第四篇胆碱受体激动药.ppt

第六第六章章 胆碱受体激胆碱受体激动药动药1 1 1 1、M M M M胆碱受体激胆碱受体激胆碱受体激胆碱受体激动药动药动药动药:临临临临床床床床药药药药物物物物较较较较多，具有多，具有多，具有多，具有较较较较好的好的好的好的临临临临床床床床实实实实用价用价用价用价值值值值。2 2、MM，NN胆碱受体激胆碱受体激胆碱受体激胆碱受体激动药动药动药动药:对对对对胆碱受体没有胆碱受体没有胆碱受体没有胆碱受体没有选择选择选择选择性，作用广泛，性，作用广泛，性，作用广泛，性，作用广泛，不良反不良反不良反不良反应较应较应较应较多，多，多，多，临临临临床床床床应应应应用少。乙用少。乙用少。乙用少。乙酰酰酰酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱碱碱碱。3 3 3 3、N N N N胆碱受体激胆碱受体激胆碱受体激胆碱受体激动药动药动药动药:主要有尼古丁，主要有尼古丁，主要有尼古丁，主要有尼古丁，对对对对 N N N N1 1 1 1、N N N N2 2 2 2受体均有激受体均有激受体均有激受体均有激动动动动作用，无作用，无作用，无作用，无实实实实用价用价用价用价值值值值，仅仅仅仅具毒理学上的意具毒理学上的意具毒理学上的意具毒理学上的意义义义义。能能选择选择性地与胆碱受体性地与胆碱受体结结合，激合，激动动受体，受体，产产生与生与递质递质乙乙酰酰胆胆碱相似的作用。按其碱相似的作用。按其对对不同胆碱受体不同胆碱受体亚亚型的型的选择选择性，分性，分为为：5/8/20245/8/20241 1-一、一、M M、N N 胆碱受体激胆碱受体激动药动药乙乙乙乙酰酰酰酰胆碱胆碱胆碱胆碱(Ach)(Ach)(Ach)(Ach)乙乙酰酰胆碱是胆碱能神胆碱是胆碱能神经递质经递质，化学性，化学性质质不不稳稳定，遇水易分定，遇水易分解。由于作用广泛，且在体内解。由于作用广泛，且在体内为为胆碱胆碱酯酯酶酶迅速破坏，故除作迅速破坏，故除作为为药药理学研究的工具理学研究的工具药药外，无外，无临临床床实实用价用价值值。AchAch在体内在体内选择选择性差，性差，既用于既用于节节后胆碱能神后胆碱能神经经支配的效支配的效应应器内器内的的MM胆碱受体，也作用于神胆碱受体，也作用于神经节经节和骨骼肌的和骨骼肌的N N胆碱受体。胆碱受体。5/8/20245/8/20242 2-n nMM样样样样作用：静脉注射小作用：静脉注射小作用：静脉注射小作用：静脉注射小剂剂剂剂量量量量AchAch即能激即能激即能激即能激动动动动MM胆碱受体，胆碱受体，胆碱受体，胆碱受体，产产产产生与生与生与生与兴奋兴奋兴奋兴奋胆碱能神胆碱能神胆碱能神胆碱能神经节经节经节经节后后后后纤维纤维纤维纤维相似的作用，引起心相似的作用，引起心相似的作用，引起心相似的作用，引起心率减慢、血管舒率减慢、血管舒率减慢、血管舒率减慢、血管舒张张张张、血、血、血、血压压压压下降，支气管和胃下降，支气管和胃下降，支气管和胃下降，支气管和胃肠肠肠肠道平滑道平滑道平滑道平滑肌肌肌肌兴奋兴奋兴奋兴奋，瞳孔括，瞳孔括，瞳孔括，瞳孔括约约约约肌和睫状肌收肌和睫状肌收肌和睫状肌收肌和睫状肌收缩缩缩缩以及腺体分泌增加以及腺体分泌增加以及腺体分泌增加以及腺体分泌增加等。等。等。等。n nNN样样样样作用：作用：作用：作用：剂剂剂剂量大量大量大量大时时时时，AchAch也能激也能激也能激也能激动动动动NN胆碱受体，引起胆碱受体，引起胆碱受体，引起胆碱受体，引起节节节节后胆碱能神后胆碱能神后胆碱能神后胆碱能神经经经经和去甲和去甲和去甲和去甲肾肾肾肾上腺素能神上腺素能神上腺素能神上腺素能神经经经经同同同同时兴奋时兴奋时兴奋时兴奋。即：。即：。即：。即：许许许许多器官是由胆碱能和去甲多器官是由胆碱能和去甲多器官是由胆碱能和去甲多器官是由胆碱能和去甲肾肾肾肾上腺素能神上腺素能神上腺素能神上腺素能神经经经经双重支配双重支配双重支配双重支配的。的。的。的。n n例如，在胃例如，在胃例如，在胃例如，在胃肠肠肠肠道、膀道、膀道、膀道、膀胱胱胱胱平滑肌和腺体是以胆碱能神平滑肌和腺体是以胆碱能神平滑肌和腺体是以胆碱能神平滑肌和腺体是以胆碱能神经经经经占占占占优势优势优势优势，而心肌收，而心肌收，而心肌收，而心肌收缩缩缩缩和小血管方面和小血管方面和小血管方面和小血管方面则则则则以去甲以去甲以去甲以去甲肾肾肾肾上腺素上腺素上腺素上腺素能神能神能神能神经经经经占占占占优势优势优势优势。n n药药理作用理作用5/8/20245/8/20243 3-n n在大在大剂剂量量AchAch作用下，胆碱能神作用下，胆碱能神经经占占优势优势，全部神，全部神经节经节（N1N1胆碱受体）胆碱受体）兴奋兴奋的的结结果是胃果是胃肠肠道、膀胱道、膀胱等器官的平滑肌等器官的平滑肌兴奋兴奋，腺体分泌增加，心肌收，腺体分泌增加，心肌收缩缩力力加加强强，小血管收，小血管收缩缩，血，血压压升高。