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间质性肺疾病与结节病1.第一节 间质性肺疾病 间质性肺疾病性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)n n主要累及肺主要累及肺间质、肺泡和（或）、肺泡和（或）细支气管支气管的肺部弥漫性疾病的肺部弥漫性疾病n n亦称弥漫性亦称弥漫性实质性肺疾病（性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）2.n nILD不是一种独立的疾病，它包括不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。多个病种。n n具有一些共同的具有一些共同的临床、呼吸病理生理床、呼吸病理生理学和胸部学和胸部X线特征。特征。n n表表现为渐进性性劳力性气促、限制性通力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能气功能障碍伴弥散功能(DLco)降低、降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。n n病程多病程多缓慢慢进展展,最最终发展展为弥漫性弥漫性肺肺纤维化和蜂化和蜂窝肺，肺，导致呼吸功能衰致呼吸功能衰竭而死亡。竭而死亡。3.一、肺间质的概念n n指肺泡指肺泡间间、终终末气道上皮以外的支持末气道上皮以外的支持组织组织n n包括血管及淋巴管包括血管及淋巴管组织组织n n正常的情况下主要包括正常的情况下主要包括细细胞及胞及细细胞外胞外基基质质4.一、肺间质的概念n n1细胞成分 约75是细胞成分，其中约3040是间叶细胞；其余是炎症细胞及免疫活性细胞。这些细胞成分，特别是单核-巨噬细胞，在致病因子的刺激下可以产生多种炎症介质或细胞因子，在ILD的发生发展中起着重要作用。n n2细胞外基质(ECM)包括基质及纤维成分。5.肺肺泡泡间间质质示示意意图图6.二、发病机制 n n尚未完全尚未完全阐阐明明n n有共同有共同规规律：律：n n即肺即肺间质间质、肺泡、肺小血管或末梢气、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症道都存在不同程度的炎症n n在炎症在炎症损伤损伤和修复和修复过过程中程中导导致肺致肺纤维纤维化的形成。化的形成。7.二、发病机制根据免疫效根据免疫效应细应细胞的比例不同，分两型：胞的比例不同，分两型：n n中性粒中性粒细胞型肺泡炎：胞型肺泡炎：n n中性粒中性粒中性粒中性粒细细细细胞增多，巨噬胞增多，巨噬胞增多，巨噬胞增多，巨噬细细细细胞比例降低胞比例降低胞比例降低胞比例降低(但仍占但仍占但仍占但仍占多数多数多数多数)。n n属本型的属本型的属本型的属本型的IPFIPF、家族性肺、家族性肺、家族性肺、家族性肺纤维纤维化、胶原血管性化、胶原血管性化、胶原血管性化、胶原血管性疾病伴肺疾病伴肺疾病伴肺疾病伴肺间质纤维间质纤维化、石棉肺等。化、石棉肺等。化、石棉肺等。化、石棉肺等。n n淋巴淋巴细胞型肺泡炎：胞型肺泡炎：n n淋巴淋巴淋巴淋巴细细细细胞增多，巨噬胞增多，巨噬胞增多，巨噬胞增多，巨噬细细细细胞稍减少。胞稍减少。胞稍减少。胞稍减少。n n属本型的有肺属本型的有肺属本型的有肺属本型的有肺结节结节结节结节病、病、病、病、过过过过敏性肺炎和敏性肺炎和敏性肺炎和敏性肺炎和铍铍铍铍肺等。肺等。肺等。肺等。8.二、发病机制n n炎症炎症细细胞、免疫胞、免疫细细胞、肺泡上皮胞、肺泡上皮细细胞胞和成和成纤维细纤维细胞及其分泌的介胞及其分泌的介质质和和细细胞胞因子，在引起肺因子，在引起肺间质纤维间质纤维化的化的发发病、病、肺肺组织损伤组织损伤和随后的修复和随后的修复过过程起重要程起重要作用。作用。9.二、发病机制n n炎症介炎症介质质和和细细胞因子的作用胞因子的作用n n活化肺泡巨噬活化肺泡巨噬活化肺泡巨噬活化肺泡巨噬细细细细胞胞胞胞释释释释放中性粒放中性粒放中性粒放中性粒细细细细胞胞胞胞趋趋趋趋化因子、化因子、化因子、化因子、多种蛋白多种蛋白多种蛋白多种蛋白酶酶酶酶、肺泡巨噬、肺泡巨噬、肺泡巨噬、肺泡巨噬细细细细胞源性生胞源性生胞源性生胞源性生长长长长因子、因子、因子、因子、IL1IL1、IL8IL8及粘附因子等；及粘附因子等；及粘附因子等；及粘附因子等；n n活化活化活化活化T