罕见视网膜病变1例.pdf

临床病例讨论.1.中国眼耳鼻喉科杂志2023年4月第23卷增刊1罕见视网膜病变1例冯超逸陈倩孙平田国红(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031)【摘要】患者女性，70岁，主诉双眼视物模糊7年，缓慢加重。伴夜盲、记忆力下降、认知功能障碍4年，尿潴留1年。检查发现双眼慢性进展性视网膜变性，累及内层的神经纤维层、节细胞层和外层的椭圆体带、外核层、外丛状层，同时存在瞳孔缩小、浅前房等闭角型青光眼倾向。颅脑磁共振T2 flair提示双侧脑白质高信号。皮肤活检病理显示汗腺上皮细胞胞核内的嗜酸性包涵体，且抗p62抗体免疫组化染色阳性。基因检测提示NOTCH2NLC基因三核苷酸CGG重复扩增数高达119次。最终诊断：(成人型)神经元核内包涵体病(NIID)相关视网膜病变。讨论体会：眼科医师对于NIID患者应进行细致的视网膜结构与功能检查；而对于具有典型眼底改变合并小瞳孔及全身多系统异常的患者，也应考虑NIID的可能性，以尽早明确诊断。【关键词】神经元核内包涵体病；视网膜营养不良；光学相干层析成像A case of rare retinopathy FENG Chaoyi,CHEN Qian,SUN Ping,TIAN Guohong.Department of Ophthalmology,Eye&ENT Hospital,Fudan university,Shanghai 200031,China Corresponding author:Tian Guohong,Email:【Abstract】A 70-year-old woman complained of blurred vision in both eyes for 7 years.The symptoms slowly progressed accompanied by night blindness,memory loss,cognitive dysfunction in the last 4 years,and urinary retention in recent 1 year.Examination revealed chronic progressive retinal degeneration in both eyes,involving the inner nerve fiber layer and ganglion cell layer,outer ellipsoid band,outer nuclear layer,and outer plexiform layer,as well as a tendency for angle closure glaucoma caused by miosis and shallow anterior chamber.Magnetic resonance T2 flair imaging revealed hyperintensities in bilateral cerebral white matter.Skin biopsy pathology showed eosinophilic inclusion bodies in the nuclei of sweat gland epithelial cells and positive immunohistochemical staining for anti-p62 antibodies.Genetic testing revealed 119 repeat amplifications of trinucleotide CGG on the NOTCH2NLC gene.She was finally diagnosed with neuronal intranuclear inclusion disease(NIID)associated retinopathy(adult type).Discussion:Ophthalmologists should perform detailed retinal structural and functional examination in NIID patients;and the possibility of NIID should be considered in patients with typical fundus changes combined with small pupils and multisystemic abnormalities to confirm early diagnosis.【Key words】Neuronal intranuclear inclusion disease;Retinal dystrophy;Optical coherence tomography通信作者：田国红（Email:）DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2023.s1.001冯超逸医师：患者女性，70 岁，主诉双眼视物模糊 7 年，缓慢加重。夜盲、记忆力下降、认知功能障碍 4 年，尿潴留 1 年。否认高血压、糖尿病，否认手术、外伤史。最佳矫正视力：右眼+0.50 DS/-0.75 DC950.6，左 眼+0.50 DS/-2.00 DC900.7。相对性瞳孔传入障碍(-)。瞳孔直径2.5 mm(暗环境)、对光反射迟钝，前房偏浅，晶状体轻度混浊，余前节无殊。