升高。n nAchAch还还激激动动运运动动神神经终经终板上的板上的N2N2胆碱受体，表胆碱受体，表现为现为骨骼肌骨骼肌兴奋兴奋。过过大大剂剂量的量的AchAch很易使神很易使神经节经节从从兴奋兴奋转转入抑制。入抑制。5/8/20245/8/20244 4-n n卡巴胆碱(carbachol)n n卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。n n醋甲胆碱(methacholine)n n可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。5/8/20245/8/20245 5-二、二、二、二、M M M M受体激受体激受体激受体激动药动药动药动药毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹匹鲁鲁卡品卡品)：从美洲植物从美洲植物-毛果云香叶子中提取的一毛果云香叶子中提取的一种生物碱。叔胺，水溶液中种生物碱。叔胺，水溶液中稳稳定。定。n n 药药理作用理作用 作用机制：作用机制：选择选择性性(直接直接)激激动动M M受受体，体，产产生生M M样样作用。作用。对对眼睛和腺体眼睛和腺体的作用明的作用明显显，对对心血管的影响小。心血管的影响小。5/8/20245/8/20246 6-n n1.对眼睛的作用n n(1)缩瞳：n n虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约约肌，受胆碱能神肌，受胆碱能神经经支支配，配，兴奋时兴奋时瞳孔括瞳孔括约约肌收肌收缩缩，瞳孔，瞳孔缩缩小；另一种是瞳孔开大小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肌，受去甲肾肾上腺素能神上腺素能神经经支配，支配，兴奋时兴奋时瞳孔开大肌向外周瞳孔开大肌向外周收收缩缩，瞳孔，瞳孔扩扩大。大。毛果芸香碱毛果芸香碱兴奋兴奋瞳孔虹膜括瞳孔虹膜括约约肌上的肌上的MM受体，使虹膜括受体，使虹膜括约约肌收肌收缩缩，瞳孔，瞳孔缩缩小。小。n n 5/8/20245/8/20247 7-n n(2)降低眼内压n n房水产生及回流房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘（小梁网）流入巩膜静脉窦，最后进入血循环。如果房水回流受阻，使眼内压升高，将导致青光眼。5/8/20245/8/20248 8-n n(2)降低眼内压毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。5/8/20245/8/20249 9-n n(3)调节痉挛n n使睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊。称调节痉挛。n n n n 睫状肌n n n n 悬韧带n n n n 5/8/20245/8/20241010-5/8/20245/8/20241111-n n2.2.对对腺体作用腺体作用n n皮下注射皮下注射1015mg1015mg毛果芸香碱，激毛果芸香碱，激动动腺体的腺体的MM胆胆碱受体，可明碱受体，可明显显增加汗腺、唾液腺的分泌。增加汗腺、唾液腺的分泌。5/8/20245/8/20241212-临临床床应应用用 n n1.1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼首毛果芸香碱是青光眼首选药选药物。物。n n特点：作用快、温和、短特点：作用快、温和、短暂暂，刺激性小，渗透性好。，刺激性小，渗透性好。n n2.虹膜炎n n与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。n n3.口腔干燥n n口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。5/8/20245/8/20241313-n n不良反应n n眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状，如汗腺分泌、哮喘、恶心等。可用阿托品对抗。5/8/20245/8/20241414-三、三、N胆碱受体激胆碱受体激动药动药n n 烟碱(Nicotine,尼古丁）n n烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。5/8/20245/8/20241515-n n药理作用n n小剂量激动,大剂量阻断受体。