 在 10 项研究中都有提示RDW与总生存期的关系，经过提取数据后综合分研究（作者 年份）Carlo smirne2015（training）Carlo smirne2015（validation）Teng zhao 2016谢荃沁 2016Ying zhu2017（training）Ying zhu2017（validation）Jessica A.Howell2017Bei Li 2017JiSheng Jing2020Xingchen Li 2021研究类型回顾性回顾性回顾性回顾性回顾性回顾性前瞻性回顾性回顾性回顾性国家意大利英国中国中国中国中国意大利/日本/英国中国中国中国年龄（岁）70（62-77）67（59-74）52（22-75）55.3811.6352.2（22-80）NR69.9210.0660（20-78）561058（51.5-64）性别（男/女）156/5280/2692/14122/25159/26111/20346/96161/131332/9087/70样本量208106106147185131442292422157肿瘤类型肝细胞肝癌肝细胞肝癌肝细胞肝癌肝细胞肝癌肝细胞肝癌肝细胞肝癌肝细胞肝癌肝门胆管癌肝细胞肝癌肝内胆管细胞癌临床分期-NRCutoff值14.60%14.60%14.50%15.5%13.25%13.25%14.2%14.95%14.15%12.6cutoff值确定方法中位数中位数正常值上限正常值上限ROCROC中位数ROCROCX-tile plots治疗NRNR手术NR手术手术索拉菲尼手术NRNR生存分析OS中位OSOS中位OSOS、DFSOSOS、DFSOS、DFSOSOSOSOS、DFSNOS值6666667666表1被纳入文章的临床特征OS：总生存期；DFS：无瘤生存期；ROC：接受者操作特性曲线；Xtile plots：Xtile软件截取点；NR：未提及 433岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期析可得出 RDW 的越高则提示肝癌的预后越差（HR：1.73，95%CI：1.44-2.07，P0.00001，图2）。同时有 2 项研究提及中位生存期、4 项研究提及无瘤生存期与 RDW 的关系，结果均提示RDW 的 升 高 会 导 致 更 短 的 中 位 生 存 期（HR：2.63，95%CI：1.99-3.47，P0.00001，图 3）及无瘤生 存 期（HR：1.74，95%CI：1.18-2.56，P0.00001，图4）。2.3RDW 与临床病理特征对于原发肿瘤越大、侵犯范围越广、分期越晚以及存在血管侵犯的患者 RDW 也会升高，而对于淋巴结转移、分化程度、肝硬化、甲胎蛋白、性别及年龄无明显相关。详见表2。数据库检索后获得的文献数（458）剔除重复文献（93）剔除重复文献后的文献数（365）通过标题和摘要筛除(348)阅读标题和摘要后的文献数（17）阅读全文后筛除（9）最终纳入Meta 分析的文献数（8）图1文献筛选流程和结果图2RDW与肝癌患者总生存率关系的Meta分析森林图图3RDW与肝癌患者中位生存期关系的Meta分析森林图图4RDW与肝癌患者无瘤生存期关系的Meta分析森林图2.4异质性及敏感性分析在敏感性分析方面，我们注意剔除单项研究结果均可得出相同的研究结果，因此研究结果是稳定的。在异质性分析方面，在对纳入的10项研究进行Meta分析后虽然可以明确RDW与预后的关系，但是分析结果也提示存在较大异质性，因此我们进行了亚组分析（表 434岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期3），包括了样本量（200 vs 200）、肿瘤类型（肝细胞癌 VS 肝胆管细胞癌）、Cutoff 值（14.5 vs 14.5）以及 Cutoff 值确定方法（ROC 值 VS 中位数VS 正常上限），结果表现异质性可能来源于Cutoff值确定方法，采用ROC值法确定Cutoff 值的研究中异质性小（I2=1%，Ph0.00001）。3讨论针对肝癌预后的影响因素已有不少研究，但大多数价格偏贵，且在单独使用时不足以同时预测两种病理类型肝癌的预后。因此多种方法联合预测肝癌预后显得尤为重要。而 RDW 作为血常规项目中最常见的一个检测结果，价格相对便宜，在本次Meta分析中提示该项指标可以作为肝癌预后的预测因子。在纳入的 8 项研究中经过分析后可以发现RDW的升高提示肝癌患者存在较差的预后，不论是总生存期，还是中位生存期和无瘤生存期。虽然结果存在一定的异质性，经过亚组分析提示可能来源于确定 RDW 的 Cutoff 值的方法。临床病理特征分析提示肿瘤大小、侵犯范围、肿瘤分期及血管侵犯会影响 RDW 的升高，且异质性均较低。RDW 对肝癌预后的潜在机制目前仍无明确的结临床特征年龄（低龄/高龄）性别（男/女）甲胎蛋白（高/低）肝硬化（有/无）分化程度（好+中等/差）肿瘤大小（小/大）肿瘤分期（I+II/III+IV）肿瘤范围（T1+T2/T3+T4）淋巴结转移（阳性/阴性）血管侵犯（阳性/阴性）研究量5644264323样本量86112835698444391283967608439422OR（95%CI）0.86（0.64-1.16）1.15（0.69-1.91）1.34（0.91-1.98）1.26（0.64-2.46）0.66（0.40-1.10）0.51（0.40-0.65）0.43（0.29-0.62）0.79（0.55-1.14）4.05（0.89-18.51）1.99（1.32-2.99）Z0.970.531.480.661.605.444.451.271.803.31P0.330.590.140.510.110.00010.00010.200.070.0009I2（%）286207500006726Ph0.240.020.530.0080.920.740.910.370.080.26表2RDW与临床病理特征亚组总生存期中位生存期无瘤生存期样本量200200肿瘤类型肝细胞癌肝胆管细胞癌Cutoff 值14.514.5cutoff值方法ROC值中位数正常值上限Xtile plots研究数10243782554321样本量219631457911561040174744985913371030756253157效应模型随机固定随机随机随机随机随机随机随机固定随机固定-HR（95%CI）1.73（1.44-2.07）2.63（1.99-3.47）1.74（1.18-2.56）1.56（1.15-2.12）1.94（1.46-2.59）1.59（1.33-1.89）2.65（1.09-6.39）1.58（1.23-2.02）2.12（1.37-3.27）1.94（1.61-2.33）1.23（1.10-1.37）2.05（1.57-2.68）4.33（2.35-7.99）I2（%）87476282898585878717241-P0.000010.000010.0050.0050.000010.000010.030.00030.00070.000010.00030.000010.00001表3总生存期的亚组分析ROC：受试者工作特征曲线。