原料药质量研究.pptx

特性研究特性研究-理化、稳定性理化、稳定性对照品研究对照品研究-标化、校正因子标化、校正因子方法研究方法研究-建立、验证建立、验证原料药研究的特点原料药研究的特点 杂质研究杂质研究-工艺、残留溶剂工艺、残留溶剂1432第二页，共九十六页。其他参考资料其他参考资料?化学药物杂质研究的技术指导原那么化学药物杂质研究的技术指导原那么?化学药物质量控制分析方法验证技术指导原那么化学药物质量控制分析方法验证技术指导原那么?第三页，共九十六页。建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题202220072006200520042003 200220012000 常见研究误区以及供参考常见研究误区以及供参考的经验和体会的经验和体会 新版药典动态对化学原新版药典动态对化学原料药质量研究的影响料药质量研究的影响 研发原始记录中常见问题及改进建议研发原始记录中常见问题及改进建议 主要讨论内容主要讨论内容第四页，共九十六页。Page 4碘值、皂化值、酸值碘值、皂化值、酸值 折光率折光率比旋度比旋度熔点熔点相对密度相对密度馏程馏程吸收系数吸收系数黏度黏度凝点凝点物理常数研究物理常数研究第五页，共九十六页。吸收系数吸收系数 新药尽可能详细、全面、标准新药尽可能详细、全面、标准 注意测定方法的准确性注意测定方法的准确性 实验样品的纯度实验样品的纯度 SOP SOP、温度校正、仪器台间差、温度校正、仪器台间差 实验环境的温湿度并记录！实验环境的温湿度并记录！仿制药与文献核对一致性仿制药与文献核对一致性物理常数研究物理常数研究第六页，共九十六页。吸收系数吸收系数 物理意义为当溶液浓度为物理意义为当溶液浓度为1%1%g/mlg/ml,液层厚液层厚度为度为1cm1cm时的吸光度数值。时的吸光度数值。研究意义及应用趋势的改变研究意义及应用趋势的改变 原始记录问题原始记录问题第七页，共九十六页。Page 7枯燥失重枯燥失重 重金属重金属溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸盐硫酸盐酸碱度酸碱度氯化物氯化物水分水分铵盐铵盐结晶性结晶性一般检查项研究一般检查项研究第八页，共九十六页。药典变化提示药典变化提示pHpH测定法：测定法：氢氧化钙标准缓冲液氢氧化钙标准缓冲液 是要用是要用2525时取饱和溶液的上清液，所以临用时需核对时取饱和溶液的上清液，所以临用时需核对温度才能取用上清液！温度才能取用上清液！纯化水：取本品纯化水：取本品100ml100ml，加饱和氯化钾溶液，加饱和氯化钾溶液0.3ml0.3ml。极弱电解质品种的极弱电解质品种的pHpH值测定可采用相同的测定方法值测定可采用相同的测定方法第九页，共九十六页。药典附录通用检测方法变化提示药典附录通用检测方法变化提示重金属检查法：重金属检查法：甲管标准乙管供试品甲管标准乙管供试品 +丙管标准丙管标准+供试品供试品 如丙管颜色浅于甲管那么将一法改为二法进如丙管颜色浅于甲管那么将一法改为二法进行检查行检查 勘误！第二法规定乙管标准中显出的颜勘误！第二法规定乙管标准中显出的颜色与甲管供试品比较，不得更深。色与甲管供试品比较，不得更深。第十页，共九十六页。药典附录通用检测方法的使用药典附录通用检测方法的使用 氯化物氯化物 5.0ml5.0ml常用常用 硫酸盐硫酸盐 2.0ml2.0ml检查法检查法 铵盐铵盐 2.0ml2.0ml 铁盐铁盐 1.0ml1.0ml注意标准液的取用量！注意标准液的取用量！应保证灵敏检测的需要！应保证灵敏检测的需要！建议：必要时改用仪器法判断建议：必要时改用仪器法判断 第十一页，共九十六页。Click to edit title style注射剂所用的原辅料应从注射剂所用的原辅料应从来源及工艺来源及工艺等等生产环节进行严格控制并应符合注射生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。用的质量要求。标准标准增项增项杂质谱的比较杂质谱的比较供注射用原料质控重点供注射用原料质控重点应在制剂申报资料中表达！应在制剂申报资料中表达！第十二页，共九十六页。杂质控制力度大幅度提高杂质控制力度大幅度提高 未修订品种未修订品种有关物质有关物质（常规）（常规）增项增项增指标增指标严限度严限度改方法改方法TLCHPLC等度等度 梯度梯度理论板数理论板数 分离度分离度特定杂质特定杂质增订单列项增订单列项第十三页，共九十六页。盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷项目项目20052005年版年版20102010年版年版含量限度含量限度97.097.0103.0103.098.0%98.0%98.0%98.0%102.0%102.0%102.0%102.0%鉴别鉴别3 3项项3 3 3 3+1+1+1+1项（项（项（项（+HPLC+HPLC+HPLC+HPLC）检查检查干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重-溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色-含氯量含氯量含氯量含氯量-有关物质有关物质有关物质有关物质梯度、校正、梯度、校正、梯度、校正、梯度、校正、3 3 3 3个特定杂质个特定杂质个特定杂质个特定杂质-残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂-炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属含量测定含量测定UVUV吸收系数法吸收系数法HPLCHPLCHPLCHPLC外标法外标法外标法外标法*性状项下还有熔点和比旋度项性状项下还有熔点和比旋度项，第十四页，共九十六页。