n n1、对N1受体兴奋n n2、对N2受体兴奋n n3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。5/8/20245/8/20241616-第七章第七章 抗胆碱抗胆碱酯酯酶酶药药胆碱酯酶(ChE)1 1、乙乙乙乙酰酰酰酰胆碱胆碱胆碱胆碱酯酯酯酯酶酶酶酶(真性胆碱真性胆碱真性胆碱真性胆碱酯酯酯酯酶酶酶酶，AChE)AChE)主要存在于胆碱能神主要存在于胆碱能神主要存在于胆碱能神主要存在于胆碱能神经经经经末梢突触末梢突触末梢突触末梢突触间间间间隙，特隙，特隙，特隙，特别别别别是运是运是运是运动动动动神神神神经终经终经终经终板突板突板突板突触后膜的触后膜的触后膜的触后膜的皱皱皱皱摺中聚集摺中聚集摺中聚集摺中聚集较较较较多。多。多。多。2 2、丁、丁、丁、丁酰酰酰酰胆碱胆碱胆碱胆碱酯酯酯酯酶酶酶酶（假性胆碱（假性胆碱（假性胆碱（假性胆碱酯酯酯酯酶酶酶酶）假性胆碱假性胆碱假性胆碱假性胆碱酯酯酯酯酶酶酶酶广泛存在于神广泛存在于神广泛存在于神广泛存在于神经经经经胶胶胶胶质细质细质细质细胞、血胞、血胞、血胞、血浆浆浆浆、肝、肝、肝、肝、肾肾肾肾、肠肠肠肠中。中。中。中。对对对对AchAch的特异性的特异性的特异性的特异性较较较较低，假性胆碱低，假性胆碱低，假性胆碱低，假性胆碱酯酯酯酯酶酶酶酶可水解其他胆碱可水解其他胆碱可水解其他胆碱可水解其他胆碱酯酯酯酯类类类类，如琥珀胆碱。，如琥珀胆碱。，如琥珀胆碱。，如琥珀胆碱。5/8/20245/8/20241717-Glu:Glu:谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 Ser:Ser:丝丝丝丝氨酸氨酸氨酸氨酸 His:His:组组组组氨酸氨酸氨酸氨酸 1、胆碱、胆碱酯酯酶酶蛋白分子蛋白分子表面的活性中心有两个表面的活性中心有两个能与乙能与乙酰酰胆碱胆碱结结合的部合的部位，即位，即带负电带负电荷的阴离荷的阴离子部位和子部位和酯酯解部位解部位。2、酯酯解部位含有一个解部位含有一个由由丝丝氨酸的氨酸的羟羟基构成的基构成的酸性作用点和一个由酸性作用点和一个由组组氨酸咪氨酸咪唑环唑环构成的碱性构成的碱性作用点，作用点，两者通两者通过氢键过氢键结结合，增合，增强强了了丝丝氨酸氨酸羟羟基的基的亲亲核活性，使之易核活性，使之易于与乙于与乙酰酰胆碱胆碱结结合合。胆碱胆碱酯酯酶酶的的结结构基构基础础：5/8/20245/8/20241818-胆碱胆碱酯酯酶酶水解乙水解乙酰酰胆碱的胆碱的过过程可程可分分为为三个步三个步骤骤：乙乙酰酰胆碱分子胆碱分子结结构中构中带带正正电电荷的季荷的季铵铵阳离子基阳离子基团团，以静，以静电电引力与胆碱引力与胆碱酯酯酶酶的阴离子部位相的阴离子部位相结结合；同合；同时时乙乙酰酰胆碱分胆碱分子中的子中的羰羰基碳与胆碱基碳与胆碱酯酯酶酶酯酯解部位的解部位的丝丝氨酸的氨酸的羟羟基以共价基以共价键键形式形式结结合，形成乙合，形成乙酰酰胆碱和胆碱胆碱和胆碱酯酯酶酶的复合物。的复合物。乙乙酰酰胆碱与胆碱胆碱与胆碱酯酯酶酶复合物裂解成复合物裂解成胆碱和乙胆碱和乙酰酰化胆碱化胆碱酯酯酶酶。乙乙酰酰化胆碱化胆碱酯酯酶酶迅速水解，分离出迅速水解，分离出乙酸，乙酸，酶酶的活性恢复。的活性恢复。5/8/20245/8/20241919-n n抗胆碱酯酶药：能与胆碱酯酶结合，抑 制胆碱酯酶活性的一类药物。n n 易逆性抗胆碱酯酶药：n n 新斯的明等n n抗胆碱酯酶药n n 难逆性抗胆碱酯酶药：n n 有机磷酸酯类药5/8/20245/8/20242020-作用机理：抗胆碱酯酶药类似乙酰胆碱，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱大量堆积，表现出M及N样作用。5/8/20245/8/20242121-n n 新斯的明新斯的明n n易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱酯酯酯酯酶酶酶酶药药药药n n 体内体内体内体内过过过过程程程程 n n1 1、具有季胺基、具有季胺基、具有季胺基、具有季胺基团团团团，不通，不通，不通，不通过过过过血血血血脑脑脑脑屏障，无屏障，无屏障，无屏障，无 中枢作中枢作中枢作中枢作 用；不透用；不透用；不透用；不透过过过过角膜，角膜，角膜，角膜，对对对对眼睛无明眼睛无明眼睛无明眼睛无明显显显显作用。作用。作用。作用。n n2 2、口服吸收差，口服、口服吸收差，口服、口服吸收差，口服、口服吸收差，口服剂剂剂剂量比皮下注射量比皮下注射量比皮下注射量比皮下注射剂剂剂剂量大量大量大量大1010倍以上。倍以上。倍以上。倍以上。临临临临床可床可床可床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险险险险性。