肠道屏障功能障碍.ppt

肠道屏障功能障碍道屏障功能障碍肠道屏障的概念道屏障的概念正常正常肠道屏障的道屏障的组成及功能成及功能肠道屏障功能障碍的病因和道屏障功能障碍的病因和发生机制生机制肠道屏障功能障碍道屏障功能障碍对机体的影响机体的影响 肠道屏障功能障碍的防治原道屏障功能障碍的防治原则1.肠道屏障的概念道屏障的概念肠道是机体与外界直接道是机体与外界直接发生生联系的系的组织之一。之一。肠道不断地遭受各种抗原刺激物（如道不断地遭受各种抗原刺激物（如食物蛋白、食物蛋白、细菌及其降解物等）的菌及其降解物等）的损伤，所，所以以肠道既有超道既有超强的抗的抗损伤能力，又有阻碍各能力，又有阻碍各种有害物种有害物质进入机体的机能。我入机体的机能。我们将将肠道的道的这种屏障作用称种屏障作用称为肠道屏障道屏障(gutbarrier)。2.正常正常肠道屏障的道屏障的组成及功能成及功能肠道屏道屏障主要由机械屏障、生物屏障主要由机械屏障、生物屏障、化学屏障及免疫屏障障、化学屏障及免疫屏障组成。由于成。由于肠道具有道具有较为完善的防御功能，使机体内完善的防御功能，使机体内环境保持相境保持相对稳定，从而定，从而维持了机体的持了机体的正常生命活正常生命活动。3.机械屏障机械屏障组成成肠黏膜上皮黏膜上皮细胞、上皮胞、上皮细胞胞侧面的面的细胞胞连接、上皮基膜及上皮表面接、上皮基膜及上皮表面的菌膜的菌膜。功能功能防止防止肠腔的大分子物腔的大分子物质向向肠壁壁渗透、渗透、肠壁固有壁固有层的物的物质进入入肠腔。腔。4.菌菌膜膜存在于上皮存在于上皮细胞上的胞上的肠道道细菌特异性受菌特异性受体使定植于体使定植于肠内的常内的常驻菌有序地嵌入上皮菌有序地嵌入上皮细胞胞间，构成有，构成有层次的菌膜次的菌膜结构，能有效地阻止构，能有效地阻止细菌穿透粘膜菌穿透粘膜进入深部入深部组织。5.化学屏障化学屏障组成成胃酸、胆汁、溶菌胃酸、胆汁、溶菌酶、粘多糖、粘多糖、水解水解酶等。等。功能功能灭活病原微生物；活病原微生物；润滑作用以滑作用以保保护肠黏膜免受物理化学黏膜免受物理化学损伤。6.生物屏障生物屏障组成成厌氧菌、需氧菌与兼性氧菌、需氧菌与兼性厌氧菌，氧菌，绝大多数都是大多数都是厌氧菌。氧菌。功能功能具有定植性、繁殖性、排他性具有定植性、繁殖性、排他性以防止外籍菌侵入和定植；增以防止外籍菌侵入和定植；增强免疫；免疫；营养作用养作用。7.肠道道细菌菌正常机体的正常机体的肠道内栖居着大量道内栖居着大量细菌，至少在菌，至少在400种以上，占大便湿重的种以上，占大便湿重的2030其中其中绝大部分是大部分是厌氧菌，超氧菌，超过需氧菌的需氧菌的1000倍。正常情况下，正常菌倍。正常情况下，正常菌群之群之间保持着相当保持着相当稳定的比例关系。定的比例关系。肠道常道常驻菌与宿菌与宿主的微空主的微空间结构，形成一个相互依构，形成一个相互依赖、相互作用的微、相互作用的微生生态系系统，它，它们与与肠道粘膜道粘膜结合、或粘附、或嵌合，合、或粘附、或嵌合，形成有一定形成有一定规律的膜菌群构成了生物屏障。律的膜菌群构成了生物屏障。8.免疫屏障免疫屏障组成成肠相关淋巴相关淋巴组织及及肠黏膜表面黏膜表面的主要体液免疫成分的主要体液免疫成分分泌型分泌型免疫球蛋白。免疫球蛋白。功能功能对黏膜表面的抗原具有黏膜表面的抗原具有摄取、取、处理、呈理、呈递作用作用。9.肠相关淋巴相关淋巴组织肠是人体最大的免疫器官之一。