T淋巴淋巴淋巴淋巴细细胞分泌胞分泌胞分泌胞分泌单单核核核核细细胞胞胞胞趋趋化因子、巨噬化因子、巨噬化因子、巨噬化因子、巨噬细细胞移胞移胞移胞移动动抑制因子、抑制因子、抑制因子、抑制因子、IL2IL2；n n中性粒中性粒中性粒中性粒细细胞分泌胶原胞分泌胶原胞分泌胶原胞分泌胶原酶酶、弹弹性蛋白性蛋白性蛋白性蛋白酶酶和氧自由和氧自由和氧自由和氧自由基；基；基；基；n n损伤损伤的肺泡上皮的肺泡上皮的肺泡上皮的肺泡上皮细细胞分泌胞分泌胞分泌胞分泌肿肿瘤坏死因子瘤坏死因子瘤坏死因子瘤坏死因子(TNF-)(TNF-)、转转化生化生化生化生长长因子因子因子因子(TGF)(TGF)和和和和IL8IL8等，均参与肺等，均参与肺等，均参与肺等，均参与肺组织损伤组织损伤和随后的修复和随后的修复和随后的修复和随后的修复过过程。程。程。程。10.二、发病机制某些以炎症改某些以炎症改变为变为主的主的ILDn n如果能如果能够在早期炎症在早期炎症阶段去除致病因段去除致病因素或得到有效的治素或得到有效的治疗，其病，其病变可以逆可以逆转；n n如果炎症持如果炎症持续，将，将导致肺致肺结构破坏和构破坏和纤维组织增生，最增生，最终形成不可逆的肺形成不可逆的肺纤维化和蜂化和蜂窝肺的改肺的改变。11.三、分类 n n按按发发病的病的缓缓急可分急可分为为急性、急性、亚亚急性及急性及慢性。慢性。n n按病因明确与否分按病因明确与否分为为两大两大类类。12.主要的主要的间质间质性肺病分性肺病分类类n n已知病因的DPLDn n特发性间质性肺炎n n肉芽肿性DPLDn n其他少见的DPLD13.14.四、诊 断 15.四、诊 断 1病史病史 n n详细的的职业接触史和用接触史和用药史、史、发病病经过、伴随症状、既往病史和治伴随症状、既往病史和治疗经过等，都可等，都可能是重要的能是重要的诊断断线索。索。n n职业性的粉性的粉尘接触可以在接触可以在1020年后才出年后才出现ILD的症状。的症状。n n风湿病可以先有肺部病湿病可以先有肺部病变，随后才出，随后才出现关关节或其他器官表或其他器官表现。16.四、诊 断2胸部影像学胸部影像学检查（HRCT更更优）n n双肺弥漫性双肺弥漫性n n网格条索状、弥漫磨玻璃状、网格条索状、弥漫磨玻璃状、结节状状n n亦可呈亦可呈现多多发片状或大片状等片状或大片状等n n可以混合存在可以混合存在n n肺容肺容积减少减少n n后期可后期可见区域性囊性病区域性囊性病变(蜂蜂窝肺肺)，常伴，常伴肺容肺容积的的进一步减少一步减少17.18.四、诊 断3肺功能肺功能n n以限制性通气障碍以限制性通气障碍为主，肺活量及肺主，肺活量及肺总量量降低，残气量随病情降低，残气量随病情进展而减少。展而减少。n n换气功能往往在气功能往往在ILD的早期可的早期可显示弥散功能示弥散功能(DLco)明明显下降，伴下降，伴单位肺泡气体弥散量位肺泡气体弥散量（DLcoVa)下降。下降。n nILD的中晚期均可的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力低氧血症，但气道阻力改改变不大，常因呼吸不大，常因呼吸频率加快及率加快及过度通气度通气而出而出现低碳酸血症。低碳酸血症。19.四、诊 断4支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗检查 n n根据根据BALF中炎症免疫效中炎症免疫效应细胞的比例胞的比例分型分型n n淋巴淋巴细胞增多型胞增多型n n中性粒中性粒细胞增多型胞增多型20.四、诊 断5肺活肺活检n n经皮穿刺肺活皮穿刺肺活检并并发气胸的可能性气胸的可能性较高，高，较少在少在ILD中使用。中使用。n n通通过经支气管肺活支气管肺活检(TBLB)创伤性小、性小、费用用较低，目前在低，目前在临床上床上应用用较多，但由于取得多，但由于取得的肺的肺组织很小很小(直径直径12mm)，有，有时难以确以确诊。n n外科肺活外科肺活检(SLB)可以取得可以取得较大的肺大的肺组织，有，有利于利于对特特发性肺性肺纤维化等化等进行病理学行病理学诊断。断。21.四、诊 断6全身系全身系统检查 n nILD可以是全身性疾病的肺部表可以是全身性疾病的肺部表现，对于于这类患者的患者的诊断，全身系断，全身系统检查特特别重要。重要。n n例如，例如，结缔组织病的血清学异常和其他器病的血清学异常和其他器官表官表现、Wegener肉芽肉芽肿的鼻腔和鼻的鼻腔和鼻窦表表现等，都是重要的等，都是重要的诊断依据。断依据。22.特发性肺纤维化（IPF）23.