注射后性。注射后性。注射后性。注射后510min510min起作起作起作起作 用，用，用，用，维维维维持持持持0.51h0.51h。n n3 3、体内被血、体内被血、体内被血、体内被血浆浆浆浆中的胆碱中的胆碱中的胆碱中的胆碱酯酯酯酯酶酶酶酶水解而失活。水解而失活。水解而失活。水解而失活。N,N,N-三甲基三甲基-2-（二甲氨基）甲（二甲氨基）甲酰酰氧基氧基苯胺苯胺5/8/20245/8/20242222-n n 药药理作用理作用 n n1 1、可逆地可逆地抑制抑制AchEAchE，使，使AchAch增加增加，产产生生乙乙酰酰胆碱的胆碱的MM和和N N样样作用。作用。对对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用作用较较弱，弱，对对胃胃肠肠道和膀道和膀胱胱平滑肌有平滑肌有较较强强的的兴奋兴奋作用；作用；而而对对骨骼肌的骨骼肌的兴奋兴奋作用最作用最强强 。n n2 2、直接激直接激动动N N2 2受体受体。n n3 3、促促进进运运动动神神经经末梢末梢释释放放AchAch。5/8/20245/8/20242323-作用机制：1、新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明分子分子结结构中的季构中的季铵铵阳阳离子以静离子以静电电引力与胆碱引力与胆碱酯酯酶酶的阴离的阴离子部位相子部位相结结合；同合；同时时新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明分子分子中的中的羰羰基碳与胆碱基碳与胆碱酯酯酶酶酯酯解部位的解部位的丝丝氨酸的氨酸的羟羟基以共价基以共价键键形式形式结结合，合，形成形成新斯的明新斯的明-胆碱胆碱酯酯酶酶的复合物。的复合物。2、新斯的明新斯的明-胆碱胆碱酯酯酶酶复合物裂解复合物裂解成成3-羟羟基苯甲基胺和二甲胺基甲基苯甲基胺和二甲胺基甲酰酰化胆碱化胆碱酯酯酶酶。3、二甲胺基甲、二甲胺基甲酰酰化胆碱化胆碱酯酯酶酶水解水解缓缓慢，胆碱慢，胆碱酯酯酶酶较长时间较长时间受到抑制，受到抑制，使内源性胆碱使内源性胆碱酯酯酶酶大量大量积积聚而聚而产产生生明明显显的乙的乙酰酰胆碱生物学效胆碱生物学效应应。4、二甲胺基甲、二甲胺基甲酰酰化胆碱化胆碱酯酯酶酶水解水解后脱掉二甲胺基甲后脱掉二甲胺基甲酰酰基，分离出二基，分离出二甲胺基甲酸，甲胺基甲酸，酶酶的活性恢复。的活性恢复。5/8/20245/8/20242424-n n 临临床床应应用用 n n1 1、重症肌无力：、重症肌无力：、重症肌无力：、重症肌无力：主要特征是肌肉主要特征是肌肉主要特征是肌肉主要特征是肌肉经过经过经过经过短短短短暂暂暂暂重复的活重复的活重复的活重复的活动动动动后，出后，出后，出后，出现现现现肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经约经约经约经1515分分分分钟钟钟钟左右即可左右即可左右即可左右即可使症状减使症状减使症状减使症状减轻轻轻轻，约维约维约维约维持持持持2 24 4小小小小时时时时左右。左右。左右。左右。n n2 2、术术术术后腹后腹后腹后腹胀胀胀胀气：气：气：气：能能能能兴奋兴奋兴奋兴奋胃胃胃胃肠肠肠肠道平滑肌及膀道平滑肌及膀道平滑肌及膀道平滑肌及膀胱胱胱胱逼尿肌，促逼尿肌，促逼尿肌，促逼尿肌，促进进进进排气排气排气排气和排尿，适用于手和排尿，适用于手和排尿，适用于手和排尿，适用于手术术术术后腹气后腹气后腹气后腹气胀胀胀胀。n n3 3、阵发阵发阵发阵发性室上性心性室上性心性室上性心性室上性心动过动过动过动过速：速：速：速：在在在在压压压压迫眼球迫眼球迫眼球迫眼球兴奋兴奋兴奋兴奋迷走神迷走神迷走神迷走神经经经经措施无效措施无效措施无效措施无效时时时时，可用新斯的明，通，可用新斯的明，通，可用新斯的明，通，可用新斯的明，通过拟过拟过拟过拟胆碱作用使心室胆碱作用使心室胆碱作用使心室胆碱作用使心室频频频频率减慢。率减慢。率减慢。率减慢。n n4 4、非去极化肌松、非去极化肌松、非去极化肌松、非去极化肌松药过药过药过药过量中毒的解救。量中毒的解救。量中毒的解救。量中毒的解救。5/8/20245/8/20242525-不良反应n n胆碱能危象：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。n n禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。5/8/20245/8/20242626-毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现现现现已人工合成。