基于“脾为之卫”理论以肠道菌群为靶点探讨2型糖尿病的防治.pdf

年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.专题研究:肠道菌群基金项目:第四批全国中医(西学中)优秀人才研修项目()基于“脾为之卫”理论以肠道菌群为靶点探讨 型糖尿病的防治王心宝于国泳北京中医药大学北京 摘要:“脾为之卫”理论涵盖了脾主运化、脾主升清、藏营主意等生理功能而肠道菌群与中医学“脾为之卫”职能有极大的相似性 肠道菌群可通过多种途径参与 型糖尿病()的发生过程其作用机制与代谢产物、激素分泌、免疫反应及细菌 肠 脑轴密切相关 调控肠道菌群中有益菌的数量、种类等或直接调节短链脂肪酸、脂多糖、胆汁酸等代谢产物的合成与分泌激活肠道 细胞调节胰高血糖素样肽()和内分泌调节肽的分泌量维持葡萄糖稳态并促进 细胞增殖增加胰岛素分泌、减弱肠上皮内淋巴细胞炎症反应提高固有层淋巴细胞活性从而缓解炎症反应减轻胰岛素抵抗关键词:肠道菌群 型糖尿病“脾为之卫”短链脂肪酸脂多糖胆汁酸细菌 肠 脑轴胰高血糖素样肽 内分泌调节肽:./.中图分类号:.文献标志码:文章编号:():.().().:型糖尿病()是由遗传、环境、饮食等原因引起的以胰岛素分泌绝对或相对不足、血葡萄糖异常升高为特征的慢性代谢性疾病 随着生活水平的提高及环境的改变除心脑血管疾病、肿瘤外糖尿病已成为 世纪全球 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.面临的最重大、最危急的公共健康问题之一 其中 占糖尿病总人群的 以上 目前全球糖尿病人群数量多达.亿其中中国糖尿病人群已逾 亿 研究结果表明 患者同健康人相比而言其肠道菌群的结构发生显著变化肠道菌群参与物质能量代谢的过程并从炎症反应、内毒素血症、短链脂肪酸等多种途径参与肥胖等代谢性疾病的发病与进展 故以肠道菌群为新的靶点探究 的发病机制及防治原理有重要意义“脾为之卫”理论涵盖了脾主运化、脾主升清等生理功能也指脾具有保卫机体、抗邪防病的综合作用是“脾为后天之本”理论渊源的凝练 属中医“消渴病”范畴多因先天禀赋不足、饮食不节、情志失调及年老久病所致阴虚燥热为其基本病机 素问奇病论曰:“帝曰:有病口甘者病名为何?何以得之?岐伯曰:此五气之溢也名曰脾瘅 夫五味入口藏于胃脾为之行其精气津液在脾故令人口甘也 此肥美之所发也此人必数食肥甘美而多肥也 肥者令人内热甘者令人中满故其气上溢转为消渴”从经典古籍的角度来看消渴与脾密切相关研究发现肠道菌群与中医学“脾为之卫”职能有极大的相似性 虽然已知健脾方药可通过调节肠道菌群促进 的治疗但其具体机制尚需进一步探讨、证明 本文以中医学“天人合一”的整体观为指导从“脾为之卫”的角度出发探究肠道微生态稳态的中医内涵剖析肠道菌群与“脾为之卫”的关系为 的防治提供思路和方法“脾为之卫”与.“脾为之卫”理论内涵灵枢师传记载“脾者主为卫”“脾为之卫”最早记载于灵枢五癃津液别言:“五脏六腑心为之主耳为之听目为之候肺为之相肝为之将脾为之卫肾为之主外”这是对脾为后天之本、气血化生之源理论的概括“卫”即保卫机体、抵御外邪脾主运化、胃主受纳腐熟水谷 二者相合为化生、输布水谷精微之枢纽精微濡养周身脏腑、充养卫气行使卫外防御功能以此提高机体免疫抗病能力 卫气是脾脏行使该职能、参与免疫的重要介质 素问痹论云:“卫者水谷之悍气也其气慓疾滑利不能入于脉也逆其气则病”因此卫气具有保卫机体免受外邪的作用 卫气不仅卫外防止邪气突破肌表还可保护五脏 