8章-镇痛药(药学).pptx

镇痛药物镇痛药物 的特点的特点u作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于本类作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成瘾性，故多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成瘾性，故又称麻醉性或成瘾性镇痛药又称麻醉性或成瘾性镇痛药Narcotic analgesics；u镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等；中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等；u副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。1第二页，共三十四页。镇痛药的分类镇痛药的分类u植物中提取的生物碱吗啡；植物中提取的生物碱吗啡；u半合成镇痛药纳诺酮；半合成镇痛药纳诺酮；u全合成镇痛药盐酸哌替啶；全合成镇痛药盐酸哌替啶；u内源性多肽类脑啡肽。内源性多肽类脑啡肽。2第三页，共三十四页。第一节第一节Morphine and derivatives吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物3第四页，共三十四页。具有菲环结构、五个环稠合而成具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。的复杂立体结构。ABCDE一、吗啡一、吗啡4第五页，共三十四页。环的编号环的编号*u含有含有5 5个手性中心；个手性中心；uC5C5、C6C6、C9C9、C13C13和和C14C14；u分别为分别为5R5R、6S 6S、9R9R、13S13S和和14R14R，5第六页，共三十四页。吗啡立体结构吗啡立体结构 uB/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/EC/E环呈反式，环呈反式，C/DC/D环呈顺式；环呈顺式；u环环A A、B B、D D处于同一平面，环处于同一平面，环E E为椅式构象，处于平面为椅式构象，处于平面的前方，环的前方，环C C为半船式构象，处于平面的前方。这样的稠为半船式构象，处于平面的前方。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈合方式使吗啡环的立体构象呈T T型。型。6第七页，共三十四页。u在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生成阿扑吗啡成阿扑吗啡ApomorphineApomorphine，可兴奋呕吐中枢，起，可兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用。到催吐的作用。u阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。红色的邻醌化合物。脱水重排脱水重排7第八页，共三十四页。u在光的催化下可被空气中的在光的催化下可被空气中的O2O2氧化，生成毒氧化，生成毒性大的伪吗啡性大的伪吗啡PseudomorphinePseudomorphine，又称双吗啡，又称双吗啡DimorphineDimorphine和和N-N-氧化吗啡。氧化吗啡。氧氧 化化8第九页，共三十四页。吗啡的临床用途及不良反响吗啡的临床用途及不良反响 u镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静、镇咳、止泻作用等。时还有镇静、镇咳、止泻作用等。u不良反响较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性不良反响较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断病症，因此临床应和依赖性，一旦停药可产生戒断病症，因此临床应用受限制。用受限制。9第十页，共三十四页。3 3位酚位酚OHOH被醚化、被醚化、酰化，活性及成酰化，活性及成瘾性均下降瘾性均下降 6 6位醇位醇OHOH被醚化、被醚化、酯化、氧化成酮或酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾去除，活性及成瘾性均增加性均增加 7 78 8双键被还双键被还原，活性及成原，活性及成瘾性均增加瘾性均增加N N上取代基的引入上取代基的引入对活性有较大的影对活性有较大的影响，可从激动剂转响，可从激动剂转为拮抗剂为拮抗剂 二、吗啡的衍生物二、吗啡的衍生物10第十一页，共三十四页。可待因可待因Codeine u可待因的镇痛作用是吗啡的可待因的镇痛作用是吗啡的1/61/61/121/12，成瘾性小，可作为中枢性镇咳药。成瘾性小，可作为中枢性镇咳药。11第十二页，共三十四页。u口服后约有口服后约有10%10%的可待因经的可待因经O-O-脱甲基代谢脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在的含量一般控制在5%5%。12第十三页，共三十四页。海洛因海洛因 Heroin u由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为严重，中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为严重，被列为被列为禁用的毒品禁用的毒品。13第十四页，共三十四页。u用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由冲动剂转成为拮抗团或小环的基团取代后，由冲动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮NaloxoneNaloxone等。等。17位位N上取代基的改造上取代基的改造 14第十五页，共三十四页。纳洛酮纳洛酮Naloxoneu为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类药物的作用，是研究阿片受体的理逆转吗啡类药物的作用，是研究阿片受体的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中毒后的想工具药，临床上还用于吗啡类药物中毒后的解救。解救。15第十六页，共三十四页。Synthetic Analgesics第二节第二节 合成镇痛药合成镇痛药16第十七页，共三十四页。结构类型结构类型u吗啡烃类布托啡诺吗啡烃类布托啡诺 u苯吗喃类喷他佐辛苯吗喃类喷他佐辛u哌啶类盐酸哌替啶哌啶类盐酸哌替啶u氨基酮类盐酸美沙酮氨基酮类盐酸美沙酮 u其它类其它类 曲马朵曲马朵 17第十八页，共三十四页。