是人体最大的免疫器官之一。肠相关淋巴相关淋巴组织包括：包括：peyer斑、斑、肠系膜淋巴系膜淋巴结、浆细胞、胞、B细胞和胞和T辅助淋巴助淋巴细胞。胞。peyer斑表面覆有一斑表面覆有一层经过特殊分化特殊分化的膜的膜细胞胞M细胞，胞，M细胞在胞在摄取和取和处理理肠腔内的腔内的细菌抗原后将其菌抗原后将其传递给下下层的淋巴的淋巴细胞，促使后者分化胞，促使后者分化为T、B淋巴淋巴细胞。胞。10.分泌性免疫球蛋白分泌性免疫球蛋白(SIgA)来源来源：主要来源于固有：主要来源于固有层的的浆细胞，少部分来胞，少部分来自血清。自血清。结构构：SIgA是复合物，由一个分子是复合物，由一个分子IgA二聚体、二聚体、一分子分泌片段和一个一分子分泌片段和一个J链组成。成。11.结构构12.功功能能1、阻止病原微生物粘附于黏膜上皮、阻止病原微生物粘附于黏膜上皮细胞；胞；2、调理吞噬作用（形成抗原抗体复合物）；理吞噬作用（形成抗原抗体复合物）；3、中和病毒及毒素；、中和病毒及毒素；4、与溶菌、与溶菌酶、补体共同起作用溶解体共同起作用溶解细菌；菌；5、免疫、免疫损伤作用：在某些病理情况下，作用：在某些病理情况下，SIgA作作为自身抗体参与自身抗体参与肠道内的自身免疫性疾病道内的自身免疫性疾病的病理的病理损伤作用。作用。13.14.肠道屏障功能障碍的病因和道屏障功能障碍的病因和发生机制生机制n肠道机械屏障功能障碍道机械屏障功能障碍n肠道化学屏障功能障碍道化学屏障功能障碍n肠道生物屏障功能障碍道生物屏障功能障碍n肠道免疫屏障功能障碍道免疫屏障功能障碍15.肠道机械屏障功能障碍道机械屏障功能障碍n肠缺血缺血-再灌注再灌注损伤n内毒素血症内毒素血症n肠黏膜黏膜营养缺乏养缺乏16.肠缺血缺血-再灌注再灌注损伤在某些休克、在某些休克、创伤、烧伤等情况下，机体等情况下，机体发生血液生血液重新分布，使重新分布，使肠道道处于缺血状于缺血状态，当再灌注，当再灌注时，激活的，激活的中性粒中性粒细胞胞释放大量蛋白放大量蛋白酶、氧自由基等，造成、氧自由基等，造成肠黏膜黏膜损伤。其特征其特征为广泛的上皮与广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有毛分离，上皮坏死，固有层破坏，出血及破坏，出血及溃疡形成。从而形成。从而导致致肠道的机械屏障破道的机械屏障破坏，通透性增高，使大分子物坏，通透性增高，使大分子物质及及细菌等得以通菌等得以通过。17.组织缺血缺血损伤在在临床上十分常床上十分常见，它既可以是局部，它既可以是局部的，也可以全身性的，最根本的治的，也可以全身性的，最根本的治疗措施是及措施是及时恢复血恢复血液灌注。多数情况下，缺血液灌注。多数情况下，缺血组织器官得到重新灌注后，器官得到重新灌注后，其功能可以恢复，其功能可以恢复，损伤的的结构得到修复。但是在有些构得到修复。但是在有些时候，候，缺血后再灌注不但不能使缺血后再灌注不但不能使组织、器官功能恢复，反、器官功能恢复，反而加重而加重组织、器官的功能障碍和、器官的功能障碍和结构构损伤，这种种现象称象称为缺血再灌注缺血再灌注损伤，简称再灌注称再灌注损伤。