第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱控制控制有关物质的研究有关物质的研究 杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁第十五页，共九十六页。杂质谱的定义杂质谱的定义Impurity Profile Impurity Profile 杂质谱杂质谱:A description of:A description of the identified and unidentified impurities the identified and unidentified impurities present in a drug substance.present in a drug substance.对存在于药品中所有能看出杂质和未知杂质的总的对存在于药品中所有能看出杂质和未知杂质的总的描述。描述。第十六页，共九十六页。已鉴定杂已鉴定杂质质Identified Impurity特定特定杂质杂质Specified Impurity潜在杂质潜在杂质PotentialImpurity杂质谱杂质谱Impurity Profile已确证了结已确证了结构特征的杂构特征的杂质质在质量标准中在质量标准中规定检查并有规定检查并有自己限度标准自己限度标准的杂质。已鉴的杂质。已鉴定或未鉴定定或未鉴定理论推测在生理论推测在生产或贮藏过程产或贮藏过程中可能产生的中可能产生的杂质实际产品杂质实际产品中不一定存在中不一定存在存在于药存在于药品中的所品中的所有杂质组有杂质组成或模式成或模式第十七页，共九十六页。Click to edit title style比较杂质的数与量，一致或根本一致，物质根比较杂质的数与量，一致或根本一致，物质根底相同决定可否桥接已上市药品的平安有效性底相同决定可否桥接已上市药品的平安有效性结果结果杂质谱杂质谱比较比较杂质谱的比较杂质谱的比较第十八页，共九十六页。项项目目原研厂原研厂标标准准拟拟定定标标准准EP7.0EP7.0USP34USP34JP15JP15含量限度按干燥品计算，每1mg的效价不得少于150单位按干燥品计算，每1mg的效价不得少于150单位按干燥品计算，每1mg效价不得少于150I.U.（非口服制剂），每1mg效价不得少于120I.U.（口服制剂按干燥品计算，每1mg中效价不得少于180USP 肝素单位每1mg的效价不得少于110单位。性状白色或类白色的粉末，有引湿性白色或类白色的粉末，极具引湿性白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性白色到灰棕色的粉末或颗粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度不小于+35(40mg/ml,水)应不小于+50(40mg/ml,水)鉴别1、电泳法2、钠盐1、电泳法2、钠盐A、具有抗凝血作用B、比旋度C、电泳法：D.钠盐A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、钠盐酸碱度5.07.5（0.10g到10ml水）5.07.5（0.10g到10ml水）5.58.0（0.10g到10ml水）5.07.5（0.10g到10ml水）6.08.0第十九页，共九十六页。新方法新方法分析方法的有效性氨苄西林钠分析方法的有效性氨苄西林钠/舒巴坦钠舒巴坦钠原方法原方法中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，202220222022，343434：734734734在对各国药典方法比较的根在对各国药典方法比较的根底上确定分析方法底上确定分析方法第二十页，共九十六页。杂质谱的比较多种互补杂质谱的比较多种互补不同色谱系统流动相、色谱柱、波长不同色谱系统流动相、色谱柱、波长不同检测器不同检测器uvuv、DADDAD不同原理的方法不同原理的方法-别离或检测别离或检测 第二十一页，共九十六页。新杂质的研究新杂质的研究 药物杂质的可能来源药物杂质的可能来源第二十二页，共九十六页。1.原料：红霉素原料：红霉素 A、红霉素、红霉素 B、红霉素、红霉素 C、红霉素、红霉素D、红霉素、红霉素 E、红霉素、红霉素 F、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F2.中间体：红霉素中间体：红霉素A肟肟Z、6，9-亚胺醚、氮红霉素亚胺醚、氮红霉素A、红霉素、红霉素A肟肟E、红霉素、红霉素 C肟肟E、9，11-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素A内酰胺内酰胺 3.