是慢性是慢性间质性肺疾病中原因不明的一种性肺疾病中原因不明的一种是特是特发性性间质性肺炎（性肺炎（IIP）中病理表）中病理表现为普通型普通型IP的一种的一种类型型是是IIP最常最常见的一种，占的一种，占47%71%病病变局限于肺部，引起弥漫性肺局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，化，导致肺致肺功能功能损害和呼吸困害和呼吸困难曾用名包括：曾用名包括：Hamman-Rich综合征、合征、纤维化性化性肺炎、肺炎、隐原性致原性致纤维化肺炎、化肺炎、IIP等等一、概 念24.AEIPFn n1993年日本学者首先提出；n n2007年逐渐被欧美学者等全世界的学者所接受。25.u发病机制不明病机制不明u可能与接触粉可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复或金属、自身免疫、慢性反复 的微量胃内容物吸入、病毒感染、吸烟有关的微量胃内容物吸入、病毒感染、吸烟有关u遗传因素有一定影响因素有一定影响u致病因素致病因素导致肺泡上皮致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破和上皮下基底膜破 坏，启坏，启动成成纤维细胞的募集、分胞的募集、分发和增生，和增生，致使胶原和致使胶原和细胞外基胞外基质过度生成度生成二、发病机制26.u损伤的上皮的上皮细胞和浸胞和浸润的白的白细胞分泌胞分泌TNF-a、TGF-和和IL-8等等u这些炎症介些炎症介质促促进肺肺纤维化的化的过程程u肺泡内氧肺泡内氧负荷荷过重，可能参与肺泡的重，可能参与肺泡的损伤u慢性慢性损伤与与纤维增生修复增生修复过程，最程，最终导致肺致肺 纤维化化二、发病机制27.三、病 理 n nIPF的病理改的病理改变与病与病变的的严重程度有关。重程度有关。n n主要特点主要特点n n病病变变在肺内分布不均一在肺内分布不均一n n可以在同一低倍可以在同一低倍视视野内看到正常、野内看到正常、间间质质炎症、炎症、纤维纤维增生和蜂增生和蜂窝窝肺的肺的变变化化n n以下肺和胸膜下区域病以下肺和胸膜下区域病变变明明显显。28.三、病 理n n肺泡壁增厚，伴有胶原沉肺泡壁增厚，伴有胶原沉积积、细细胞外基胞外基质质增增加和灶性加和灶性单单核核细细胞浸胞浸润润n n炎症炎症细细胞不多，通常局限在胶原沉胞不多，通常局限在胶原沉积积区或蜂区或蜂窝窝肺区肺区n n肺泡腔内可肺泡腔内可见见到少量的到少量的型肺泡型肺泡细胞聚集。胞聚集。n n可以看到蜂可以看到蜂窝肺气囊、肺气囊、纤维化和化和纤维增殖灶增殖灶n n继发的改的改变有肺容有肺容积减小、减小、牵拉性支气管拉性支气管扩张和肺和肺动脉高脉高压等改等改变29.1965-1969年年Liebow和和Carrington更从更从病理形病理形态学角度学角度认为临床床诊断的断的 IPF包括：包括：u脱屑性脱屑性间质性肺炎性肺炎(DIP)u寻常性常性间质性肺炎性肺炎(UIP)u淋巴淋巴细胞性胞性间质性肺炎性肺炎(LIP)u巨巨细胞性胞性间质性肺炎性肺炎(GIP)u支气管中心性支气管中心性间质性肺炎性肺炎(BIP)等等30.1998年病理学家年病理学家Kazenstein 和和Myers 提出提出uUIP uDIPu急性急性间质性肺炎性肺炎(AIP)u呼吸支气管伴呼吸支气管伴间质性肺疾病（性肺疾病（RBILD）u非特异性非特异性间质性肺炎性肺炎(NSIP)的病理学分的病理学分类 临床床诊断的断的IPF包括了上述五种包括了上述五种间质性肺炎性肺炎31.2000年美国胸科学会，欧洲呼吸病学会共同年美国胸科学会，欧洲呼吸病学会共同发表了国表了国际声明，声明，对IPF作了明确界定作了明确界定uIPF是一个独立的疾病是一个独立的疾病u它的病理形它的病理形态学表学表现即是即是UIPu有有别于其它特于其它特发性性间质性肺炎性肺炎 如如NSIP、DIP、AIP 等等u并并对它的它的诊断、断、鉴别诊断作了断作了详细的的阐述述 为进一步深入一步深入认识、研究、研究这一一类疾病起了十分疾病起了十分重要的作用。重要的作用。32.四、临床表现n n通常通常为隐袭为隐袭性起病性起病n n主要症状是干咳和主要症状是干咳和劳劳力性气促力性气促n n随着肺随着肺纤维纤维化的化的发发展，展，发发作性干咳和气作性干咳和气促逐促逐渐渐加重加重n n进进展的速度有明展的速度有明显显的个体差异，的个体差异，经过经过数数月至数年月至数年发发展展为为呼吸衰竭和肺心病呼吸衰竭和肺心病n n起病后平均存活起病后平均存活时间为时间为2.83.6年年n n通常没有肺外表通常没有肺外表现，但可有一些伴随症，但可有一些伴随症状，如食欲减退、体重减状，如食欲减退、体重减轻、消瘦、无、消瘦、无力等力等33.