缺血再灌注缺血再灌注损伤18.v自由基的作用自由基的作用v钙超超载v白白细胞的作用胞的作用缺血再灌注缺血再灌注损伤的机制的机制19.1）脂）脂质过氧化增氧化增强损伤生物膜生物膜改改变膜的膜的结构，降低构，降低膜的流膜的流动性，使膜受体、膜蛋白性，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜、离子通道和膜转运功能障碍，从而运功能障碍，从而导致膜的通透性增加，致膜的通透性增加，酶活性活性降低等。降低等。2)引起引起细胞内胞内Ca2+超超载使膜的液使膜的液态性和流性和流动性减弱，性减弱，通透性增通透性增强，细胞外胞外Ca2+内流；内流；Na+泵活性降低，使活性降低，使细胞内胞内Na+升高，升高，Na+-Ca2+交交换增增强，使胞内，使胞内Ca2+增多。增多。钙泵活性降低，肌活性降低，肌浆中中过多的多的Ca2+不能不能泵出。出。3)破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体自由基的作用自由基的作用20.钙超超载的作用的作用1、线粒体功能粒体功能损伤2、激活多种、激活多种酶3、促、促进自由基生成自由基生成21.1)微血管内血液流微血管内血液流变学改学改变机械阻塞作用机械阻塞作用2)微血管口径的改微血管口径的改变3)微血管通透性增高微血管通透性增高引引发水水肿，其机制可，其机制可能与白能与白细胞胞释放的某些炎症介放的某些炎症介质有关有关白白细胞介胞介导的缺血的缺血/再灌注再灌注损伤22.内毒素是内毒素是G细菌胞壁的脂多糖部分，其致菌胞壁的脂多糖部分，其致病作用与病作用与类脂脂A有关。内毒素可引起有关。内毒素可引起肠黏膜水黏膜水肿、糜、糜烂、溃疡和出血，破坏和出血，破坏肠黏膜屏障。其黏膜屏障。其作用机制可能与内毒素刺激作用机制可能与内毒素刺激单核吞噬核吞噬细胞系胞系统产生、生、释放放肿瘤坏死因子、血小板活化因子及瘤坏死因子、血小板活化因子及白介素等白介素等细胞因子有关。胞因子有关。内毒素血症内毒素血症23.谷氨谷氨酰胺（胺（Gln）的作用的作用谷氨谷氨酰胺是胺是肠道粘膜道粘膜细胞代胞代谢必需的必需的营养养物物质，对维持持肠道粘膜上皮道粘膜上皮结构的完整性起着构的完整性起着十分重要的作用。十分重要的作用。肠黏膜黏膜营养缺乏养缺乏24.肠黏膜黏膜营养缺乏的原因养缺乏的原因外外伤、感染、疲、感染、疲劳等等严重重应激状激状态下，下，肠道道粘膜上皮粘膜上皮细胞内胞内Gln很快耗竭。当很快耗竭。当肠道缺乏食物、道缺乏食物、消化液等刺激或缺乏消化液等刺激或缺乏Gln时，肠道粘膜萎道粘膜萎缩、绒毛毛变稀、稀、变短甚至脱落，短甚至脱落，隐窝变浅，浅，肠粘膜通透粘膜通透性增加，性增加，肠道免疫功能受道免疫功能受损。25.临床床实践践证明，明，肠外途径提供外途径提供Gln均可均可有效地防止有效地防止肠道粘膜萎道粘膜萎缩，保持正常，保持正常肠道粘道粘膜重量、膜重量、结构及蛋白构及蛋白质含量，增含量，增强肠道道细胞胞活性，改善活性，改善肠道免疫功能，减少道免疫功能，减少肠道道细菌及菌及内毒素的易位。内毒素的易位。Gln的保的保护作用作用26.研究研究发现有学者有学者发现，两，两组病人手病人手术前前进行行两周两周肠外外营养养(TPN)支持，不含支持，不含Gln组病病人小人小肠粘膜粘膜绒毛明毛明显下降，下降，肠道通透性道通透性增加，而含增加，而含Gln组可有效地可有效地维持持肠道粘膜道粘膜结构，防止构，防止肠道通透性改道通透性改变。27.