副产物：红霉素副产物：红霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基红霉素去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、N-甲酰基甲酰基-N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、N-去甲基去甲基-N-苯磺酰基阿奇苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去二甲氨基去二甲氨基-3,4-去氢阿奇霉素、去氢阿奇霉素、O-甲苯甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、硼酸酯、N，N-去去二甲基二甲基N-甲酰基阿奇霉素甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N，N-去二甲基氨基去二甲基氨基-酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，12-硼酸酯硼酸酯4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8，9-脱水脱水-6，9-半缩酮、红霉素半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮螺缩酮阿奇霉素中可能存在的杂质：阿奇霉素中可能存在的杂质：37种种第二十三页，共九十六页。themegallery Company Logo结构确证常用的方法第二十四页，共九十六页。杂质谱的比较杂质谱的比较平行列表、逐峰比较平行列表、逐峰比较新杂质个数新杂质个数单一新杂质量单一新杂质量0.1%0.1%新杂质总量所占比例新杂质总量所占比例2.0%2.0%第二十五页，共九十六页。毒性快速评价平台斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。价。优点：优点：杂质用量少杂质用量少无需知道杂质结构无需知道杂质结构实验周期短实验周期短34天一个周期天一个周期第二十六页，共九十六页。第二十七页，共九十六页。药物耳毒性检测药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。以下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，以下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后黄色圈示给药后1神经丘消失。神经丘消失。给药后给药后系统对照组系统对照组正常幼体正常幼体第二十八页，共九十六页。原始记录中常见问题原始记录中常见问题溶剂的选择无依据：溶剂的选择无依据：溶液稳定性考察溶液稳定性考察-溶解度高且稳定溶解度高且稳定 8小时不需提示小时不需提示 4小时提示临用现配或立即进样小时提示临用现配或立即进样 2小时改换溶剂小时改换溶剂 -无背景干扰或小无背景干扰或小 溶剂峰、倒峰溶剂峰、倒峰 -低毒价廉低毒价廉第二十九页，共九十六页。检出杂质的数与量检出杂质的数与量干扰因素干扰因素操作的便捷性操作的便捷性 检测波长的选择检测波长的选择-薄弱点薄弱点第三十页，共九十六页。色谱柱的选择色谱柱的选择-常见问题常见问题色谱柱与流动相性质不匹配色谱柱与流动相性质不匹配100%的水或的水或Buffer最好选水相柱最好选水相柱AQ柱柱 普通普通C18柱流动相中用到离子对试剂，用后应好好冲柱流动相中用到离子对试剂，用后应好好冲最好专用！最好专用！因色谱柱填料性质已与原来有所不同因色谱柱填料性质已与原来有所不同在在该该柱柱上上所所摸摸索索的的色色谱谱条条件件，可可能能在在其其它它同同类类柱柱子子上上得得不不到到重重现现！第三十一页，共九十六页。柱温确实定柱温确实定-不规定不规定不需加温且对温度不敏感不需加温且对温度不敏感 -25或或30 不需加温但对温度敏感，需保持恒温不需加温但对温度敏感，需保持恒温 -35 70 需加温且对温度敏感，需保持恒温需加温且对温度敏感，需保持恒温 50 以上要加预热管以上要加预热管第三十二页，共九十六页。增设的特色工程增设的特色工程 结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性设立特色有针对性检测工程，最大限度殊性设立特色有针对性检测工程，最大限度解决平安隐患。解决平安隐患。人尿制品增加乙肝外表抗原检查：如尿激酶、人尿制品增加乙肝外表抗原检查：如尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁等尿促性素、绒促性素、乌司他丁等重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性DNADNA残留残留量如重组人生长激素、重组人胰岛素等。量如重组人生长激素、重组人胰岛素等。含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检查：含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检查：如多烯酸乙酯如多烯酸乙酯P272P272等。等。第三十三页，共九十六页。增设的特色工程增设的特色工程-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值也一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值也称称p-茴香胺值就是茴香胺值就是ISO推荐的一种对此类降推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重。说明其劣变程度越严重。测定原理：甲氧基苯胺与醛反响生成醇胺，醇测定原理：甲氧基苯胺与醛反响生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光可见分光光度法在度法在350nm波长处测定。波长处测定。第三十四页，共九十六页。