灵枢卫气行云:“其始入于阴常从足少阴注于肾肾注于心心注于肺肺注于肝肝注于脾脾复注于肾为周”同时卫气功能的正常发挥依赖于水谷精微之充养“安谷者昌绝谷者亡水去则营散谷消则卫亡”灵枢本脏 言:“脾坚则脏安难生”张仲景在金匮要略中提出:“四季脾旺不受邪”李东垣脾胃论言:“百病皆由脾胃衰而生也”以上均揭示了脾气健运、脾脏功能正常是机体具备防御功能维持自稳的重要前提故“脾为之卫”揭示了脾对于机体抗病能力而言至关重要 脾气受损是罹患疾病的根本源头 与此同时结合脾主升清、脾主意等中医理论思想脾脏借助消化、免疫、神经、内分泌等多系统发挥其防御作用 由此可见“脾为之卫”是基于中医学五脏学说对脾之生理功能、防御抗病作用的凝练升华.脾为之卫与糖尿病森立之素问考注曰:“脾好燥而恶湿今脾伤于肥甘而内热熏灼故名曰脾瘅”的根本病机在于脾虚而“脾为之卫”失职的本质即:脾气受损 一方面“脾主运化”正如素问玉机真脏论云:“脾脉者土也孤脏以灌四傍者也”水谷精微得以化生、转运输布至四肢及其他脏腑使其得以濡养 但饮食自倍肠胃乃伤从而出现脘腹胀满、四肢倦怠无力等症状 长期高糖高脂饮食导致水谷精微在体内堆积从而引发肥胖成为 发生发展的潜在危险因素 另一方面“脾主升清”表明脾胃乃气机升降之枢纽若过食肥甘厚味膏脂阻碍气机运行气机不利脾运化失职精微物质壅塞不行日久导致血糖、血脂异常升高 器官内脂肪的异常堆积又会造成胰岛素抵抗 除此之外“肥甘厚味”最易生痰湿之邪而脾喜燥恶湿湿邪困阻使其运化不及且味厚则助阳过则伤及脾气内热中满煎灼津液故脾瘅实为脾气受损、生湿化热 不当的饮食习惯日久则致脾虚不运 施今墨先生曾言:“血糖者饮食所化之精微也若脾失健运血中之精就不能输布脏腑”“离经之精便是浊”脂肪、糖类、蛋白质等营养素无法正常分解在人体内异常堆积而变生浊邪加重脾胃负担 与此同时脾虚之时机体的细胞及体液免疫功能均有所下降 疾病发生发展的关键在于正邪之争机体免疫能力下降正气不足则邪气留恋因此脾虚之时更易受到痰湿、湿热之邪的困扰因而发为消渴 肠道菌群与.肠道菌群 肠道是人体内庞大的微生物系统 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.寄居于人体肠道内的微生物多达 个种类较多以细菌为主可达 细菌的数量从小肠到结肠呈指数增长这些庞大数量的细菌群体在肠道内构成了一个复杂的生态系统成为肠道菌群它们与宿主相互作用形成共生复合体发挥正常的生理功能维持人体微观生态平衡 菌群大致可分为 类:有益菌、有害菌、中性菌 正常人体肠道菌群主要包括:厚壁菌门()、拟杆菌门()、放线菌()和变形菌门()其中革兰阳性厚壁菌门和革兰阴性拟杆菌门数量最多占肠道细菌总数的 以上 此外肠道是人体内最大的免疫器官肠道菌群被称为“元基因组”又名“第二基因组”肠道菌群可以通过对肠上皮的作用调节机体免疫防止致病菌以及条件致病菌的侵入.作用机制肠道微生态的失衡是多种代谢性疾病的发生及转归的重要原因之一 饮食结构(长期高糖高脂饮食等)和药物治疗等影响会导致肠道菌群动态平衡的破坏 以长期高脂饮食喂养实验动物会导致其肠道内厚壁菌门数量增多拟杆菌门、双歧杆菌、乳酸杆菌数量减少 从而引起肠道菌群失调进一步可诱发多种代谢类疾病 研究证明肠道菌微生物群紊乱可能是导致 的重要原因 糖尿病前期患者由于肠道菌群紊乱导致某些代谢产物异常表达在促炎、促氧化应激的作用下可引起糖脂代谢紊乱加速发展 患者肠道菌群的种类及数量有不同程度的改变例如有益菌种减少各种机会性致病菌增加等 有研究采用鸟枪法宏基因组测序 证明了这一观点 患者肠道菌群的有益菌种类、数量减少进而可影响机体代谢最终导致 的发生发展肠道菌群除参与人体营养物质的消化吸收、糖脂代谢外与免疫及炎症反应等过程也密不可分 其具体作用机制为:肠道菌群借助其分泌代谢产物为介质参与糖代谢等生理过程其中最为关键的有脂多糖()、短链脂肪酸()及胆汁酸 肠道菌群还可以通过调控代谢性内毒素血症、炎症等免疫相关应答来影响糖耐量、胰岛素敏感性.