二胺氧化二胺氧化酶(DAO)是人是人类和所有哺乳和所有哺乳动物物肠粘膜上粘膜上层绒毛毛细胞胞中具有高度活性的中具有高度活性的细胞内胞内酶，其活性与，其活性与肠粘膜粘膜细胞核酸和蛋白胞核酸和蛋白质合成密切相关。合成密切相关。DAO主要分布于主要分布于肠道道(占占95%以上以上)，以空、回，以空、回肠活性最高，且主活性最高，且主要位于要位于肠绒毛毛顶端端细胞内。胞内。肠粘膜和外周血中粘膜和外周血中DAO活性能可靠地反映活性能可靠地反映肠上皮上皮细胞成熟度和完整胞成熟度和完整性，其性，其变化可反映化可反映肠粘膜屏障的功能状粘膜屏障的功能状态，且血，且血中中DAO活性相活性相对稳定，因而可以通定，因而可以通过无无创伤方法方法测定其在外周血中的定其在外周血中的变化，由于血化，由于血浆DAO活性与活性与肠粘膜粘膜DAO活性活性显著相关，其著相关，其变化可反映化可反映肠粘膜粘膜上皮的上皮的损伤和修复情况。和修复情况。28.检测DAO的意的意义肠组织缺血、缺氧或缺血、缺氧或营养障碍会引起养障碍会引起肠粘膜粘膜DAO活性下降，活性下降，继而而导致血致血浆DAO活性下降。但活性下降。但肠粘膜遭到粘膜遭到严重重损伤时，由于上皮破坏，致，由于上皮破坏，致DAO大量大量释放入放入血，反可引起血中血，反可引起血中DAO活性一活性一过性增高。性增高。29.二胺氧化二胺氧化酶的的检测方法方法n人二胺氧化人二胺氧化酶(DAO)ELISA试剂盒盒ELISA法定量法定量测定人血清、血定人血清、血浆或其它相关液体或其它相关液体中二胺氧化中二胺氧化酶(DAO)含量。含量。标本放于本放于-20保存，保存，但但应避免反复避免反复冻融。融。n分光光度法，分光光度法，酶反反应体系包括底物戊二胺，催化体系包括底物戊二胺，催化酶二胺氧化二胺氧化酶和辣根和辣根过氧化物氧化物酶，邻联二茴香胺二茴香胺和磷酸和磷酸盐缓冲冲盐溶液，反溶液，反应体系体系pH为72，反，反应温度温度为37，检测波波长460nm。30.肠道化学屏障功能障碍道化学屏障功能障碍长期期禁禁食食或或全全胃胃肠外外营养养的的患患者者，因因胃胃肠道道处于于无无负荷荷状状态，使使胃胃酸酸、胆胆汁汁、溶溶菌菌酶、粘粘多多糖糖、水水解解酶等等物物质减减少少，部部分分病病人人由由于于持持续胃胃肠吸吸引引也也可可使使其其大大量量丢失失，导致致肠道道化化学学屏屏障障破破坏坏，引引起起化化学学杀菌菌作作用用减减弱弱，从从而而促促进外籍菌的外籍菌的优势繁殖。繁殖。31.肠道生物屏障功能障碍道生物屏障功能障碍肠道道细菌菌在在肠腔腔内内形形成成一一个个多多层次次的的生生物物屏屏障障，深深层菌菌紧贴肠腔腔黏黏膜膜，比比较稳定定，被被称称为膜膜菌菌群群，主主要要为厌氧氧的的双双歧歧杆杆菌菌和和乳乳酸酸杆杆菌菌；表表层多多为大大肠杆杆菌菌和和肠球球菌菌，被被称称为腔腔菌菌群群，这些些细菌菌相相互互之之间构构成成复复杂的的生生态平平衡衡，防防止止致致病病菌菌在在肠黏黏膜膜定定植植。长期期、大大量量应用用广广谱抗抗生生素素、肠动力力障障碍碍或或免免疫疫力力低低下下等等均均可可破破坏坏正正常菌群的生常菌群的生态平衡。平衡。32.肠道免疫屏障功能障碍道免疫屏障功能障碍v肠道免疫相关性疾病道免疫相关性疾病v继发性免疫缺陷性免疫缺陷33.肠道的免疫相关性疾病道的免疫相关性疾病肠道相关淋巴道相关淋巴组织是人体免疫系是人体免疫系统的重要的重要免疫器官。在免疫器官。