四、临床表现n n呼吸浅快呼吸浅快n n超超过过80的病例双肺底的病例双肺底闻及吸气末期及吸气末期Velcro罗音音n n2050有杵状指有杵状指(趾趾)n n晚期出晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病的表等呼吸衰竭和肺心病的表现34.五、辅助检查1、胸片、胸片n n双肺弥漫的网格状或网格小双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸状浸润影影n n以双下肺和外周以双下肺和外周(胸膜下胸膜下)明明显n n通常伴有肺容通常伴有肺容积减小减小n n个个别早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃璃样变化化n n随着病情的随着病情的进展，可出展，可出现直径多在直径多在315mm大小的多大小的多发性囊状透光影性囊状透光影(蜂蜂窝肺肺)35.当出当出现斑片状肺泡性渗出性模糊阴影斑片状肺泡性渗出性模糊阴影时，反映，反映炎症病炎症病变的活的活动性。性。IPF中此种模糊阴影（或磨玻璃中此种模糊阴影（或磨玻璃样病病变）范）范围有有限，当限，当30%肺野肺野时，应考考虑IPF以外的其它以外的其它间质性肺炎性肺炎uDIPuRBILDuBIPu外源性外源性过敏性肺炎敏性肺炎u闭塞性塞性细支气管炎伴机化性肺炎（支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）小叶小叶间胸膜增厚也是胸膜增厚也是IPF的一种常的一种常见征象。征象。36.五、辅助检查2、HRCTn n有利于有利于发现早期病早期病变n n肺内呈肺内呈现不不规则线条网格条网格样改改变，伴有囊，伴有囊性小气腔形成，性小气腔形成，较早在胸膜下出早在胸膜下出现，小气，小气腔互相腔互相连接可形成胸膜下接可形成胸膜下线等等n n是是诊断断IPF的重要手段之一。的重要手段之一。37.38.五、辅助检查3、肺功能、肺功能n n进行性限制性通气功能障碍行性限制性通气功能障碍n n弥散量减少弥散量减少39.3.肺功能肺功能检查u本病以限制性通气功能障碍本病以限制性通气功能障碍为主主 肺容量、肺活量降低肺容量、肺活量降低 最大呼气中段流量最大呼气中段流量 第第1秒用力呼气容量百分比正常秒用力呼气容量百分比正常u弥散功能障碍弥散功能障碍 弥散量（弥散量（Dlco）降低）降低 Dlco/肺泡通气量降低肺泡通气量降低u通气通气/血流比血流比值失衡失衡uPaO2降低，降低，PA-aDO2增大增大40.五、辅助检查4、实验室室检查n n为非特异性非特异性变化化n n血沉加快血沉加快n n血乳酸脱血乳酸脱氢酶增高增高n n丙种球蛋白增高丙种球蛋白增高n n026的患者的患者类风湿因子和抗核抗体阳湿因子和抗核抗体阳性。性。41.五、辅助检查5.支气管支气管镜检查和支气管肺泡灌洗和支气管肺泡灌洗（BAL）n n直接直接观察多无异常察多无异常发现，为排除其他排除其他疾病疾病n n支气管肺泡灌洗液（支气管肺泡灌洗液（BALF）中）中细胞成胞成分因疾病期不同可有中性粒分因疾病期不同可有中性粒细胞或淋胞或淋巴巴细胞的增多胞的增多42.6.肺活肺活检 最直接的最直接的诊断方法仍是肺活断方法仍是肺活检。uTBLB因取材小在因取材小在IPF的的诊断上有限制，断上有限制，但但为鉴别诊断仍很有用，在解断仍很有用，在解释TBLB标本本时要注意到它的局限性，以防止假阳要注意到它的局限性，以防止假阳性的可能。性的可能。u开胸肺活开胸肺活检虽然取材然取材满意，但意，但损伤大，大，合并症合并症较多多为其不利之其不利之处。u胸腔胸腔镜肺活肺活检，为间质性肺疾病的性肺疾病的诊断断提供一有利的方法。提供一有利的方法。五、辅助检查43.组织病理学所病理学所见：早期病早期病变为非特异性肺泡炎，表非特异性肺泡炎，表现为肺泡上肺泡上皮皮细胞及内皮胞及内皮细胞胞损害，巨噬害，巨噬细胞、淋巴胞、淋巴细胞、胞、中性粒中性粒细胞等炎症胞等炎症细胞浸胞浸润，间质水水肿，肺泡，肺泡壁增厚，小气道、小血管炎性浸壁增厚，小气道、小血管炎性浸润。晚期病晚期病变为广泛广泛纤维化，化，间质胶原胶原纤维增多增多伴平滑肌增生，出伴平滑肌增生，出现多量多量纤维组织包包绕的囊泡，的囊泡，形成蜂形成蜂窝肺。肺。44.六、诊断标准 n n诊诊断主要根据断主要根据临临床特征、胸部床特征、胸部X线表表现、肺、肺通气及弥散功能、病理活通气及弥散功能、病理活检，及排除其他，及排除其他已知原因已知原因导致的致的ILD。