双眼眼球运动正常。患者分别于 2014、2019、2021 年 3 次就诊于眼科，眼底照显示双眼黄斑、视盘周和上下血管弓处色素改变。随病程进展，感光细胞破坏区域逐渐扩大，在自发荧光上呈现为弱荧光，周边部自发荧光也逐渐斑驳(图 1)。光学相干层析成像(optical coherence tomography,OCT)显示双眼外层视网膜结构损害，首先累及视盘和黄斑之间的椭圆体带，之后依次累及黄斑鼻侧的外核层和外丛状层，进行性加重，至末次就诊时双眼中心凹椭圆体带已所剩无几(图2)。.2.Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,April 2023,Volume 23,Supplement 1孙平医师：与此同时，内层视网膜也有损害，神经纤维层和节细胞都有明显变薄。双眼中心视野呈向心性缩小，中心视敏度明显降低。全视网膜电图(electroretinography,ERG)显示杆反应接近熄灭，仅锥反应和混合反应还有部分波形。多焦 ERG 显示后极部弥漫振幅降低(图 3)。超声生物显微镜检查发现睫状突肥厚旋前，房角狭窄。血液学检查：血常规、肝肾功能、血沉、C 反应蛋白、风湿免疫和感染组套(包括梅毒)，均为阴性。因为患者有中枢神经系统(记忆力下降、认知功能障碍)和自主神经功能障碍(尿潴留)的症状，我们给患者做了颅脑磁共振，发现T2 flair双侧脑白质明显的高信号(图4)。图 2 3 次 OCT 随访结果 A.2014 年，双眼视盘和黄斑间椭圆体带丢失；B.2019 年，双眼后极部仅存中心凹椭圆体带，黄斑鼻侧外核层受累；C.视网膜外层损害进一步加重，中心凹椭圆体带所剩无几，黄斑鼻侧的外核层、外丛状层丢失。图 1 眼底照及广角自发荧光 A.眼底照示双眼黄斑、视盘周和上下血管弓处色素改变；B.广角自发荧光中的弱荧光为感光细胞破坏区域，周边部荧光斑驳。BABAC.3.中国眼耳鼻喉科杂志2023年4月第23卷增刊1图 3 其他眼科检查 A.OCT 显示神经纤维层和节细胞明显变薄；B.双眼中心视野向心性缩小，中心视敏度明显降低；C.全视网膜 ERG 显示杆反应接近熄灭，仅锥反应和混合反应还有部分波形；D.多焦 ERG 显示后极部弥漫振幅降低。.4.Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,April 2023,Volume 23,Supplement 1陈倩医师：总结一下病例特点，老年女性，双眼慢性进展性视网膜变性，同时累及内外层，瞳孔缩小，且有神经系统受累。我们遵照神经眼科的临床思路 定位、定性：定位以视网膜外层损害为主，同时累及神经节细胞、瞳孔和神经系统；定性为慢性进展性多器官退行性病变。彭晓燕医师：病变涉及瞳孔的自主神经功能、视网膜内层的神经纤维层及神经节细胞，视网膜外层进行性破坏，同时存在神经系统的临床表现和颅内病灶，考虑遗传性疾病可能性大，建议行基因检测。冯超逸医师：确实，患者末次就诊是由神经内科转诊而来，以下是她带来的检查报告。首先是小腿的皮肤活检病理，显示汗腺上皮细胞胞核内的嗜酸性包涵体，且抗 p62 抗体免疫组化染色阳性。p62是一种自噬蛋白，也称为 SQSTM1 蛋白，参与细胞自噬与凋亡。是选择性自噬的受体，在细胞内充当泛素化蛋白与自噬体之间的“桥梁”1。患者同时带来一份基因报告，提示 NOTCH2NLC 基因上的三核苷酸 CGG 重复扩增数超出正常范围(66 次)，达到119 次。田国红医师：以上检查可以帮助我们确诊，患者是神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)，这是一种常染色体显性遗传的慢性进展性神经退行性疾病，以神经元核内嗜酸性透明包涵体为特征，涉及多个系统。NIID 的临床分型包括儿童、青少年和成人型 3 种，症状涉及多个系统，中枢神经系统包括脑白质病变、痴呆、帕金森，绝大多数患者都有视网膜病变，可以同时累及泌尿和消化的自主神经系统，还有肌肉无力和特发性震颤。NIID 的发病机制是由中国和日本的学者几乎在同一时间发现的，是由于 NOTCH2NLC 基因中 5 端非编码区 CGG 出现异常重复扩增，当次数大于 66 时，就可能致病。潜在机制包括以下几种。NOTCH2NLC 的 CGG 重复扩增可以翻译成含聚甘氨酸的蛋白。该 polyG 蛋白可能导致自噬功能障碍，破坏与 DNA 结合蛋白 Ku70 和 Ku80 的结合。但目前还不清楚该多聚 G 蛋白是否参与了 DNA损伤。NOTCH2NLC 的重复扩增可能产生有毒的重复 RNA，可形成 RNA 灶，干扰 RNA 结合蛋白的生理功能。不同的 CGG 重复扩增数量和三核苷酸中断类型，可导致表型异质性。一般来说，重复数量大于 200 的往往会导致肌肉无力，重复小于100 则表现出帕金森症状的可能性更大。脑白质病变、特发性震颤和痴呆的重复数在 100200 之间。NOTCH2NLC 的高甲基化状态可能导致基因沉默和随后的蛋白功能丧失2。吴继红医师：串联重复序列在基因组中是非常常见的现象，由简单序列的串联重复形成，且重复数是可变的。串联重复序列由于重复数目的不同，会对基因的功能产生影响。由于这些串联重复序列的数目在亲代和子代之间，甚至是同一个个体的不同组织或细胞之间可能存在差异，这种串联重复数改变相关的变异我们称之为动态变异，和疾病相关的动态变异，则称之为动态突变。已知的动态突变相关遗传病中，重复序列多以三碱基为重复单元，少数为四碱基、五碱基、六碱基，甚至更多碱基为重复单元。