已人工合成。已人工合成。已人工合成。本品水溶液不本品水溶液不本品水溶液不本品水溶液不稳稳稳稳定，易氧化成定，易氧化成定，易氧化成定，易氧化成红红红红色后，使色后，使色后，使色后，使疗疗疗疗效减弱，而且刺效减弱，而且刺效减弱，而且刺效减弱，而且刺激性大。激性大。激性大。激性大。n n作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：n n抑制抑制抑制抑制AchEAchE，使，使，使，使AchAch增加，通增加，通增加，通增加，通过过过过AchAch兴奋兴奋兴奋兴奋虹膜括虹膜括虹膜括虹膜括约约约约肌上的肌上的肌上的肌上的MM受受受受体，使瞳孔体，使瞳孔体，使瞳孔体，使瞳孔缩缩缩缩小，前房角小，前房角小，前房角小，前房角间间间间隙隙隙隙变宽变宽变宽变宽，房水易于回流而降低眼，房水易于回流而降低眼，房水易于回流而降低眼，房水易于回流而降低眼内内内内压压压压。5/8/20245/8/20242727-n n特点：特点：1 1、主要用于治、主要用于治疗疗青光眼。青光眼。2 2、作用快、作用快、强强、持久，可、持久，可维维持持1212天。天。3 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明、局部刺激性大，滴眼后可引起明显显的睫的睫 状状 肌收肌收缩缩，引起，引起头头痛。痛。4 4、本品、本品为为叔胺叔胺类类化合物，无季胺化合物，无季胺结结构，易通构，易通过过血血脑脑屏障，屏障，产产生中枢作用，小生中枢作用，小剂剂量量兴奋兴奋，大，大剂剂量抑制。量抑制。5 5、本品、本品对对MM、N N受体受体兴奋兴奋作用作用选择选择性差，副作用大，性差，副作用大，全身毒性反全身毒性反应严应严重，大重，大剂剂量中量中 毒毒时时可引起呼吸麻可引起呼吸麻痹。痹。5/8/20245/8/20242828-难难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酯酶酶药药有机磷酸有机磷酸酯类酯类 有机磷酸脂有机磷酸脂类类与胆碱与胆碱酯酯酶酶结结合后，合后，时间时间稍久，胆碱稍久，胆碱酯酯酶酶即即难难以恢复，故称以恢复，故称难难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酯酶酶药药，毒性很，毒性很强强。主要用作。主要用作农农业杀业杀虫虫剂剂、环环境境卫卫生生杀杀虫虫剂剂，如，如敌敌百虫、百虫、乐乐果、果、马马拉硫磷、拉硫磷、敌敌敌敌畏等。少数可医用的，作畏等。少数可医用的，作为为滴眼滴眼剂剂如异氟磷如异氟磷（isoflurophate）等）等发挥缩发挥缩瞳作用。瞳作用。二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸5/8/20245/8/20242929-【作用机制】作用机制与可逆性抗胆碱作用机制与可逆性抗胆碱酯酯酶酶药药相似，只是相似，只是与胆碱与胆碱酯酯酶酶的的结结合更合更为为牢固牢固。结结合点在胆碱合点在胆碱酯酯酶酶的的酯酯解部位解部位丝丝氨酸的氨酸的羟羟基。基。此此羟羟基的氧原子具有基的氧原子具有亲亲核性，核性，而有机磷酸而有机磷酸酯类酯类分子中的磷原分子中的磷原子是子是亲电亲电子性的，因此磷、氧子性的，因此磷、氧二原子二原子间间易于形成易于形成共价共价键结键结合合，生成生成难难以水解的以水解的磷磷酰酰化胆碱化胆碱酯酯酶酶。结结果使胆碱果使胆碱酯酯酶酶失去水解失去水解乙乙酰酰胆碱的能力，造成乙胆碱的能力，造成乙酰酰胆胆碱在体内大量碱在体内大量积积聚，引起一系聚，引起一系列中毒症状。列中毒症状。5/8/20245/8/20243030-【体内过程及中毒途径】有机磷酸有机磷酸酯类酯类在胃在胃肠肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝吸收后可分布全身，以肝浓浓度最高，大部分度最高，大部分经肾经肾排泄，排泄，一般不易蓄一般不易蓄积积。【急性毒性】【急性毒性】阻阻扰扰乙乙酰酰胆碱的消除，而乙胆碱的消除，而乙酰酰胆碱的作用又极其广泛，胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸故有机磷酸酯类酯类的中毒症状表的中毒症状表现现多多样样化。化。轻轻者以者以M样样症症状状为为主，中度者可同主，中度者可同时时有有M样样症状和症状和N样样症状，症状，严严重中毒重中毒者除外周者除外周M样样和和N样样症状外，症状外，还还出出现现中枢神中枢神经经系系统统症状。症状。二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸5/8/20245/8/20243131-胆碱胆碱酯酯酶酶复活复活药药胆碱酯酶复活药一一类类能使已被有机磷酸能使已被有机磷酸酯类酯类抑制的胆碱抑制的胆碱酯酯酶酶恢复活性的恢复活性的药药物。