过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在非酒精性脂肪肝炎治疗中的应用.pdf

67 殷梅,朱榆红,李燕,等.血糖异常伴特发性面神经麻痹临床分析J.中国实用医药,2012,7(8):93-94.68 石 敏,李剑波.糖尿病神经病变发病机制研究进展J/CD.中华临床医师杂志(电子版),2011,5(1):186-188.69Quadrado MJ,Popper M,Morgado AM,et al.Diabetes and corneal cell densities in humans by in vivo confocal micros-copyJ.Cornea,2006,25(7):761-768.70 Zinkernagel MS,Zysset-Burri DC,Keller I,et al.Association of the intestinal micro-biome with the develop-ment ofneovascular age-related macular degeneration J.Sci Rep,2017;7:40826.71 Willcox MD.Characterization of the normal microbiota of the ocular surfaceJ.Exp Eye Res,2013,117:99-105.72 Ozkan J,Willcox MD.The ocular microbiome:molecu-lar characterization of a unique and low microbial environmentJ.Curr Eye Res,2019,44(7):685-694.73 王丽敏,常田,高山俊,等.2 型糖尿病患者眼表菌群的构成研究J.中华内分泌代谢杂志,2020,36(7):572-578.74 Rowan Sheldon,Taylor Allen.Gut microbiota modify risk for dietary glycemia-induced age-related macular degenerationJ.Gut Microbes,2018,9:452-457.收稿日期:2023-03-29 编校:李晓飞过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在非酒精性脂肪肝炎治疗中的应用黄娜娜,庞碧滢,黄晓霞,李 馨,熊文婷,孔 波,刘吉升(广州大学,广东 广州 510006)关键词 非酒精性脂肪肝炎;过氧化物酶体增殖物激活受体;激动剂;临床试验基金项目:国家自然科学基金面上项目项目编号:81973376通讯作者:孔 波 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疾病谱包括单纯性脂肪肝,由其演变的脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝坏死,最终演变为肝癌1。非酒精性脂肪肝炎(NASH),是非酒精性脂肪肝病的恶性进展阶段,其主要特征是慢性炎性反应和伴随而来的肝细胞凋亡和纤维化1。据估计,全球四分之一的人口患有 NAFLD,预计在2030 年内 NASH 的患病率将增加 56%2。然而,目前还没有经过食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)批准的 NASH治疗药物,通过饮食干预和加强运动来改善肥胖和胰岛素抵抗是对患者的主要建议3。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一种配体激活的转录因子,在体内参与脂质代谢、葡萄糖稳态、炎性反应和胰岛素信号等过程的调控4,是开发 NASH 治疗药物的一个很有吸引力的靶点。PPAR 激动剂在NASH 治疗中进行了大量研究,本文就 PPAR 的作用机制以及 PPAR 激动剂在 NASH 治疗中的临床研究进展作一综述。1 NASH 发病机制NAFLD/NASH 的发病机制目前尚未完全阐明,其通常与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、全身性炎性反应相关,是代谢综合征的肝脏表现。最初“二次打击”学说认为,在胰岛素抵抗情况下,肝脏脂质沉积,导致肝脏对氧化应激等二次损伤敏感,随着对 NAFLD/NASH 发病机制研究的不断深入,学者们认为“多重打击”学说可以更好地解释 NASH 的发病机制,该假说认为肝脏脂质沉积后,线粒体功能障碍、内质网应激、氧化应激、脂肪因子产生失衡、免疫调节的改变或微生物群的组成变化等多重打击作用于遗传易感人群,从而诱发 NAFLD5。2 PPAR 在 NASH 中的作用PPAR 是配体激活的转录因子,属于核激素受体超家族,包括由不同基因编码的三种类型:PPAR(NR1C1)、PPAR/(NR1C2)和 PPAR(NR1C3)4。PPAR 是第一个被发现的类型,并以其在啮齿动物中诱导过氧化物酶体增殖的能力而命名6。三种类型的 PPAR 在体内的表达具有组织特异性,PPAR和 PPAR/在线粒体和过氧化物酶体 氧化活性高的组织中大量表达。其中 PPAR 主要在肝脏、心脏、肾脏和棕色脂肪组织中表达,而 PPAR/则普遍存在。PPAR 主要在脂肪组织和巨噬细胞中表达,是脂肪细胞分化所必需的。三种 PPAR 都与维甲酸 X 受体(RXR)以异二聚体的形式结合过氧化7053吉林医学 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期物酶体增殖元件(PPRE)调控一系列靶基因的表达,从而参与调控类似或不同的过程7。