n n根据是否有外科肺活根据是否有外科肺活检的的结果，有果，有2种确种确诊标准。准。45.六、诊断标准 确确诊标诊标准一准一n n1外科肺活外科肺活检显示示组织学符合普通型学符合普通型间质性性肺炎的改肺炎的改变。n n2同同时具具备下列条件：下列条件：n n排排排排除除除除其其其其他他他他已已已已知知知知的的的的可可可可引引引引起起起起ILDILD的的的的疾疾疾疾病病病病，如如如如药药物物物物中毒、中毒、中毒、中毒、职业环职业环境性接触和境性接触和境性接触和境性接触和结缔组织结缔组织病等；病等；病等；病等；n n肺肺肺肺功功功功能能能能检检查查有有有有限限限限制制制制性性性性通通通通气气气气功功功功能能能能障障障障碍碍碍碍伴伴伴伴弥弥弥弥散散散散功功功功能下降；能下降；能下降；能下降；n n常常常常规规X X线线胸胸胸胸片片片片或或或或HRCTHRCT显显示示示示双双双双下下下下肺肺肺肺和和和和胸胸胸胸膜膜膜膜下下下下分分分分布布布布为为主主主主的的的的网网网网状状状状改改改改变变或或或或伴伴伴伴蜂蜂蜂蜂窝窝肺肺肺肺，可可可可伴伴伴伴有有有有少少少少量量量量磨玻璃磨玻璃磨玻璃磨玻璃样样阴影。阴影。阴影。阴影。46.六、诊断标准确确诊标诊标准二准二 n n无外科肺活无外科肺活检时，需要符合下列所有，需要符合下列所有4条主条主要指要指标和和3条以上的次要指条以上的次要指标。47.确诊标准二 1 1主要指主要指主要指主要指标标 n n除外已知原因的除外已知原因的除外已知原因的除外已知原因的ILDILD，如某些，如某些，如某些，如某些药药物毒性作用、物毒性作用、物毒性作用、物毒性作用、职职业环业环境接触史和境接触史和境接触史和境接触史和结缔组织结缔组织病等；病等；病等；病等；n n肺功能表肺功能表肺功能表肺功能表现现异常，包括限制性通气功能障碍正异常，包括限制性通气功能障碍正异常，包括限制性通气功能障碍正异常，包括限制性通气功能障碍正肺活量肺活量肺活量肺活量(VC)(VC)减少，而减少，而减少，而减少，而FEVlFEVlFVCFVC正常或增加和正常或增加和正常或增加和正常或增加和(或或或或)气体交气体交气体交气体交换换障碍障碍障碍障碍 静静静静态态运运运运动时动时P P（A-A-）-O2-O2增加增加增加增加或或或或DLcoDLco降低降低降低降低 n n胸部胸部胸部胸部HRCTHRCT表表表表现为现为双下肺和胸膜下分布双下肺和胸膜下分布双下肺和胸膜下分布双下肺和胸膜下分布为为主的主的主的主的网状改网状改网状改网状改变变或伴蜂或伴蜂或伴蜂或伴蜂窝窝肺，可伴有极少量磨玻璃肺，可伴有极少量磨玻璃肺，可伴有极少量磨玻璃肺，可伴有极少量磨玻璃样样阴阴阴阴影；影；影；影；n nTBLBTBLB或或或或BALFBALF检查检查不支持其他疾病的不支持其他疾病的不支持其他疾病的不支持其他疾病的诊诊断。断。断。断。48.确诊标准二 2次要次要诊断条件断条件n n年年龄50岁；n n隐匿起病或无明确原因的匿起病或无明确原因的进行性呼吸困行性呼吸困难；n n病程病程3个月；个月；n n双肺听双肺听诊可可闻及吸气性及吸气性Velcro罗音。音。49.七、治 疗n n习惯习惯上采用糖皮上采用糖皮质质激素或激素或联联合合细细胞毒胞毒药药物物治治疗疗n n其使用其使用剂剂量和量和疗疗程程视视患者的具体病情而定患者的具体病情而定50.推荐治疗方案n n目前推荐的治目前推荐的治疗疗方案是糖皮方案是糖皮质质激素激素联联合合环环磷磷酰酰胺或硫胺或硫唑唑嘌嘌呤呤n n治治疗疗至少持至少持续续6个月个月n n治治疗过程中需要程中需要监测和和预防防药物的不良物的不良反反应51.推荐治疗方案1糖皮糖皮质激素激素 n n泼尼松或其他等效尼松或其他等效剂量的糖皮量的糖皮质激素，每激素，每天天05mgkg(理想体重，以下同理想体重，以下同)，口，口服服4周；然后每天周；然后每天025mgkg，口服，口服8周；周；继之减量至每天之减量至每天0125mgkg或或025mgkg，隔天，隔天1次口服。次口服。52.推荐治疗方案n n2环磷磷酰胺胺 按每天按每天2mgkg给药。开始。开始剂量可量可为2550mgd口服，每口服，每714天天增加增加25mg，直至最大量，直至最大量150mgd。n n3硫硫唑嘌呤呤 按每天按每天23mgkg给药。开始开始剂量量为2550mgd，之后每，之后每714天增加天增加25mg，直至最大量，直至最大量150mgd。53.肺泡蛋白质沉积症54.