常用的有碘解磷定和物。常用的有碘解磷定和氯氯磷定，二者均磷定，二者均为肟类为肟类化合物。化合物。碘解磷定：碘解磷定（碘解磷定（PAM），），为为最早最早应应用的胆碱用的胆碱酯酯酶酶复活复活药药。水溶性水溶性 较较低，水溶液不低，水溶液不稳稳定，久置可定，久置可释释放出碘。放出碘。碘化碘化2-羟羟基基亚亚氨甲基氨甲基-N-甲基吡甲基吡啶啶5/8/20245/8/20243232-【药理作用】1、碘解磷定、碘解磷定进进入有机磷酸入有机磷酸酯类酯类中毒者体内，其中毒者体内，其带带正正电电荷的季荷的季铵铵基基团团与被磷与被磷酰酰化的胆碱化的胆碱酯酯酶酶的阴的阴离子部位以静离子部位以静电电引力相引力相结结合，合，结结合后使其合后使其肟肟基基趋趋向磷向磷酰酰化胆碱化胆碱酯酯酶酶的磷原子，的磷原子，进进而与磷而与磷酰酰基形成基形成共价共价键结键结合，生成磷合，生成磷酰酰化胆碱化胆碱酯酯酶酶和碘解磷定复合物和碘解磷定复合物；2、后者、后者进进一步裂解成一步裂解成为为磷磷酰酰化化碘解磷定。同碘解磷定。同时时使胆碱使胆碱酯酯酶酶游离游离出来，恢复其水解乙出来，恢复其水解乙酰酰胆碱的活胆碱的活性。性。3、此外，、此外，碘解磷定也能与体内碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸游离的有机磷酸酯类酯类直接接合直接接合，成成为为无毒的磷无毒的磷酰酰化碘解磷定，由化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂酸脂类继续类继续抑制胆碱抑制胆碱酯酯酶酶。5/8/20245/8/20243333-【体内过程】静脉注射后在肝、静脉注射后在肝、肾肾、心等器官的含量、心等器官的含量较较多，肺、骨骼肌和血中次多，肺、骨骼肌和血中次之。从之。从临临床床对对中枢症状有效来看，似有少量中枢症状有效来看，似有少量进进入入脑脑内的可能。本内的可能。本药药在肝代在肝代谢谢，由，由肾脏肾脏排泄。静脉注射碘解磷定后，排泄。静脉注射碘解磷定后，30分分钟钟内即有原形内即有原形药药物由尿中排出，物由尿中排出，6小小时时内内约约排出排出80%，故治，故治疗疗中毒中毒时时需足量和反复需足量和反复给药给药。【不良反应】一般治一般治疗疗量量时时，毒性不大，但如静脉注射，毒性不大，但如静脉注射过过快和快和剂剂量超量超过过2g时时，可，可产产生生轻轻度乏力、度乏力、视视力模糊、眩力模糊、眩晕晕，有，有时时出出现恶现恶心、呕吐和心心、呕吐和心动过动过速速等。等。剂剂量量过过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酯酶酶。碘化碘化2-羟羟基基亚亚氨甲基氨甲基-N-甲基吡甲基吡啶啶5/8/20245/8/20243434-氯磷定 氯磷定（PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。适用于初步急救。氯磷定经肾排泄较快，生物t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。氯氯化化2-羟羟基基亚亚氨甲基氨甲基-N-甲基吡甲基吡啶啶5/8/20245/8/20243535-第八章第八章 胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药 n n M M胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药n n胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药n n N N胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药n n 能与胆碱受体能与胆碱受体结结合而不合而不产产生或极少生或极少产产生生拟拟胆碱作用，却能阻胆碱作用，却能阻止乙止乙酰酰胆碱或胆碱受体激胆碱或胆碱受体激动药动药与胆碱受体的与胆碱受体的结结合，从而拮抗合，从而拮抗拟拟胆碱作用。胆碱作用。