脂多糖 与内毒素血症 革兰阴性菌作为肠道内最为关键的细菌之一 是其细胞壁的主要组分之一 当革兰阴性菌被破坏 随其溶解入血或接触正常细胞从而成为引起炎症反应的关键因子 入血成为内毒素通过参与肠道菌群所涉及的机体免疫反应而导致某些代谢性疾病其原理为肠道微生态环境的失衡会破坏肠道屏障原本的紧密连接机制导致黏膜通透性升高又被称为“漏泄性肠”从而进一步加重 进入血液循环系统引发代谢性内毒素血症最终发生胰岛素抵抗()有研究发现肥胖患者肠道内过度生长的阴沟肠杆菌可产生 将该致病菌植入无菌小鼠体内小鼠出现肥胖症并伴有 另外高脂饮食下脂肪激活肠黏膜肥大细胞释放 、及 等改变肠道黏膜通透性使得大分子脂多糖异位的发生概率进一步升高 等针对肠道屏障与糖尿病的相关性还提出以下观点:因肠道屏障完整性受损而出现的肠道通透性增强可能利于外源性抗原(微生物等成分)通过并移位全身进而直接破坏胰岛 细胞造成自身免疫应答或炎症反应因此内毒素浓度升高诱发炎症反应是导致肥胖及胰岛素抵抗的直接原因之一.是指由 个碳原子组成小分子脂肪酸由结肠内细菌发酵主要包括乙酸、丙酸、丁酸是肠道细菌发酵多糖代谢的主要产物 为肠上皮细胞提供能量的同时还可调节肠道动力、影响肠黏膜屏障和肠上皮细胞的通透性、氧化应激反应等 与此同时硬壁菌门与拟杆菌门比值异常增加可促进能量获取及 的产生并促进脂肪细胞的脂肪生成和蓄积由此导致肥胖为 发生发展的危险因素 高脂又导致革兰阴性菌减少外源性内毒素增多 入血造成慢性炎症及胰岛素抵抗 激活肠道 细胞增加胰高血糖素样肽()和内分泌调节肽()水平 抑制胃排空维持葡萄糖稳态并促进 细胞增殖并防止其应激凋亡还可增加胰岛素分泌、减弱肠上皮内淋巴细胞炎症反应从而减轻 降低血糖水平 而内分泌调节肽既可直接到达脑屏障又可刺激迷走神经以抑制食欲 还可维护肠道上皮细胞的完整性提高固有层淋巴细胞活性同时下调内毒素基因表达缓解炎症反应减轻.胆汁酸 胆汁酸是胆固醇代谢的主要产物肠道菌群参与胆汁酸的合成与摄取 胆汁酸在人体内需要与特异性受体相结合进而才可发挥代谢调节作用 其中法式体 受体()与 蛋白偶联受体()最为关键 胆汁酸与 相结合激活后的 通过对肠 细胞分泌 进行负反馈 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.调节同时抑制胰高血糖素原基因表达最终达到降低血糖的效果 等研究证明了以上理论并且胆汁酸促进 分泌的同时还提高了肝脏和肌肉的胰岛素敏感性又减少肝脏内葡萄糖的产生改善糖耐量进而增加胰腺胰岛素的分泌.菌群 肠 脑轴脑 肠轴是大脑和胃肠道之间所形成的双向神经体液网络 而肠道菌群可借助肠道内所形成的代谢产物通过神经、免疫、代谢、内分泌等途径将身体所接收的感觉信息转换为相应的激素、神经元等信号进而对中枢神经系统进行双向调节以影响大脑的认知和行为活动 由此形成了菌群 肠 脑轴的新概念为多种代谢类疾病的防治提供了新的靶点而激素信号通路是肠脑轴中最关键的部分之一 在肠道内的受体有游离脂肪酸受体()和游离脂肪酸受体()而 和内分泌调节肽是上述受体参与控制食欲的主要激素 二者同/结合分别通过增加胰岛素的分泌、减弱炎症反应而减轻 及直接到达脑屏障抑制食欲的方式抑制 的发生发展 此外 被证明可以调节食欲其作用机制大致如下:可以直接穿过血脑屏障影响 羟色胺的水平进而影响行为 实验发现口服天然果聚糖作为 供体大鼠脑组织中丙酸受体()表达升高从侧面证实 可通过血脑屏障但其具体作用机制有待于进一步研究“脾为之卫”同肠道菌群共同参与 的发病机制.