一、概述 1定定义n n肺泡蛋白肺泡蛋白质沉沉积症症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)，是指肺泡和，是指肺泡和细支气支气管腔内充管腔内充满不可溶性富磷脂蛋白不可溶性富磷脂蛋白质物物质的的疾病。疾病。2临床特征床特征n n隐袭性性渐进性气促性气促n n双肺弥漫性阴影双肺弥漫性阴影55.一、概述3流行病学流行病学n n属于少属于少见病，但近年来病，但近年来临床床诊断的病例断的病例数有所增加。数有所增加。n n好好发于青中年，男性于青中年，男性发病病约2倍于女性。倍于女性。4病因病因n n未明未明n n可能与感染因素、肺表面活性物可能与感染因素、肺表面活性物质清除清除异常、肺泡巨噬异常、肺泡巨噬细胞功能缺陷或吸人有害胞功能缺陷或吸人有害气体或粉气体或粉尘有关。有关。56.二、病理 n n1大体：肺大部分呈大体：肺大部分呈实变，胸膜下可，胸膜下可见黄黄色或黄灰色色或黄灰色结节，切面有黄色液体渗出。，切面有黄色液体渗出。n n2光光镜：肺泡及：肺泡及细支气管内充填有富磷脂支气管内充填有富磷脂蛋白蛋白质物物质，嗜酸性、，嗜酸性、PAS染色阳性。肺染色阳性。肺泡隔及周泡隔及周围结构基本完好。构基本完好。n n3电镜：肺泡巨噬：肺泡巨噬细胞大量增加，吞噬肺胞大量增加，吞噬肺表面活性物表面活性物质，细胞胞肿胀，星空泡或泡沫，星空泡或泡沫外外观。57.三、临床表现 n n发发病多病多隐袭隐袭n n典型症状：活典型症状：活动动后气促，以后后气促，以后进进展至休息展至休息时时亦感气促，咳白色或黄色痰亦感气促，咳白色或黄色痰n n全身症状：不明全身症状：不明显显，但可，但可继发继发肺感染而出肺感染而出现现相相应应的症状的症状n n早期早期轻轻症病例可无症状，症病例可无症状，仅仅X线有异常表有异常表现n n体征：常不明体征：常不明显，肺底偶，肺底偶闻及少量捻及少量捻发音；音；重症病例出重症病例出现呼吸衰竭呼吸衰竭时有相有相应的体征。的体征。58.四、辅助检查1胸部胸部X线n n两肺弥散性磨玻璃影，随着病情的两肺弥散性磨玻璃影，随着病情的进展展逐逐渐出出现斑片状影和融合斑片状影和融合实变影，常有支影，常有支气管气相。气管气相。n n肺内病灶分布不均匀，通常在肺肺内病灶分布不均匀，通常在肺门附近附近较明明显，肋膈角附近受累少，肋膈角附近受累少见，肺容，肺容积减减少不明少不明显。2HRCT 可以更清晰地判断肺泡充填的影像学改可以更清晰地判断肺泡充填的影像学改变。59.60.四、辅助检查3支气管肺泡灌洗：灌洗物特点支气管肺泡灌洗：灌洗物特点n n牛奶状牛奶状n n放置后沉淀放置后沉淀n n脂蛋白含量高脂蛋白含量高n nPAS染色阳性染色阳性4纤维支气管支气管镜肺活肺活检61.五、诊断 n n主要根据主要根据临临床、影像学和支气管肺泡灌洗床、影像学和支气管肺泡灌洗物特点，或物特点，或经纤维经纤维支气管支气管镜镜肺活肺活检检病理病理诊诊断。断。62.六、治疗 n n目前没有明确有效的目前没有明确有效的药药物治物治疗疗n n主要采用肺灌洗治主要采用肺灌洗治疗疗n n在在在在全全全全麻麻麻麻下下下下经经经经双双双双腔腔腔腔气气气气管管管管导导导导管管管管实实实实行行行行一一一一侧侧侧侧肺肺肺肺通通通通气气气气、另一另一另一另一侧侧侧侧肺灌洗的方法。肺灌洗的方法。肺灌洗的方法。肺灌洗的方法。n n灌灌灌灌洗洗洗洗液液液液用用用用3737生生生生理理理理盐盐水水水水，每每每每次次次次灌灌灌灌洗洗洗洗200200500ml500ml，直直直直至至至至回回回回收收收收液液液液体体体体清清清清亮亮亮亮。通通通通常常常常需需需需要要要要的的的的灌灌灌灌洗洗洗洗总总量量量量为为5 0005 00012 000ml12 000ml。n n一一一一侧侧灌灌灌灌洗洗洗洗完完完完后后后后，根根根根据据据据患患患患者者者者的的的的具具具具体体体体情情情情况况况况决决决决定定定定继继续续做做做做另另另另一一一一侧侧肺肺肺肺灌灌灌灌洗洗洗洗或或或或间间隔隔隔隔几几几几天天天天后后后后再再再再做做做做对对侧侧灌灌灌灌洗。洗。洗。洗。63.第二节 结 节 病64.一、概述n n结节结节病病(sarcoidosis)是一种病因未明、是一种病因未明、多系多系统器官受累的肉芽器官受累的肉芽肿性疾病。性疾病。n n90%以上侵犯肺、双以上侵犯肺、双侧肺肺门淋巴淋巴结，其，其次侵犯皮肤与眼。次侵犯皮肤与眼。n n部分病例呈自限性，大多部分病例呈自限性，大多预后良好。后良好。65.