在肠道内，除了特异性道内，除了特异性细胞介胞介导的的免疫反免疫反应和体液免疫反和体液免疫反应外，外，还有非特异性免有非特异性免疫机制，是宿主疫机制，是宿主对抗抗肠腔中大量致病性物腔中大量致病性物质的的第一防第一防线，维持着机体的持着机体的稳态。当。当这些免疫功些免疫功能障碍能障碍时，如下所列的，如下所列的肠道免疫相关性疾病，道免疫相关性疾病，由于由于肠道的免疫屏障被破坏，就会道的免疫屏障被破坏，就会导致疾病的致疾病的发生。生。34.疾病免疫缺陷疾病免疫缺陷类型型重重链病病单株株浆细胞胞过度增生，度增生，仅能制造不完整的能制造不完整的重重链，无，无轻链，无完整的，无完整的IgA谷蛋白谷蛋白过敏性敏性肠炎炎选择性性IgA缺陷缺陷Whipple氏病氏病T细胞和吞噬胞和吞噬细胞缺陷胞缺陷肉芽肉芽肿性性肠炎炎T细胞和吞噬胞和吞噬细胞缺陷胞缺陷主要的主要的肠道免疫相关性疾病道免疫相关性疾病35.继发性免疫缺陷性免疫缺陷休克、休克、烧伤、感染及、感染及创伤等因素可破坏等因素可破坏肠道免疫屏障，主要表道免疫屏障，主要表现为：肠壁壁组织中中浆细胞胞数量减少，数量减少，SIgA含量减少。其原因可能与上述含量减少。其原因可能与上述因素所致糖皮因素所致糖皮质激激应激性升高有关。激性升高有关。36.分泌性免疫球蛋白的主要作用分泌性免疫球蛋白的主要作用肠黏膜表面主要的体液免疫成分是黏膜表面主要的体液免疫成分是SIgA，它是它是机体内分泌量最大的免疫球蛋白，机体内分泌量最大的免疫球蛋白，SIgA在在肠黏膜表黏膜表面的主要作用面的主要作用为：抑制：抑制肠道中道中细菌吸附到菌吸附到肠黏膜上皮黏膜上皮细胞表面并阻止其在胞表面并阻止其在肠黏膜表面定植，中和黏膜表面定植，中和肠道中的道中的毒素和抑制抗原的吸收。毒素和抑制抗原的吸收。肠道道细菌吸附到菌吸附到肠黏膜上皮黏膜上皮细胞表面涉及非特异性的疏水功能和受体胞表面涉及非特异性的疏水功能和受体结合合过程，程，SIgA能干能干扰这一作用。一作用。37.作用原理作用原理SIgA通通过结合合细菌将菌将肠道道细菌聚集起来，菌聚集起来，形成抗原抗体复合物并刺激形成抗原抗体复合物并刺激肠粘液的分泌以粘液的分泌以及加速粘液在黏膜表面的移及加速粘液在黏膜表面的移动，这将有助于将有助于排泄排泄肠道中道中细菌和毒素（菌和毒素（肠道中道中6080的的G杆菌被杆菌被SIgA包裹包裹)。38.对机体的影响机体的影响v细菌移位菌移位v内毒素血症内毒素血症v全身炎症反全身炎症反应综合征合征39.概念：概念：正常正常肠道中的常道中的常驻菌在一定条件下可以穿菌在一定条件下可以穿过肠道屏障，到达道屏障，到达肠系膜淋巴系膜淋巴结、脏器和器和血流，成血流，成为内源性感染源。内源性感染源。这种种肠内内细菌向菌向肠外外组织迁移的迁移的现象，称象，称为细菌移位菌移位。细菌移位（菌移位（bacterialtransocation）40.细菌移位的方式菌移位的方式细菌可能通菌可能通过肠上皮上皮细胞的胞吞作用，胞的胞吞作用，再通再通过胞吐作用胞吐作用传递给吞噬吞噬细胞，并被胞，并被转移到移到肠系膜淋巴系膜淋巴结。当。当肠道机械屏障功能道机械屏障功能障碍障碍时，细菌也可作菌也可作为潜在的感染源直接潜在的感染源直接进入入组织。41.细菌移位的后果菌移位的后果移位的移位的细菌是否致病，尚取决于机体的防御菌是否致病，尚取决于机体的防御机制。移位的机制。