万古霉素.ppt

抗生素抗生素 -万古霉素万古霉素1定义：抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万种。用途简介用途简介：抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。但是过量使用会抑制体内的有益菌，使肠道菌群失衡。导致疾病的引起。重复使用一种抗生素可能会使致病菌产生抗药性。2作用机理:抗生素等抗菌剂的抑菌或杀菌作用，主要是针对“细菌有而人（或其它高等动植物）没有”的机制进行杀伤，有5大类作用机理：1.阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡（-内酰胺类抗生素）2.与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。（多粘菌素和短杆菌肽）3.与细菌核糖体或其反应底物（如tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白质的合成（四环素类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、氯霉素）4.阻碍细菌DNA的复制和转录，阻碍DNA复制将导致细菌细胞分裂繁殖受阻，阻碍DNA转录成mRNA则导致后续的mRNA翻译合成蛋白的过程受阻。(人工合成的抗菌剂,如氧氟沙星）5.影响叶酸代谢 抑制细菌叶酸代谢过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢。(磺胺类和甲氧苄啶)3 (一)-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，-内酰酶抑制剂(-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。(二)氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。(三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。(四)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。(五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素等、阿奇霉素。(六)糖肽类抗生素：万古霉素万古霉素、去甲万古霉素等(七)喹诺酮类：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。(八)硝基咪唑类：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。(九)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。(十)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等.(十一)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。(十二)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。(十三)抗结核菌类：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。(十四)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。分类分类4万古霉素（vancomycin）由一种链霉菌产生的、结构复杂的糖肽类抗生素，专一地抑制肽聚糖的生物合成。分子式：C66H75Cl2N9O24分子量：1449.27应用学科应用学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；糖类（二级学科）。万古霉素属于万古霉素类抗生素，（结构如图 ）万古霉素的药力较强，在其他抗生素对病菌无效时会被使用。主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。也就是所谓的最后一线药物。近年来由于抗生素过于滥用，因此已出现了可抵抗万古霉素的细菌，如万古霉素抗药性肠球菌（VRE），造成传染病防治的隐忧。定义简介结构盐酸万古霉素5作用机制作用机制：通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成而使细菌无法生存。这种机制以及革兰氏阴性菌的生理特征意味着，万古霉素对于革兰氏阴性菌几乎无效（非淋菌性的奈瑟菌属细菌）。特别的是，万古霉素阻止N-乙酰胞壁酰基（NAM-）和n-乙酰葡糖酰基（NAG-）参与肽聚糖骨架的形成，而肽聚糖骨架是革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分。万古霉素中大量的亲水基团可以形成氢键，与NAM-肽和NAG-肽中D-丙氨酰丙氨酸末端的部分相互作用。通常这是一种有5个作用点的反应。这样万古霉素分子就被氢键“捆绑”在了D-丙氨酰丙氨酸上，阻止了NAM-肽与NAG-肽参与肽聚糖骨架的形成。万古霉素存在阻转异构现象。由于氯酪氨酸残基旋转特性的限制，万古霉素有两种典型的旋转异构体。此种构象异构的药物具有更好的热力学稳定性，以及更高的药效。适应症：万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染。但是，万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效较萘夫西（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素弱。由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的出现，美国疾病控制中心所属的控制院内感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提出了一些指导方针。根据这个指导方针，仅在如下情况下谨慎的使用万古霉素：6适应症由高致病性抗青霉素类细菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治疗对青霉素高度过敏的个别病例。治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。治疗对-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的病例。用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌性预防。预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引发的感染。7万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进行生物合成。七个基团通过氨基酸氨基酸相互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸被修饰为-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5-二羟苯甘氨酸的苯环。非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用，通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。每个基团一般包括腺苷酰化结构域（A），肽载体蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被激活，并与一个4-磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。这个复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的4-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前体。图片1显示了生物合成万古霉素所必需的基团。在万古霉素的生物合成中，还存在有其他修饰结构域如差向异构结构域（E），用来将某些氨基酸进行立体异构；硫酯酶结构域（TE）用来催化环化反应以及通过断裂硫酯键从而去除某些不需要的分子。图 2:由被修饰的芳香环组成的链状七肽（万古霉素前体）图 1:组成万古霉素的基团和结构域.生物合成8 三级发酵 周期140h，25 发酵液 酸化、板框过滤 滤液 树脂吸附、洗脱 洗脱液 活性炭脱色 脱色液 纳滤浓缩 浓缩液 层析 解析液 树脂脱色、脱盐 精制液 无菌过滤、冷冻干燥 成品生产流程：甘油发酵法生产盐酸万古霉素9发展展望我国自行研制成功国产万古霉素是在1968年。目前，我国盐酸万古霉素产量已占全球30以上，质量居国际领先地位。世界著名的药品生产商如：礼来、强生等都在加紧研发或已经上市。国内生产规模最大的为浙江海正（年产30吨盐酸万古霉素原料药）其次为浙江医药新昌制药厂、丽珠福兴和河北华胜制药。从1989年以来，对万古霉素产生耐药的菌株大致有二类：耐万古霉素的（MRSA）菌株，耐万古霉素的肠球菌（VRE）菌株。从1988年-1993年，肠球菌在国外对万古霉素的耐药率从0.8%激增至13.3%。近期耐药率为17%，国内也由1989年的0.3%增至1993年的7.9%，大致在5%左右，但1994年北京地区肠球菌对万古霉素耐药率达到了19.4%，远高于国内及美国既往报道的数据。事实说明：万古霉素作为人类抗生素的最后一道防线已经开始崩溃，研制新一代抗生素，特别是对抗耐万古霉素菌株的窄谱抗生素迫在眉睫，可以预测在不远的将来，亟需新的抗生素替代或填补万古霉素的抗菌真空。1011此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！12