增设有效工程指标增设有效工程指标-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 注意：注意：甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应防止接触皮肤，一旦失误，需用水使用时应防止接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗冲洗1515分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了酸溶液的吸光度超过了0.20.2，那么需重新配，那么需重新配制试剂。制试剂。供试品溶液中参加供试品溶液中参加0.250.25的的4-4-甲氧基苯胺冰醋甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意避光，在酸溶液后应注意避光，在350nm350nm波长处的吸光波长处的吸光度随时间的延长缓慢增加，需准确放置度随时间的延长缓慢增加，需准确放置1010分分钟后测定，尽量减小误差。钟后测定，尽量减小误差。本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导致反响不完全，测定值偏低，当样品中在会导致反响不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过水分含量超过0.1%0.1%时，可按时，可按10g10g样品加样品加1 12 g2 g无水硫酸钠的比例脱除水分后测定。另外，应无水硫酸钠的比例脱除水分后测定。另外，应取用新开启包装的供试品。取用新开启包装的供试品。增设的特色工程增设的特色工程-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 第三十五页，共九十六页。2-2-乙基己酸乙基己酸-内酰胺类抗生素对生产工艺过程内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用中使用2-2-乙基己酸的原料，增加乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录方法增订为附录20222022年版药典年版药典二部附录二部附录 L L；如如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。第三十六页，共九十六页。2-2-乙基己酸乙基己酸 勘误：勘误：-内酰胺类抗生素对生产工艺过程内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用中使用2-2-乙基己酸的原料，增加此乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录法增订为附录20222022年版药典二部年版药典二部附录附录 L L；如如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。勘误：勘误：第三十七页，共九十六页。目前中国不仅接受了目前中国不仅接受了ICHICH对化学药品中残留溶剂控对化学药品中残留溶剂控制的理念，而且结合中国国情，建立了具有中国制的理念，而且结合中国国情，建立了具有中国特色的残留溶剂检查方法。特色的残留溶剂检查方法。?中国药典中国药典?2005?2005版中，对残留溶剂的分类及限度标版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与准已经与ICHICH的要求完全一致，但仅在附录中作为的要求完全一致，但仅在附录中作为原那么性统一要求。原那么性统一要求。?中国药典中国药典?2022?2022版中，原料药要求在各论项下根据其版中，原料药要求在各论项下根据其生产工艺制定残留溶剂检查方法生产工艺制定残留溶剂检查方法抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细的残留溶剂检查方法的残留溶剂检查方法 从附录走向各论从附录走向各论残留溶剂残留溶剂第三十八页，共九十六页。如：头孢泊肟酯如：头孢泊肟酯 残留溶剂残留溶剂 照残留溶剂测定法附录照残留溶剂测定法附录 P P测定。测定。甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙酸丁酯、1,2-1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、苯、四二氯乙烷、乙酸异丙酯、苯、四氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 略略 内标溶液的制备内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每每1ml1ml中约含中约含200g200g的溶液，作为内标溶液。的溶液，作为内标溶液。残留溶剂残留溶剂第三十九页，共九十六页。残留溶剂检查方法及验证残留溶剂检查方法及验证 ！第四十页，共九十六页。检测方法进行了相应的调整：检测方法进行了相应的调整：顶空进样甲烷气体，记录死时间顶空进样甲烷气体，记录死时间(t0)(t0)顶空进样供试品溶液，记录色谱图，按公式计算诸色谱顶空进样供试品溶液，记录色谱图，按公式计算诸色谱峰的保存时间峰的保存时间(tR)(tR)相对于参考物质保存时间相对于参考物质保存时间(tR(tR)的相对调整保存时间的相对调整保存时间(Relative adjustment(Relative adjustment retention timeretention time，RART)RART)法替代法替代RRTRRT法法tRtR为组分的保存时间为组分的保存时间;tR;tR为参比物的保存时间。