“脾为之卫”与肠道菌群的相关性素问阴阳应象大论曰:“谷气通于脾 六经为川肠胃为海九窍为水注之气 九窍者五脏主之 五脏皆得胃气乃能通利”脾作为后天之本在“水谷之海”胃的协作下将人体所摄入的营养物质内化为精微转输至五脏六腑、四肢百骸充养先天元气丹溪心法曰:“脾具坤静之德而有乾健之运故能使心肺之阳降肾肝之阴升而成天地交之泰是为无病之人”故脾脏对调畅气机之升降出入起着主导作用气机逆乱累及他脏百病丛生 而肠道菌群作为人体主要的组成部分其生理状态的维持离不开脾主运化的滋养作用亦离不开脾主升清对其生长环境的调和 作为人类“第二基因组”的肠道菌群参与机体内的许多生理代谢、免疫等活动这同脾的运化、卫外防御功能相类似且后天环境的影响对人体肠道菌的差异起着主导作用一方面“脾为之卫”的关键依赖于脾主运化脾胃与肠道菌群共同参与人体内的糖类、脂肪、蛋白质等营养物质的消化吸收另一方面“脾为之卫”机理的正常发挥离不开机体的免疫作用而肠道菌群同肠上皮细胞、肠道黏膜相配合在机体免疫方面起着不可或缺的作用现已证实肠道菌群与血浆、水平有关 免疫系统防御能力正常阴平阳秘而邪不可干因此肠道微生态平衡是“脾为之卫”正常发挥作用的必要前提 研究表明脾胃功能紊乱导致肠道内有益菌的数量减少如乳酸菌、双歧杆菌等而微环境失衡会使人出现腹胀痞满、便溏泄泻等相关症状 这与“清气在下则生飧泄”不谋而合脾胃居于中焦脾主升清、胃主和降二者相合乃一身升降之枢纽故气机调畅可维持肠道微生态平衡 通过针刺等疗法调节脾胃气机可达到调节肠道菌群的稳态 脾虚之人进一步发展会导致气虚、血虚或气血均不足而人体抵抗力必然会因此受到影响即所谓易感外邪而生他病反之肠道菌群失调“阴阳失衡”而邪气内生痰湿、湿热之邪又会加重脾虚 由此可见从“脾为之卫”的深部内涵出发肠道菌群与脾相辅相成共同维持人体正常生理功能.“脾主运化”与肠道菌群协作“消化吸收”职能.健运得宜菌群平衡机体得养 属中医“消渴病”范畴为水谷代谢失常最常见的疾病之一其中心病机乃脾虚主要病理因素为痰湿、内热“脾为之卫”的根本依赖于脾主运化 素问玉机真脏论言:“脾脉者土也孤脏以灌四傍者也”饮食入胃游溢精气上归于脾脾气散精脾气充足则运化如常糖脂蛋白质等营养物质得以消化吸收维持人体正常生命活动倘若脾失健运水湿、膏脂过剩则生脾瘅、消渴等证 肠道菌群借助其代谢产物来帮助消化食物残渣并促进肠上皮细胞分泌内生黏液进而为人体提供营养物质 由此可见肠道微生态环境的平衡是“脾为之卫”功能正常的映射与“脾主运化”“脾主升清”作用机制密不可分.运化失职菌群紊乱疾病丛生脾虚会导致或加重肠道菌群的失调 闫志强等发现脾虚泻泄能引起大鼠肠道内菌群的多样性变化其中模型组厚壁菌门、放线菌门、变形菌门及螺旋体门的平均相对丰度均增加而拟杆菌门的平均相对丰度显著降低 王卓等在番泻叶与大黄水煎剂致脾虚大鼠肠道菌群变化的实验中发现脾虚型大鼠存在 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.肠道菌群紊乱经过四君子汤治疗后不仅乳酸杆菌等优势菌种数量明显增加且细菌多样性也发生正向改变肠道内微生物稳态也由此恢复正常水平因此以肠道菌群作为防治 的新靶点愈发受到重视.