移位的细菌可首先被菌可首先被肠系膜淋巴系膜淋巴结灭活、活、清除，故可以不清除，故可以不产生生严重的后果；即使有部分重的后果；即使有部分细菌逃逸到菌逃逸到脏器和血流，仍可被其它吞噬器和血流，仍可被其它吞噬细胞清除。胞清除。只有当机体免疫功能只有当机体免疫功能严重低下重低下时，移位的，移位的细菌才菌才会失去控制而大量繁殖，引起感染。会失去控制而大量繁殖，引起感染。42.正如前述，正如前述，肠道是人体最大的道是人体最大的储菌菌库，因，因此此肠道内可能存在大量的内毒素，但由于有正道内可能存在大量的内毒素，但由于有正常的常的肠道屏障功能，道屏障功能，门静脉血液中的内毒素量静脉血液中的内毒素量很低。如果很低。如果肠道屏障功能被破坏，内毒素可被道屏障功能被破坏，内毒素可被吸收入血，吸收入血，导致内毒素血症。内毒素具有广泛致内毒素血症。内毒素具有广泛的生物活性，引起一系列病理生理改的生物活性，引起一系列病理生理改变。内毒素血症内毒素血症(endotoxemia)43.内毒素的生物学活性内毒素的生物学活性非特异性地与非特异性地与细胞膜胞膜结合，干合，干扰细胞膜正常功能；胞膜正常功能；直接破坏直接破坏单核吞噬核吞噬细胞内的溶胞内的溶酶体膜，造成体膜，造成细胞胞损伤；损害害线粒体粒体结构，使能量代构，使能量代谢障碍；引起机体障碍；引起机体发热、血液流血液流变学及凝血机制障碍等；引起学及凝血机制障碍等；引起肿瘤出血和坏死。瘤出血和坏死。改改变免疫功能：促使免疫功能：促使B细胞有胞有丝分裂，分裂，诱导干干扰素生成素生成刺激或封刺激或封闭网状内皮功能，引起网状内皮功能，引起变态反反应及及Shwartzman反反应等。等。44.SIRS这一个新的一个新的临床概念是近年来的研究床概念是近年来的研究热点。点。其基本病理其基本病理变化是机体内促炎化是机体内促炎抗炎自抗炎自稳失衡所致失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎不受控制的炎症反症反应。各种原因引起的各种原因引起的肠道屏障功能障碍均可致道屏障功能障碍均可致细菌移菌移位及内源性内毒素血症，通位及内源性内毒素血症，通过组织释放放细胞因子和胞因子和炎症介炎症介质，诱发全身炎症反全身炎症反应综合征及多系合征及多系统器官器官功能衰竭。功能衰竭。全身炎症反全身炎症反应综合征合征systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS45.营养支持养支持正确正确选择营养方式，在胃养方式，在胃肠道允道允许的情况下，的情况下，应尽早尽早恢复恢复饮食，并且注意食，并且注意补充足充足够的谷氨的谷氨酰胺。胺。合理合理应用抗菌素用抗菌素在在应用抗菌素做用抗菌素做预防性治防性治疗时，所需，所需药物抗菌物抗菌谱要广、要广、剂量要充足、量要充足、应用用时间要短，同要短，同时要要注意注意对肠道道厌氧菌的保氧菌的保护。免疫免疫调理理细胞的吞噬功能及促胞的吞噬功能及促进特异性抗体的形成，起保特异性抗体的形成，起保护肠道屏障功能的作用。道屏障功能的作用。改善改善肠道血液循道血液循环对于休克患者于休克患者应加加强治治疗恢复循恢复循环系系统的功的功能。迅速、足量地能。迅速、足量地补充血容量和配合使用血充血容量和配合使用血管活性管活性药物，可能改善物，可能改善肠道微循道微循环的功能和的功能和适度提高血适度提高血压。防治原防治原则46.5/7/202447.