为参比物的保存时间。t0t0为甲烷保存时间。为甲烷保存时间。残留溶剂残留溶剂第四十一页，共九十六页。检测方法选择：检测方法选择：直接进样？顶空进样？等温？程序升温？限度比直接进样？顶空进样？等温？程序升温？限度比较？对照品法？标准参加法？内标？外标？较？对照品法？标准参加法？内标？外标？验证工程确定：验证工程确定：回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？试验？残留溶剂方法建立、验证与常见问题残留溶剂方法建立、验证与常见问题第四十二页，共九十六页。检测方法选择：检测方法选择：直接进样？顶空进样？等温？限度比较？对照品法直接进样？顶空进样？等温？限度比较？对照品法？标准参加法？内标？外标？标准参加法？内标？外标？验证工程确定：验证工程确定：回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？性试验？残留溶剂方法建立、验证与常见问题残留溶剂方法建立、验证与常见问题第四十三页，共九十六页。原始记录较常发现的问题原始记录较常发现的问题连带问题：连带问题：按无水无溶剂计算按无水无溶剂计算残留溶剂方法建立、验证与常见问题残留溶剂方法建立、验证与常见问题第四十四页，共九十六页。高聚物高聚物凝胶色谱法凝胶色谱法20222022年版新增的年版新增的1919个标准个标准原料原料 制剂制剂 头孢唑肟钠头孢唑肟钠 注射用头孢唑肟钠注射用头孢唑肟钠 头孢替唑钠头孢替唑钠 注射用头孢替唑钠注射用头孢替唑钠 头孢尼西钠头孢尼西钠注射用头孢尼西钠注射用头孢尼西钠 头孢噻吩钠头孢噻吩钠 注射用头孢噻吩钠注射用头孢噻吩钠 磺苄西林钠磺苄西林钠 注射用磺苄西林钠注射用磺苄西林钠 阿洛西林钠阿洛西林钠 注射用阿洛西林钠注射用阿洛西林钠 美洛西林钠美洛西林钠 注射用美洛西林钠注射用美洛西林钠 氯唑西林钠氯唑西林钠 注射用氯唑西林钠注射用氯唑西林钠 苯唑西林钠苯唑西林钠 注射用苯唑西林钠注射用苯唑西林钠 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 第四十五页，共九十六页。高聚物高聚物-高分子杂质高分子杂质-有关物质有关物质2022版：品种增加版：品种增加,方法多元化方法多元化 1、自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶聚糖凝胶G-10Sephadex G 10；短柱子的使用，减少别离时间短柱子的使用，减少别离时间 2、商品凝胶柱商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL：头孢地嗪北京所：头孢地嗪北京所 3、ODS柱，聚合物柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴氨苄西林钠舒巴坦钠浙江所坦钠浙江所)4、柱切换中检所，实现凝胶色、柱切换中检所，实现凝胶色谱与反相色谱的统一谱与反相色谱的统一第四十六页，共九十六页。盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min第四十七页，共九十六页。头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min1-头孢羟氨苄；2-高分子杂质第四十八页，共九十六页。供注射用原料可见异物检查供注射用原料可见异物检查头孢他啶：头孢他啶：取本品取本品5 5份，每份份，每份3.0g3.0g，加，加1%1%碳酸钠溶液经碳酸钠溶液经0.45m0.45m滤膜滤过溶解，依法检查附录滤膜滤过溶解，依法检查附录 H H，应符合规定。，应符合规定。头孢地嗪钠：头孢地嗪钠：取本品取本品5 5份，每份份，每份2.0g2.0g，分别加微粒检查用水，分别加微粒检查用水溶解，依法检查附录溶解，依法检查附录 H H，应符合规定。，应符合规定。第四十九页，共九十六页。有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反响，产有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反响，产生白点、白块和玻璃屑生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝唑等与重金属发生反响产生有些品种如甲硝唑等与重金属发生反响产生不溶物不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块太低，产生白点、白块引发不合格的局部原因引发不合格的局部原因第五十页，共九十六页。控制生产环境和过程中的污染控制生产环境和过程中的污染-外源异物外源异物考察药物与容器的兼容性考察药物与容器的兼容性-内源异物内源异物考察活性成分的稳定性以及与溶剂考察活性成分的稳定性以及与溶剂/添加添加物的稳定性物的稳定性-内源异物内源异物药品的质量源于设计药品的质量源于设计是什么？从哪里来？为什么去不掉？平是什么？从哪里来？为什么去不掉？平安性如何？限度多少适宜？安性如何？限度多少适宜？可见异物检查的目的可见异物检查的目的第五十一页，共九十六页。