改善肠道菌群环境中医治疗 当以健脾益气、芳化湿浊为原则兼以化痰、清热之法中药可以正向调节肠道菌落的微生态环境如四君子汤、玉液汤、七味白术散、葛根芩连汤、升降散等 通过调整肠道内菌种的种类、数量、分布等方式促进微生态平衡与此同时某些药物成分不易直接入血肠道菌群将其分解为有效代谢产物后进入循环系统发挥相应疗效 黄精多糖可显著降低大鼠体内致病菌的丰度同时增加拟杆菌门等有益菌的数量与此同时改善糖尿病大鼠的糖耐量损伤降低糖化血红蛋白和空腹血糖水平对 模型大鼠的血糖和肠道菌群有双向调节作用 黄连素是从黄连中提取的一种生物碱 神农本草经载:“黄连主热气主消渴大惊调胃厚肠”李骋等发现黄连素可以使高脂饮食大鼠体内的厚壁菌门和放线菌门减少产生短链脂肪酸的 和 细菌大量富集从而降低糖脂吸收缓解 治疗 除单味药外健脾方剂对肠道菌群可正向调节治疗 也有显著疗效 四君子汤可以扶植肠道优势菌群治疗糖尿病等代谢性疾病.“脾为之卫”与肠道菌群共承免疫之功.脾气充盈稳态维持邪不可干“脾为之卫”顾名思义脾胃可保卫机体防御外邪 慎斋遗书言:“诸病不愈必寻到脾胃之中方无一失何以言之?脾胃已伤四脏皆无生气故疾病日多矣”中西医均认同脾脏从属于人体免疫器官之一脾虚模型大鼠免疫器官的发育受到不同程度地抑制导致脾脏、胸腺等器官质量降低或增殖能力减弱 在脾虚情况下细胞免疫中外周血 细胞百分比明显降低而就体液免疫而言免疫球蛋白及补体的水平不同程度地升高或降低 “脾为之卫”在行使卫外防御功能时与黏膜免疫及细胞免疫相似“脾为之卫”失职的根本在于脾虚、运化失常而脾虚证通常与固有免疫、细胞及体液免疫等紧密关联 而肠道黏膜免疫系统亦包括固有免疫与适应性免疫肠道菌群、免疫系统和肠道通透性之间存在复杂的相互作用肠黏膜中 细胞、细胞、树突状细胞的增殖与分化都会受到肠道菌群的调控因而肠黏膜免疫系统功能正常发挥也与之密不可分 由此可见肠道黏膜免疫与“脾为之卫”有异曲同工之妙而肠道菌群更是肠道黏膜免疫系统的重要组分.卫外失司菌群紊乱浊邪侵体肠道菌群紊乱影响 的分泌合成导致固有免疫细胞活性降低 分泌增多而致胰岛素合成分泌不足作为短链脂肪酸代谢产物的丁酸酯、丙酸酯和乙酸酯等合成受阻造成肠道上皮的完整性和免疫稳态受到威胁 随着肠道黏膜通透性的降低过量的 入血发生代谢性内毒素血症最终可导致肥胖等代谢综合征的发生 与此同时肠道菌群紊乱又导致脾脏功能异常例如:肠道菌群失调小鼠模型的脾指数、淋巴细胞转化率均有所下降 二者相互影响对抗病原体通过缓解内毒素血症减轻炎症反应改善 促进胰岛细胞功能以期达到防治 的目的四君子汤为健脾代表方能有效纠正脾虚小鼠的肠道菌群失调恢复其正常免疫功能其作用机理同四君子汤中多糖类物质相关 七味白术散对肠道微生态的平衡起到有效调节作用 现代药理学研究证实人参皂苷和人参多糖可促进肠道益生菌生长提高肠道免疫功能白术多糖和茯苓多糖通过提高机体免疫功能而间接纠正肠道微生态 由此可见健脾类单味药或复方均可以肠道菌群 免疫反应为靶点阻止病原菌侵入肠道提高机体免疫功能缓解炎症反应改善 防治 的发生发展.脾藏意主思同菌群 肠 脑轴的相关性素问阴阳应象大论曰:“脾在志为思思伤脾”灵枢本神曰:“脾藏营营舍意”营气由水谷之精所化因此情志意识活动有赖于脾脏的充养 过度思虑、忧愁必耗损脾气七情内伤而致疾病丛生 黄帝内经太素 中更是从“脾为四脏之本”的观点出发认为“愁忧所在皆脾也”脾胃不和气机不畅愁忧易生导致疾病的发生 情志内生影响脾脏正常生理功能的发挥而脑为髓之海是人体精神情志活动的物质基础肠道菌群又可借助细菌 肠 脑轴对中枢神经系统进行双向调节以影响大脑的认知和行为活动 因此脾虚使得肠道菌群紊乱进而通过肠道菌群 肠 脑轴影响机体代谢导致 发生发展 讨论综上所述“脾为之卫”理论同肠道菌群密切联 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.