二、流行病学 n n没有确切的流行病学数据没有确切的流行病学数据n n美国估美国估计计的年的年发发病率病率为为(1140)10万万n n发病率有明病率有明显的地区和种族差异，寒冷地的地区和种族差异，寒冷地区多于区多于热带地区，黑人多于白人地区，黑人多于白人n n多多见于中青年人于中青年人66.三、病因和发病机制 病因：尚不清楚病因：尚不清楚n n特殊病原体的感染特殊病原体的感染(如病毒、支原体、真菌如病毒、支原体、真菌等等)n n自身免疫自身免疫n n吸入有机物或特殊金属吸入有机物或特殊金属n n特殊基因特殊基因类型型67.三、病因和发病机制发发病机制：尚不明确病机制：尚不明确n n细细胞免疫功能和体液免疫功能紊乱可能参胞免疫功能和体液免疫功能紊乱可能参与了与了结节结节病的病的发发病病过过程程n n炎症反炎症反应应的始的始动动、类类上皮上皮结节结节的形成和肺的形成和肺纤维纤维化的化的过过程，与多种炎症程，与多种炎症细细胞的激活和胞的激活和细细胞因子及炎症介胞因子及炎症介质质的活化与的活化与释释放有关放有关68.三、病因和发病机制n n致病因素可能首先激活致病因素可能首先激活AM和和CD4+n n被激活的被激活的AM释放放IL-1及及TNF-a、IL-12等等细胞因子和炎症介胞因子和炎症介质，趋化和激活淋化和激活淋巴巴细胞，启胞，启动一系列的一系列的细胞免疫和体液胞免疫和体液免疫异常免疫异常n n被激活的淋巴被激活的淋巴细胞可以胞可以释放放单核核细胞胞趋化因子、白化因子、白细胞抑制因子和巨噬胞抑制因子和巨噬细胞炎胞炎症蛋白，促症蛋白，促进单核核细胞的聚集胞的聚集69.三、病因和发病机制n n随着病随着病变的的发展，肺泡炎的展，肺泡炎的细胞成分不断减胞成分不断减少，而由巨噬少，而由巨噬细胞衍生的上皮胞衍生的上皮样细胞逐胞逐渐增增多，在其合成和分泌的肉芽多，在其合成和分泌的肉芽肿激激发因子等的因子等的作用下，逐作用下，逐渐形成非干酪性形成非干酪性结节病肉芽病肉芽肿n n后期，巨噬后期，巨噬细胞胞释放的放的Fn能吸引大量的能吸引大量的Fb，并使其和并使其和细胞外基胞外基质粘附，加上其所分泌的粘附，加上其所分泌的FGF，促使成，促使成纤维细胞数增加；与此同胞数增加；与此同时，周周围的炎症和免疫的炎症和免疫细胞胞进一步减少以致消失，一步减少以致消失，导致肺的广泛致肺的广泛纤维化。化。70.发病机制小结n n结节结节病是致病因素与机体病是致病因素与机体细细胞免疫和体液胞免疫和体液免疫功能相互抗衡的免疫功能相互抗衡的结结果。果。n n受个体差异受个体差异(年年龄、性、性别、种族等、种族等)、遗传因素、激素、人因素、激素、人类白白细胞抗原胞抗原(HLA)和机体和机体免疫反免疫反应调节的影响的影响n n促炎因子和拮抗因子之促炎因子和拮抗因子之间的失衡状的失衡状态决定决定肉芽肉芽肿的的发展和消退，从而表展和消退，从而表现出出结节病病的不同病理的不同病理过程和自然程和自然缓解的解的趋势。71.四、病理 n n结节结节病的病理特点是非干酪病的病理特点是非干酪样样坏死性坏死性类类上皮上皮肉芽肉芽肿肿，但，但类类上皮肉芽上皮肉芽肿肿并非并非结节结节并的特异并的特异病理表病理表现现n n肉芽肉芽肿肿的中央部分主要是多核巨噬的中央部分主要是多核巨噬细细胞和胞和类类上皮上皮样细样细胞，后者可以融合成朗格胞，后者可以融合成朗格汉汉斯巨斯巨细细胞。周胞。周围围有淋巴有淋巴细细胞浸胞浸润润，而无干酪，而无干酪样样病病变变。在巨噬在巨噬细细胞的胞胞的胞浆浆中可中可见见有包涵体有包涵体n n初期病初期病变变可可见见有有较较多炎症多炎症细细胞浸胞浸润润，累及肺，累及肺泡壁和泡壁和间质间质。随着病情的。随着病情的进进展，炎症展，炎症细细胞减胞减少，非特异性的少，非特异性的纤维纤维化加重化加重72.73.74.五、临床表现n n约约50的病例无症状，只是于胸部的病例无症状，只是于胸部X线检查时发现。n n早期早期结节病的特点是病的特点是临床症状床症状较轻而胸部而胸部X线异常明异常明显，后期主要是肺，后期主要是肺纤维化化导致的致的呼吸困呼吸困难。n n病病变广泛广泛时可出可出现胸胸闷、气急，甚至、气急，甚至发绀。n n肺部体征不明肺部体征不明显，部分患者有少量湿，部分患者有少量湿罗音音或捻或捻发音。音。75.五、临床表现n n皮肤表皮肤表现现：结节结节性性红红斑斑(多多见于面于面颈部、肩部、肩部或四肢部或四肢)、冻疮样狼狼疮、斑疹、丘疹等。、斑疹、丘疹等。n n眼部表眼部表现：虹膜睫状体炎、急性色素：虹膜睫状体炎、急性色素层炎、炎、角膜角膜-结膜炎等。膜炎等。n n也可以累及外周淋巴也可以累及外周淋巴结、肝、脾、骨关、肝、脾、骨关节、肌肉、心肌肉、心脏、神、神经中枢等，而出中枢等，而出现相相应的的症状体征。