动态突变可以位于基因的外显子、内含子、启动子区、5 和 3 非编码区，遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。目前已知的动态突变相关单基因遗传病超过 50种，多为神经系统疾病和神经肌肉疾病，主要临床表现包括智力障碍、癫痫、共济失调和肌病。动态突变相关疾病的遗传检测目前尚不能用常规二代测序检测，多数可以使用全基因组测序(whole genome 图 4 颅脑磁共振 T2 flair 双侧脑白质高信号病灶。.5.中国眼耳鼻喉科杂志2023年4月第23卷增刊1sequencing,WGS)，或可以使用三代测序进行检测。这里介绍一下几种遗传检测方案的区别。全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)，捕获所有外显子区域，约占整个基因组 1%2%，将这些 DNA 序列进行高通量测序。当疾病具有高度遗传异质性、表型特异性低、表型复杂、涉及多个系统、无法预料是否会出现新的表型时，建议直接进行 WES 检测。低深度全基因组测序(CNV-Seq)，分析 23 对染色体非整倍体以及大于 100 kb 的染色体 拷 贝 数 变 异(copy number variation，CNV)，用于全面排查先天畸形/发育迟缓等遗传病的病因。WGS(含核基因测序、线粒体基因测序)，可检测单核苷酸变异(single-nucleotide variant,SNV)、插入缺失突变(insert-deletion,INDEL)、CNV、结构变异(structural variation,SV)、染色体倒位易位、内含子变异、短串联重复序列(动态突变)、单亲二体(uniparental disomy,UPD)等多种变异类型。陈倩医师：2016 年 Sone 等3提出 NIID 的诊断流程并被广泛认可和采用：MRI DWI 序列呈现皮髓质交界区特征性“绸带征”；皮肤活检见神经元核内嗜酸性包涵体；基因检测采用 PCR 扩增+毛细管电泳或者三代测序的方法，注意不能用常规全外显子二代测序。目的是排除具有类似临床表现和组织病理学特征的脆性 X 染色体相关震颤/共济失调，它是由 X 染色体上的 FMR1 基因的 CGG 异常扩增所致。冯超逸医师：包涵体是直径为 1.510 m 的圆形物质，泛素抗体和 p62 抗体阳性，电镜下为无膜纤维样物质。嗜酸性包涵体其实并不仅仅存在于神经系统，还广泛存在于多种器官，皮肤中包涵体在光镜和电镜下的特征与中枢神经系统内一致。因此我们进行皮肤活检，在汗腺细胞、成纤维细胞或脂肪细胞中看到细胞核内嗜酸性包涵体，就可以帮助诊断。皮肤活检位置：外踝上 10 cm 取材有更高阳性率，注意要直接切到真皮下，才能获取足够的汗腺组织，不可用皮肤科的皮钻取材。陈倩医师：我们收集了 9 例 NIID 患者，总结了他们的眼部表现。以感光细胞变性最为突出，通常起始于视盘旁，向整个后极部发展，首先表现为椭圆体带丢失，之后逐渐累及外核层和外丛状层。与这例患者不同，其他的绝大多数 NIID 患者，尽管OCT 上后极部感光细胞已经大量破坏，但全视网膜ERG 视杆视锥反应只有轻中度降低伴隐含期延迟，与视网膜色素变性和锥杆细胞营养不良是不同的。此外还有视网膜神经节细胞丢失，也以视盘和黄斑之间为起始，与外层结构破坏是对应的。另外，我们还发现所有患者的 OCT 中都有一些高反射沉积物小点，可以存在于多层视网膜，这些沉积物与包涵体的关系还需要进一步研究。由于自主神经功能失调，副交感相对亢进，因此出现瞳孔缩小、对光反射迟缓，睫状突肥厚旋前、浅前房的表现，存在闭角型青光眼倾向。冯超逸医师：因此，我们这个患者最终诊断为(成人型)神经元核内包涵体病相关视网膜病变。我们调查家系图发现，患者的哥哥在 60 多岁也发病了，临床表现包括精神错乱、肢体无力或震颤和吞咽困难，患者的妹妹 60 岁发病，表现为肢体震颤和吞咽困难。确实显示出常染色体显性遗传和表型异质性的特点。田国红医师：病例总结如下。眼睛是中枢神经系统的一个可视化窗口，能够帮助我们了解很多神经退行性疾病的结构和功能变化。眼科医师需要关注 NIID 的眼部改变，包括视网膜内外层的退行性病变，以及瞳孔缩小、浅前房等闭角型青光眼倾向。另外，眼部多模影像检查对疾病诊断和随访都具有重要价值。志谢：感谢上海交通大学附属第六人民医院神经内科曹立教授团队对本例患者的确诊提供资料。参考文献1 SNCHEZ-MARTN P,SAITO T,KOMATSU M.p62/SQSTM1:Jack of all trades in health and cancerJ.FEBS J,2019,286(1):8-23.DOI:10.1111/febs.14712.2 HUANG X R,TANG B S,JIN P,et al.The phenotypes and mechanisms of NOTCH2NLC-related GGC repeat expansion disorders:a comprehensive reviewJ.Mol Neurobiol,2022,59(1):523-534.DOI:10.1007/s12035-021-02616-2.3 SONE J,MORI K,INAGAKI T,et al.Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion diseaseJ.Brain,2016,139(Pt 12):3170-3186.DOI:10.1093/brain/aww249.（收稿日期 2022-12-13）（本文编辑 诸静英）