Xtile plots：Xtile软件截取点（下转第450页）435岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期配置现状及公平性研究 J.中国全科医学，2023，26（16）：1953.8 蒋淑敏，张晓星，王薇，等.基于集聚度的我国卫生人力资源配置公平性分析 J.现代预防医学，2018，45（18）：3347.9 孟秋雨，张燕，刘勋，等.2005-2017 年重庆市卫生人力资源配置时空差异分析 J.中国卫生事业管理，2020，37（05）：359.（修回日期：2023年09月25日）论，考虑与炎症关系可能最为密切9。有研究表明RDW是一种炎症反应的生物标志物，与C反应蛋白、肿瘤坏死因子 和红细胞沉降率成正相关10。肝癌是由于各种病毒感染、慢性酒精中毒等引起慢性肝炎，进而发展为肝脏实体肿瘤，因此肝脏的慢性炎症所致的微环境改变被认为是肝癌癌前变化11，而作为炎症反应生物标志物的RDW也许可以预测肝脏肿瘤的预后。本研究虽然有明确的纳入和排除标准、并进行了异质性、敏感性等分析，但仍有一些不足。首先，在纳入的文献中绝大多数为回顾性研究，仅一篇为前瞻性研究。其次，虽然可以明确得知RDW与肝癌预后的关系，但结果仍提示异质性较大，在进行异质性分析中得知异质性来源，但不排除有其他异质性可能。因此我们希望有更多的前瞻性的、多中心的、随机对照的研究，进而更加丰富研究成果。综上所述，经过Meta分析后可以得知RDW与肝脏肿瘤的预后密切相关，随着 RDW 的升高，肝癌的预后会越差。声明：所有的分析都是基于之前发表的研究，因此不需要伦理批准和患者同意。本研究不存在利益冲突。参考文献1 Smirne C，Grossi G，Pinato DJ，et al.Evaluation of thered cell distribution width as a biomarker of early mortality in hepatocellular carcinomaJ.Dig Liver Dis，2015，47（6）：488.2 Zhao T，Cui L，Li A.The significance of RDW in patients with hepatocellular carcinoma after radical resection J.Cancer Biomark，2016，16（4）：507.3 Zhu Y，Li JH，Yang J，et al.Inflammationnutritionscope predicts prognosis of earlystage hepatocellular carcinoma after curative resectionJ.Medicine（Baltimore），2017，96（39）：e8056.4 Howell J，Pinato DJ，Ramaswami R，et al.Integrationof the cancerrelated inflammatory response as a stratifying biomarker of survival in hepatocellular carcinomatreated with sorafenibJ.Oncotarget，2017，8（22）：36161.5 Jing JS，Fu XL，Zhao W，et al.Red cell distributionwidth as a prognostic factor in patients with hepatocellular carcinoma J.Clin Lab，2020，66（7）：1237.6 Li X，Chen Q，Bi X，et al.Preoperatively elevatedRDWSD and RDWCV predict favorable survival in intrahepatic cholangiocarcinoma patients after curative resection J.BMC Surg，2021，21（1）：105.7 Li B，You Z，Xiong XZ，et al.Elevated red blood celldistribution width predicts poor prognosis in hilar cholangiocarcinoma J.Oncotarget，2017，8（65）：109468.8 谢荃沁，陈陆俊，蒋敬庭，等.RDW联合mGPS评分对原发性肝癌诊断及预后意义 J.中国医药生物技术，2016，11（2）：116.9 Ferrucci L，Guralnik JM，Woodman RC，et al.Proinflammatory state and circulating erythropoietin in persons with and without anemia J.Am J Med，2005，118（11）：1288.10Vay A，Sarnago A，Fuster O，et al.Influence of inflammatory and lipidic parameters on red blood cell distributionwidthinahealthypopulation J.ClinHemorheol 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