供注射用原料不溶性微粒检查供注射用原料不溶性微粒检查头孢他啶：头孢他啶：取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸钠溶液经碳酸钠溶液经0.45m0.45m滤膜滤膜滤过溶解制成每滤过溶解制成每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法检的溶液，依法检查附录查附录 C C，每，每1g1g样品中含样品中含10m10m以上的微以上的微粒不得过粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。头孢曲松钠：头孢曲松钠：取本品取本品3 3份，加微粒检查用水溶解并制成每份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶液，依法检查附录的溶液，依法检查附录 C C，每，每1g1g样品中含样品中含10m10m以上的微粒不得过以上的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。第五十二页，共九十六页。供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度供试品溶液浓度制剂最多有制剂最多有1111个规格，个规格，均按均按每每1g1g样品中含样品中含10m10m以上以上的微粒不得过的微粒不得过60006000粒，含粒，含25m25m以上微粒不得过以上微粒不得过600600粒；粒；强化不溶性微粒等工程控制强化不溶性微粒等工程控制强化不溶性微粒等工程控制强化不溶性微粒等工程控制供注射用原料不溶性微粒检查供注射用原料不溶性微粒检查第五十三页，共九十六页。可见异物可见异物/不溶性微粒检查不溶性微粒检查原始记录问题原始记录问题不详细不详细无趋势无趋势缺方法摸索及分析缺方法摸索及分析原始记录建议：逐支、固定编号记录原始记录建议：逐支、固定编号记录第五十四页，共九十六页。标准统一、标准、明确、严谨标准统一、标准、明确、严谨典型工程典型工程-无菌检查方法无菌检查方法无菌检查是药物平安性风险控制的重要工程之一，但具无菌检查是药物平安性风险控制的重要工程之一，但具体检查方法以前标准中均不给出，由检验者自己摸索。体检查方法以前标准中均不给出，由检验者自己摸索。抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试验的有效性、抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试验的有效性、一次成功率等问题一次成功率等问题对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适宜方法对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适宜方法直接接种法？薄膜过滤法，最佳答案溶解方式、最佳直接接种法？薄膜过滤法，最佳答案溶解方式、最佳答案冲洗液、冲洗方式、敏感的阳性对照菌等操作关键因答案冲洗液、冲洗方式、敏感的阳性对照菌等操作关键因素，并将上述内容按统一标准格式在质量标准中单独立项素，并将上述内容按统一标准格式在质量标准中单独立项表述详细。表述详细。供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查第五十五页，共九十六页。供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查头孢呋辛钠：头孢呋辛钠：取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸钠溶液经碳酸钠溶液经0.45m0.45m滤滤膜滤过溶解制成每膜滤过溶解制成每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依的溶液，依法检查附录法检查附录 C C，每，每1g1g样品中含样品中含10m10m以以上的微粒不得过上的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒以上的微粒不得过不得过600600个。个。头孢曲松钠：头孢曲松钠：取本品取本品3 3份，加微粒检查用水溶解并制成每份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶液，依法检查附录的溶液，依法检查附录 C C，每，每1g1g样品中含样品中含10m10m以上的微粒不得过以上的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。第五十六页，共九十六页。无菌检查方法标准表述方式举例无菌检查方法标准表述方式举例氧氟沙星氯化钠注射液：氧氟沙星氯化钠注射液：无菌无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%0.1%无菌蛋白胨无菌蛋白胨水溶液分次冲洗每膜不少于水溶液分次冲洗每膜不少于500ml500ml，每管培养基中参加，每管培养基中参加0.1mol/L0.1mol/L硫酸锰溶液硫酸锰溶液1ml1ml，以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法，以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法检查附录检查附录 H H，应符合规定。，应符合规定。乙酰谷酰胺注射液：乙酰谷酰胺注射液：无菌无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%0.1%无菌蛋无菌蛋白胨水溶液分次冲洗每膜不少于白胨水溶液分次冲洗每膜不少于100ml100ml，以金黄色葡，以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查附录萄球菌为阳性对照菌，依法检查附录 H H，应符合，应符合规定。