5/8/20245/8/20243636-一、一、M M 胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药n n n n M M1 1胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药：阿托品：阿托品n n 哌仑哌仑西平西平n nM M胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药 M M2 2胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药：阿托品：阿托品n n M M3 3胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药：阿托品：阿托品n n 异丙基阿托品异丙基阿托品5/8/20245/8/20243737-从植物中提取的M胆碱受体阻断药有阿托品(阿托品是从茄科阿托品是从茄科阿托品是从茄科阿托品是从茄科植物中分离出的生物碱，植物中分离出的生物碱，植物中分离出的生物碱，植物中分离出的生物碱，为为为为消旋莨菪碱。消旋莨菪碱。消旋莨菪碱。消旋莨菪碱。现现现现已人工合成。已人工合成。已人工合成。已人工合成。)、东莨菪碱和山莨菪碱等。-羟羟甲基苯乙酸甲基苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮氮杂杂双双环环3,2,1-3-辛辛酯酯6，7-环环氧氧-3-羟羟基基-8-丁丁基基-1H，5H-托托烷烷（-）-托品酸托品酸酯酯5/8/20245/8/20243838-5/8/20245/8/20243939-药药理作用理作用 1 1 1 1）、）、）、）、阿托品阿托品阿托品阿托品竞竞竞竞争性阻断争性阻断争性阻断争性阻断M M M M胆碱受体，胆碱受体，胆碱受体，胆碱受体，对对对对M M M M胆碱受体有高度的胆碱受体有高度的胆碱受体有高度的胆碱受体有高度的选选选选择择择择性及有性及有性及有性及有较较较较强强强强的的的的亲亲亲亲和力，阻断和力，阻断和力，阻断和力，阻断AchAchAchAch对对对对M M M M胆碱受体的激胆碱受体的激胆碱受体的激胆碱受体的激动动动动。n n2 2 2 2）、阿托品与）、阿托品与）、阿托品与）、阿托品与M M M M胆碱受体胆碱受体胆碱受体胆碱受体结结结结合后内在活性很小，一般不合后内在活性很小，一般不合后内在活性很小，一般不合后内在活性很小，一般不产产产产生生生生激激激激动动动动作用。作用。作用。作用。n n3 3 3 3）、阿托品）、阿托品）、阿托品）、阿托品对对对对M M M M胆碱受体胆碱受体胆碱受体胆碱受体亚亚亚亚型的型的型的型的选择选择选择选择性性性性较较较较低，低，低，低，对对对对M M M M1 1 1 1M M M M2 2 2 2M M M M3 3 3 3受体均受体均受体均受体均有阻断作用。有阻断作用。有阻断作用。有阻断作用。n n4 4 4 4）、大）、大）、大）、大剂剂剂剂量阿托品量阿托品量阿托品量阿托品对对对对N N N N1 1 1 1(神神神神经节经节经节经节)胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。阿托品阿托品阿托品阿托品5/8/20245/8/20244040-5 5 5 5）、阿托品）、阿托品）、阿托品）、阿托品对对对对AchAchAchAch的生物合成、的生物合成、的生物合成、的生物合成、贮贮贮贮存、存、存、存、释释释释放放放放过过过过程均无影响。程均无影响。程均无影响。程均无影响。6 6 6 6）、阿托品的作用广泛，各器官）、阿托品的作用广泛，各器官）、阿托品的作用广泛，各器官）、阿托品的作用广泛，各器官对对对对阿托品敏感性不同。随阿托品敏感性不同。随阿托品敏感性不同。随阿托品敏感性不同。随剂剂剂剂量的增加可依次出量的增加可依次出量的增加可依次出量的增加可依次出现现现现下列下列下列下列现现现现象：腺体分泌减少，瞳孔象：腺体分泌减少，瞳孔象：腺体分泌减少，瞳孔象：腺体分泌减少，瞳孔扩扩扩扩大大大大和和和和调节调节调节调节麻痹，膀麻痹，膀麻痹，膀麻痹，膀胱胱胱胱和胃和胃和胃和胃肠肠肠肠道平滑肌道平滑肌道平滑肌道平滑肌兴奋兴奋兴奋兴奋性下降，心率加快，性下降，心率加快，性下降，心率加快，性下降，心率加快，中毒中毒中毒中毒剂剂剂剂量量量量则则则则出出出出现现现现中枢作用。中枢作用。中枢作用。中枢作用。5/8/20245/8/20244141-n n1.1.腺体腺体n n阿托品阻断阿托品阻断M M胆碱受体抑制腺体分泌，唾液腺、汗胆碱受体抑制腺体分泌，唾液腺、汗腺腺对对阿托品最敏感，抑制作用最阿托品最敏感，抑制作用最强强。n n0.5mg0.5mg阿托品可阿托品可产产生明生明显显抑制作用；抑制作用；对对泪腺及呼吸泪腺及呼吸道腺体的分泌有道腺体的分泌有较较强强的抑制作用；的抑制作用；n n大大剂剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。对对对对各器官的作用各器官的作用各器官的作用各器官的作用5/8/20245/8/20244242-n n2.