症状体征。76.五、临床表现n n个体差异大，依起病的个体差异大，依起病的缓缓急和累及器官的急和累及器官的多少而不同。多少而不同。n n90以上的病例累及肺和胸内淋巴以上的病例累及肺和胸内淋巴结。77.六、实验室和其他检查1血液血液检查 无特异性无特异性变化。化。n n血沉增快血沉增快n n血清球蛋白部分增高血清球蛋白部分增高(以以IgG增高者多增高者多见)n nC反反应蛋白增高蛋白增高n n活活动指指标n n淋巴淋巴淋巴淋巴细细胞中度减少胞中度减少胞中度减少胞中度减少n n血血血血钙钙增高增高增高增高n n血清尿酸增加血清尿酸增加血清尿酸增加血清尿酸增加n n血清碱性磷酸血清碱性磷酸血清碱性磷酸血清碱性磷酸酶酶增高增高增高增高n n血清血管血清血管血清血管血清血管紧张紧张素素素素转换酶转换酶(sACE)(sACE)活性增加活性增加活性增加活性增加n n血清中血清中血清中血清中IL-2RIL-2R和和和和sIL-2RsIL-2R增高增高增高增高78.六、实验室和其他检查2结核菌素核菌素试验(PPD)n n约23的的结节患者患者对5IU结核菌素的皮肤核菌素的皮肤试验呈阴性或极弱反呈阴性或极弱反应。3结节病抗原病抗原(Kveim)试验 n n阳性率阳性率为7585左右。左右。n n有有25的假阳性反的假阳性反应。n n因无因无标准抗原，故准抗原，故应用受限制，近年逐用受限制，近年逐渐被淘汰。被淘汰。79.六、实验室和其他检查4X线检查 n n异常的胸部异常的胸部X线表表现常是常是结节病的首要病的首要发现，约有有90以上的患者伴有胸片改以上的患者伴有胸片改变n n肺肺门、气管旁、气管旁、纵隔淋巴隔淋巴结肿大和肺部浸大和肺部浸润影是主要的表影是主要的表现n n典型的改典型的改变是双是双侧对称性肺称性肺门淋巴淋巴结明明显肿大，呈土豆状，大，呈土豆状，边界清晰，密度均匀。界清晰，密度均匀。肺部病肺部病变多数多数为两两侧弥漫性网状、网弥漫性网状、网结节状、小状、小结节状或片状阴影状或片状阴影n n后期可后期可发展成肺展成肺间质纤维化或蜂化或蜂窝肺肺80.六、实验室和其他检查根据根据X线胸片分胸片分5期，以期，以I期和期和期期为常常见n n0 0 期期期期 肺部肺部肺部肺部X X线检查线检查阴性，肺部清晰。阴性，肺部清晰。阴性，肺部清晰。阴性，肺部清晰。n nI I 期期期期 两两两两侧侧肺肺肺肺门门和和和和(或或或或)纵纵隔淋巴隔淋巴隔淋巴隔淋巴结肿结肿大，常伴右支大，常伴右支大，常伴右支大，常伴右支 气管旁淋巴气管旁淋巴气管旁淋巴气管旁淋巴结肿结肿大，肺内无异常。大，肺内无异常。大，肺内无异常。大，肺内无异常。n n期期期期 肺肺肺肺门门淋巴淋巴淋巴淋巴结肿结肿大，伴肺浸大，伴肺浸大，伴肺浸大，伴肺浸润润影。影。影。影。n n期期期期 仅见仅见仅见仅见肺部浸肺部浸肺部浸肺部浸润润润润影，而无肺影，而无肺影，而无肺影，而无肺门门门门淋巴淋巴淋巴淋巴结肿结肿结肿结肿大。大。大。大。n n期期期期 肺肺肺肺纤维纤维化、肺大泡和肺囊化、肺大泡和肺囊化、肺大泡和肺囊化、肺大泡和肺囊肿肿的改的改的改的改变变。以上分期是相以上分期是相以上分期是相以上分期是相对对的，也不一定按照的，也不一定按照的，也不一定按照的，也不一定按照顺顺序序序序发发生，生，生，生，期不一定从期不一定从期不一定从期不一定从期期期期发发展而来。展而来。展而来。展而来。81.82.六、实验室和其他检查CT n n近年来，近年来，CT(尤其是尤其是HRCT)已广泛已广泛应用于用于结节病的病的诊断，能断，能较准确地估准确地估计结节病的病的类型、肺型、肺间质病病变的程度和淋巴的程度和淋巴结肿大情况。大情况。n n结节病的淋巴病的淋巴结肿大通常无融合和坏死，大通常无融合和坏死，也不侵犯也不侵犯邻近器官，有助于与淋巴瘤、淋近器官，有助于与淋巴瘤、淋巴巴结结核等疾病核等疾病鉴别。83.六、实验室和其他检查5活体活体组织检查 n n是是诊断断结节病的重要方法。病的重要方法。n n如果皮肤和浅表淋巴如果皮肤和浅表淋巴结受累，受累，则是首是首选的的活活检部位。部位。n n胸内型胸内型结节病，可以病，可以选择支气管粘膜和支气管粘膜和经纤维支气管支气管镜肺活肺活检，即使在直，即使在直视下或下或X线胸片没有明确病胸片没有明确病变的部位取活的部位取活检，阳性率，阳性率也可以达到也可以达到7090。n n摘取多摘取多处组织活活检，可提高，可提高诊断阳性率。断阳性率。84.六、实验室和其他检查6支气管肺泡灌洗液支气管肺泡灌洗液检查 n n在肺泡炎在肺泡炎阶段淋巴段淋巴细胞和多核白胞和多核白细胞升高，胞