布托啡诺布托啡诺Butophanol u既是既是 受体拮抗剂，也是受体拮抗剂，也是受体冲动剂，具有冲受体冲动剂，具有冲动动-拮抗作用，称为拮抗性镇痛药，其镇痛作用约拮抗作用，称为拮抗性镇痛药，其镇痛作用约强于吗啡强于吗啡5 5倍，成瘾性小。倍，成瘾性小。一、吗啡烃喃类Morphinane18第十九页，共三十四页。喷他佐辛喷他佐辛Pentazocine u第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于拮第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于拮抗性镇痛药，成瘾性很小。抗性镇痛药，成瘾性很小。u其镇痛作用为吗啡的其镇痛作用为吗啡的1/61/6，临床用于减轻中度至重，临床用于减轻中度至重度疼痛。度疼痛。二、苯吗喃类二、苯吗喃类Benzomorphane19第二十页，共三十四页。三、哌啶类三、哌啶类Piperidinesu4-4-苯基哌啶类苯基哌啶类u4-4-苯胺基哌啶类。苯胺基哌啶类。20第二十一页，共三十四页。一一4-苯基哌啶类苯基哌啶类u其盐酸盐称度冷丁其盐酸盐称度冷丁DolatineDolatine。u为典型的为典型的受体冲动剂，镇痛作用约为吗啡的受体冲动剂，镇痛作用约为吗啡的1/101/10，作用维持时间较短。，作用维持时间较短。u成瘾性等不良反响较吗啡轻，但也不宜长期使用。成瘾性等不良反响较吗啡轻，但也不宜长期使用。主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。痛。哌替啶哌替啶Pethidine21第二十二页，共三十四页。N-N-烃化烃化 C-C-烃化烃化 水解水解 酯化酯化 成盐成盐 氯代氯代 盐酸哌替啶的合成盐酸哌替啶的合成22第二十三页，共三十四页。二二4-苯胺基哌啶类苯胺基哌啶类芬太尼芬太尼Fentanyl u受体冲动剂，为受体冲动剂，为强效镇痛药，约为哌强效镇痛药，约为哌替啶的替啶的500500倍，吗啡的倍，吗啡的8080倍。倍。u临床用其枸橼酸盐。临床用其枸橼酸盐。23第二十四页，共三十四页。芬太尼的特点芬太尼的特点u作用持续时间短作用持续时间短t1/2t1/2为为240240分钟，成分钟，成瘾性较小。瘾性较小。u适用于各种剧痛如外科手术前后的镇适用于各种剧痛如外科手术前后的镇痛和肿瘤后期的镇痛等。与麻醉药合用痛和肿瘤后期的镇痛等。与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。作为辅助麻醉用药。24第二十五页，共三十四页。盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone hydrochloride u左左旋旋体体镇镇痛痛作作用用强强，右右旋旋体体作作用用极极弱弱，供药用的为其外消旋体。供药用的为其外消旋体。四、氨基酮类四、氨基酮类 Phenylpropylamines25第二十六页，共三十四页。u为为受受体体冲冲动动剂剂，其其镇镇痛痛作作用用与与吗吗啡啡相相当当，可可口口服服且且作作用用时时间间长长，临临床床可可用用于于创创伤伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。癌症剧痛及外科手术后止痛。u由由于于其其耐耐受受性性、成成瘾瘾性性发发生生较较慢慢，戒戒断断病病症轻，可用做吗啡、海洛因成瘾的戒毒药。症轻，可用做吗啡、海洛因成瘾的戒毒药。盐酸美沙酮的特点盐酸美沙酮的特点26第二十七页，共三十四页。曲马朵曲马朵Tramadolu阿片受体冲动剂。为强效镇痛药，作用迅速。阿片受体冲动剂。为强效镇痛药，作用迅速。u短时间应用时无呼吸抑制副作用，几无成瘾性，短时间应用时无呼吸抑制副作用，几无成瘾性，可替代吗啡和哌替啶用于中重度、急慢性疼痛的止可替代吗啡和哌替啶用于中重度、急慢性疼痛的止痛痛 。五、其它类型五、其它类型27第二十八页，共三十四页。28第二十九页，共三十四页。u分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平坦部位通过范德华力相互作用。平坦部位通过范德华力相互作用。u有一个碱性中心，并在生理有一个碱性中心，并在生理pHpH条件下大局部电条件下大局部电离为阳离子，与受体外表的阴离子以静电引力离为阳离子，与受体外表的阴离子以静电引力相结合。相结合。u碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基局碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基局部乙胺链局部凸出于平面的前方，正好和受体部乙胺链局部凸出于平面的前方，正好和受体的凹槽相适应。的凹槽相适应。29第三十页，共三十四页。三点结合模型三点结合模型u一个负离子部位；一个负离子部位；u一个适合芳环的一个适合芳环的平坦区；平坦区；u一个与烃基链相适一个与烃基链相适应的凹槽部位。应的凹槽部位。30第三十一页，共三十四页。思考题思考题u解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用有什么不同？有什么不同？u试写出吗啡的化学结构，并描述其立体试写出吗啡的化学结构，并描述其立体构型。构型。u吗啡有哪些化学性质？和哪些官能团有吗啡有哪些化学性质？和哪些官能团有关？关？u对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？各举一例药物，并说明其镇痛作用和成瘾各举一例药物，并说明其镇痛作用和成瘾性如何？性如何？31第三十二页，共三十四页。u全合成镇痛药物主要有哪些结构类型？各全合成镇痛药物主要有哪些结构类型？各举一例药物。举一例药物。u为什么镇咳药复方制剂中可待因的含量为什么镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在一般控制在5%5%以内？以内？u写出盐酸哌替啶的合成路线。写出盐酸哌替啶的合成路线。32第三十三页，共三十四页。内容总结第八章 镇痛药。镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等。具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。6位醇OH被醚化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加。口服后约有10%的可待因经O-脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在5%。33第三十四页，共三十四页。