眼n n阿托品阻断阿托品阻断MM胆碱受体，因而使瞳孔括胆碱受体，因而使瞳孔括约约肌和肌和睫状肌松弛，出睫状肌松弛，出现扩现扩瞳、眼内瞳、眼内压压升高和升高和调节调节麻麻痹，痹，导导致畏光。致畏光。(1)扩瞳：阿托品松弛瞳孔括阿托品松弛瞳孔括约约肌，使去甲肌，使去甲肾肾上上腺素能神腺素能神经经支配的瞳孔支配的瞳孔扩扩大肌的功能占大肌的功能占优势优势，从而从而扩扩瞳瞳。5/8/20245/8/20244343-n n(2)眼内压升高由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周边缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。5/8/20245/8/20244444-n n(3)调节麻痹n n睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹。n n 睫状肌n n 悬韧带5/8/20245/8/20244545-5/8/20245/8/20244646-n n3.平滑肌n n阿托品阻断平滑肌的阿托品阻断平滑肌的MM受体，受体，对对多种平滑肌多种平滑肌 产产生松弛作用，尤其是生松弛作用，尤其是过过度活度活动动或或痉挛痉挛状状态态的平滑的平滑肌松弛作用更肌松弛作用更为为明明显显。n n(1)(1)胃胃肠肠平滑肌：抑制胃平滑肌：抑制胃肠肠平滑平滑痉挛痉挛，降低蠕，降低蠕 动动的幅度和的幅度和频频率，率，缓缓解胃解胃肠绞肠绞痛。痛。n n(2)(2)对对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张张力的作用。力的作用。5/8/20245/8/20244747-n n(3)(3)对对胆道、胆道、输输尿管、子尿管、子宫宫和支气管的平滑肌松弛作用和支气管的平滑肌松弛作用较较弱。弱。n n(4)(4)阿托品阿托品对对胃胃肠肠括括约约肌的松弛作用不太明肌的松弛作用不太明显显，常取决，常取决于括于括约约肌的功能状肌的功能状态态。n n4.心脏n n(1)(1)心率心率n n心率减慢心率减慢：阿托品：阿托品0.40.6mg0.40.6mg时时可出可出现现心率减慢，但心率减慢，但作用短作用短暂暂。原因。原因是阿托品阻断突触前膜是阿托品阻断突触前膜M1M1受体，从而受体，从而减少突触中减少突触中AchAch对递质释对递质释放的抑制作用放的抑制作用（突触前膜（突触前膜MM1 1受体激受体激动时负动时负反反馈馈抑制抑制AchAch的的释释放）。放）。5/8/20245/8/20244848-n n心率加快心率加快心率加快心率加快：阿托品心率加快作用比：阿托品心率加快作用比：阿托品心率加快作用比：阿托品心率加快作用比较较较较明明明明显显显显，心率加快，心率加快，心率加快，心率加快作用取决于迷走神作用取决于迷走神作用取决于迷走神作用取决于迷走神经经经经的的的的张张张张力。阿托品阻断心力。阿托品阻断心力。阿托品阻断心力。阿托品阻断心脏脏脏脏的的的的M2M2受受受受体，解除迷走神体，解除迷走神体，解除迷走神体，解除迷走神经对经对经对经对心心心心脏脏脏脏的抑制作用。的抑制作用。的抑制作用。的抑制作用。n n(2)(2)房室房室房室房室传导传导传导传导：解除迷走神：解除迷走神：解除迷走神：解除迷走神经对经对经对经对心心心心脏脏脏脏的抑制作用，使房的抑制作用，使房的抑制作用，使房的抑制作用，使房室室室室传导传导传导传导加快。加快。加快。加快。5/8/20245/8/20244949-n n5.5.血管与血血管与血压压n n治治疗疗量阿托品量阿托品对对血管与血血管与血压压无明无明显显影响，大影响，大剂剂量阿托品可解除小血管量阿托品可解除小血管痉挛痉挛，增加，增加组织组织灌注量，灌注量，改善微循改善微循环环。n n阿托品阿托品对对皮肤血管皮肤血管扩张扩张作用明作用明显显，出，出现现潮潮红红、湿湿热热。n n阿托品的血管阿托品的血管扩张扩张作用与作用与MM受体阻断无关，可受体阻断无关，可能是由于直接血管能是由于直接血管扩张扩张作用或是由于体温升高作用或是由于体温升高后的代后的代偿偿性散性散热热反反应应所所导导致。致。5/8/20245/8/20245050-n n6.6.中枢作用中枢作用n n较较大大剂剂量（量（12mg12mg）可）可兴奋兴奋延延脑脑呼吸中枢呼吸中枢 和大和大脑脑皮皮层层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。作用的解救。n n中毒中毒剂剂量（量（10mg)10mg)可出可出现现明明显显中枢中毒症状，如中枢中毒症状，如烦烦躁不安，多言，幻躁不安，多言，幻觉觉，运，运动动失失调调，惊厥等。，惊厥等。5/8/20245/8/20245151-n n 临临床床应应