系 中医治疗 应从整体观出发以健运脾胃为侧重点以期达到阴平阳秘的相对平衡状态 现代研究表明肠道菌群的紊乱会导致 等代谢性疾病的发生其中肠道菌群紊乱而致肠道微生态的失衡是重要靶点肠道细菌同宿主形成共生复合体维持肠道微生态的动态平衡同中医论治消渴中的整体观念、阴阳平衡等原则高度相似目前基于肠道微生物分析健脾类中药方剂治疗 的机制原理研究逐渐增多 七味白术散可从肠道菌群多样性如:乳酸菌、酵母菌、双歧杆菌等有益菌增加维护肠黏膜屏障功能及增强机体免疫力等 方 面 促 进 肠 蠕 动、减 缓 炎 症 反 应 改 善 温阳益气活血汤可改善 患者肠道菌群分布降低其空腹胰岛素水平 基于“脾为之卫”理论单味中药及复合制剂均可以借助消化系统、神经系统、内分泌免疫网络等平衡机体内的肠道菌群使肠道黏膜免疫系统维持稳态进而影响糖脂代谢、炎症反应调控胰岛素分泌缓解 最终达到防治 的目的 然而多数研究还局限于中药调整肠道内微生物的种类及分布对于其分子生物学机制仍需进一步深入探索 今后应深入挖掘肠道菌群与“脾为之卫”及 相关性的生物学原理将“脾为之卫”理论与 的发病机制结合论证以肠道菌群为新靶点充分发挥中医药治疗 的独特优势参考文献:潘长玉金文胜.型糖尿病流行病学.中华内分泌代谢杂志():.():.代庆红王忠东.中国糖尿病的现状调查.中国医药指南():.():.:.(/):.():.汪运富迟华基.论“脾主为卫”.山东中医药大学学报():.():.():.姜婷纪文岩陆为民.从肠道菌群浅析“脾为之卫”的科学内涵与临床应用.中国中西医结合杂志():.():.白俊杰翟双庆.日儒森立之著素问考注的学术成就.吉林中医药():.():.王玲艳于浩泳魏丽.脂肪组织 及其受体 基因表达与肥胖及 型糖尿病的关系.上海交通大学学报(医学版)():.():.郭兆苹.论“脾主卫气”及其与消化系统疾病的关系.济南:山东中医药大学.:.彭晓夏窦志芳.痛泻要方调控菌 肠 脑轴治疗肠易激综合征肝郁脾虚证的机制分析.山西中医药大学学报():.():.:.():.李潇潇于美玲卢圣锋等.肠道菌群与肠上皮细胞在高脂高糖诱导的 型糖尿病中的作用及意义.中国糖尿病杂志():.():年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.():./.():.():.刘婷婷蔡德鸿.实时定量 法分析 型糖尿病患者肠道乳酸杆菌菌种数量的改变.世界华人消化杂志():.():.():.():.():.曾艺鹏胡燕吴平等.患 型糖尿病的肥胖人群肠道菌群分析.检验医学():.():.():.():.():.陈换换张小莉宋超杰等.以肠道菌群为靶点防治 型糖尿病的研究进展.现代免疫学():.():.():.():.():.?.():.:.():./.():.():.:.():.():.():.雷文芬项莉.营养干预对消化不良性腹泻患儿肠道菌群平衡和免疫功能的影响分析.中国妇幼保健():.():.吴三明张万岱.脾虚泄泻患者肠道微生态学的初步研究.中国中西医结合脾胃杂志():.年 月 日 第 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