规定。第五十七页，共九十六页。注射剂制剂通那么变化重点提示注射剂制剂通那么变化重点提示纯度要高、杂质要少、生物负荷要低纯度要高、杂质要少、生物负荷要低从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素原或细菌内毒素重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型注射剂用原料注重数量注射剂用原料注重数量口服原料也要限定菌属种类沙门氏菌口服原料也要限定菌属种类沙门氏菌原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查第五十八页，共九十六页。注射剂制剂通那么变化重点提示注射剂制剂通那么变化重点提示胰岛素制剂为注射剂胰岛素制剂为注射剂取本品取本品0.2g,0.2g,依法检查附录依法检查附录 J J，每，每1g1g中含细中含细菌数不得过菌数不得过300300个。个。胰酶制剂为口服制剂，来源于动物提取胰酶制剂为口服制剂，来源于动物提取取本品取本品,依法检查附录依法检查附录 J J，每，每1g1g供试品中细供试品中细菌数不得过菌数不得过1000010000个，霉菌和酵母菌总数不得过个，霉菌和酵母菌总数不得过100100个。并不得检出大肠埃希菌；每个。并不得检出大肠埃希菌；每10g10g供试品中供试品中不得检出沙门菌。不得检出沙门菌。原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查第五十九页，共九十六页。注射剂制剂通那么变化重点提示注射剂制剂通那么变化重点提示必要时应增设相应的平安性检查，如异常毒性、过敏反响、溶血与必要时应增设相应的平安性检查，如异常毒性、过敏反响、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰如多组分抗生素动物来因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰如多组分抗生素动物来源提取的生化药等、采用化学手段难于监控杂质源提取的生化药等、采用化学手段难于监控杂质异常毒性：有可能污染生物毒性物质的品种发酵异常毒性：有可能污染生物毒性物质的品种发酵过敏反响：有可能污染异源蛋白或未知过敏反响物质的品种过敏反响：有可能污染异源蛋白或未知过敏反响物质的品种降压物质：有可能污染组胺、类组胺样物质的品种腐败降压物质：有可能污染组胺、类组胺样物质的品种腐败供注射用原料平安性检查供注射用原料平安性检查第六十页，共九十六页。原料药的平安性指标原料药的平安性指标用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源品种均增加了异常毒性、过敏反响等动物试验：源品种均增加了异常毒性、过敏反响等动物试验：如硫酸鱼精蛋白等如硫酸鱼精蛋白等第六十一页，共九十六页。硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白 鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与DNADNA紧密紧密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质，分子量在单的球形碱性蛋白质，分子量在1 1万以下，由万以下，由3030个左右的个左右的氨基酸组成，其中氨基酸组成，其中2/32/3以上是精氨酸，几乎不含芳香族以上是精氨酸，几乎不含芳香族氨基酸。氨基酸。吸光度吸光度 参照参照BP2022/EP6.0BP2022/EP6.0增订。根据本品组成，如增订。根据本品组成，如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在260260 280nm280nm的波长范围内吸光度应很小，但考察结果远远超过的波长范围内吸光度应很小，但考察结果远远超过BP2022/EP6.0BP2022/EP6.0所规定的所规定的0.10.1。第六十二页，共九十六页。增设溶液的颜色检查项增设溶液的颜色检查项成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高的品种增加的品种增加溶液的颜色，溶液的颜色，如如糜蛋白酶糜蛋白酶等。等。第六十三页，共九十六页。溶液颜色检查的目的溶液溶液颜色颜色颜色颜色 自身自身性质性质 纯度纯度 杂质杂质含量含量-简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查第六十四页，共九十六页。稳定性差稳定性差质量与颜色联系紧密的质量与颜色联系紧密的平安性要求高平安性要求高用仪器定量测杂质困难用仪器定量测杂质困难注射剂注射剂注射剂注射剂用原料用原料用原料用原料仅在紫外仅在紫外仅在紫外仅在紫外区查杂质区查杂质区查杂质区查杂质成分复杂成分复杂成分复杂成分复杂变质就变色变质就变色变质就变色变质就变色检查颜色的检查颜色的品种品种适宜进行溶液的颜色检查的原料第六十五页，共九十六页。建立方法时要考虑的问题建立方法时要考虑的问题临床平安性需要临床平安性需要工艺生产能力工艺生产能力同类产品水平同类产品水平溶液的溶液的颜色颜色第六十六页，共九十六页。制订限度时要考虑的问题制订限度时要考虑的问题临床平安性需要临床平安性需要工艺生产能力工艺生产能力同类产品水平同类产品水平颜