以下简要概括PPAR 在 NASH 发病机制中的作用。PPAR 在 NASH 中的作用主要体现在调节脂质代谢和抑制炎性反应,其最重要的靶基因与脂肪酸 氧化、酮生成以及与炎性反应和脂肪生成相关的转录因子有关。通过调控过氧化物酶体 氧化的限速酶基因(ACOX1、EHHADH)、线粒体 氧化的关键反应酶基因(MCAD、LCAD 和 VLCAD)以及脂肪酸跨线粒体膜转运所需的蛋白 CPT-I、CPT-等的转录表达,PPARa 控制着脂肪酸的 氧化分解代谢8。除此之外,PPAR 在禁食期间维持生酮和血糖的转录调节9。根据肝脏中的脂肪酸水平,PPAR 产生不同的代谢反应,维持肝脏的脂肪酸代谢稳态。PPAR 也参与脂蛋白代谢的调节,通过减少肝脏中合成的极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)以及增加高密度脂蛋白(HDL)来改善血脂异常8。另外,PPAR 还通过直接或间接调节固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的转录活性影响肝脏脂肪生成10。在抑制炎性反应方面,PPAR 主要通过转抑制来抑制核因子 B(NF-B)、激活蛋白 1(AP-1)和转录信号传导和激活因子(STAT)等促炎转录因子的转录活性,从而负调控炎性反应相关基因的表达11。PPAR/存在于大多数肝细胞类型肝细胞、肝星状细胞(HSC)、胆管细胞和 Kupffer 细胞中,在组织发育和修复、再生、胰岛素敏感性、炎性反应、线粒体功能、能量消耗以及脂质和碳水化合物代谢中起关键作用。许多细胞或动物模型中的研究表明,PPAR/的激活有助于减弱胰岛素抵抗,调节脂肪酸氧化,增加肝糖原和葡萄糖利用,减少脂肪从头合成,从而改善肝脏脂肪变性12。有趣的是,肝脏自噬在 NAFLD 进展过程中下降,PPAR/配体在原代肝细胞中诱导自噬,并通过自噬-溶酶体途径介导脂肪酸氧化13。此外,PPAR/还影响脂蛋白代谢相关基因的表达水平,改善血脂异常14。在抑制炎性反应方面,PPAR/降低肝脏炎性反应基因的表达并减弱肝脏内质网应激。值得注意的是,PPAR/促进 Kupffer 细胞的选择性激活,朝着抗炎 M2 表型发展,并在细胞因子白细胞介素 4(IL-4)刺激的情况下保持肝功能15。除此之外,PPAR/激动剂还通过减弱炎性反应小体 NLRP3 的激活来减少脂肪酸诱导的炎性反应和肝脏脂肪变性16。PPAR 在脂肪组织中高度表达,能够促进脂肪细胞分化,增加葡萄糖摄取,促进三酰甘油储存以及减少血浆游离脂肪酸。PPAR 在脂肪细胞中的激活诱导脂肪细胞因子(脂联素和瘦素)的分泌,这些脂肪细胞因子是外周组织中胰岛素作用的介质,因此,PPAR 的激活会增加包括肝脏在内的多个器官的胰岛素敏感性17,但是长期激活 PPAR 会导致体重增加和肥胖,导致相关疾病。PPAR 配体已被证明可抑制多种细胞类型中许多炎性反应介质和细胞因子的产生,但由于一些合成和天然 PPAR 激动剂被发现能够通过 PPAR 非依赖性机制诱导抗炎反应,PPAR 在炎性反应中的作用还存在一定争议18。此 外,在 配 体 刺 激 下,PPAR 通 过 上 调CD206 和 CD163 来促进 M2 抗炎巨噬细胞表型19。HSC 是肝纤维化的主要细胞驱动因子,研究表明PPAR 在保持 HSC 处于静止非纤维化状态中起着关键作用20。3 PPAR 激动剂在 NASH 中的应用3.1 PPAR 激动剂:贝特类(Fibrates)是几十年前开发的 PPAR 激动剂,目前仍用于治疗高胆固醇血症和血脂异常。作为潜在的 NASH 治疗药物,fenofi-brate、clofibrate 和 gemfibrozil 早期已经在临床试验中进行 了 评 估,fenofibrate 和 gemfibrozil 虽 然 改 善NASH 的一些症状,但是没有产生组织学上的改善,并且,贝特类药物还存在一些不良反应,如肾功能亏损、血清肌酐和同型半胱氨酸升高等,因此不是治疗NASH 的良好选择21-23。Pemafibrate 是一种新型的选择性 PPAR 调节剂,在日本被批准用于治疗高脂血症。研究表明 Pe-mafibrate 可以在 NASH 小鼠模型中预防 NASH 的发展24,在血脂异常的 NASH 患者中改善血清谷丙转氨酶(ALT)水平以及三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、总脂肪酸、饱和脂肪酸(SFA)和不饱和脂肪酸水平25。在近期的一项双盲、安慰剂对照、随机多中心 期试验(ClinicalTrials.gov number NCT03350165)中26,Pemafibrate 虽然没有降低肝脏脂肪含量,但显著降低了磁共振弹性成像(MRE)测量的肝脏硬度,这可能反映了血清肝脏标志物的显著变化导致肝纤维化和小叶炎性反应的改善。在该试验中,Pe-mafibrate 表现出良好的耐受性,很少出现与肝脏、肾脏、骨骼肌相关的不良反应。因此 Pemafibrate 可能是一种很有前途的 NAFLD/NASH 治疗药物,也可能是与降低肝脏脂肪含量的药物联合治疗的候选药物。3.2PPAR/激动剂:Seladelpar(MBX-8025)是一种 PPAR/激动剂,目前在用于原发性胆道胆管8053吉林医学 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期炎(PBC)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的期临床试验中进行了评估。在早期的结果中,Seladelpar 可改善血脂异常患者的血脂情况,并降低肝酶水平27-28。在 foz/foz 小鼠模型中 seladelpar 还逆转了脂毒性脂质的肝脏储存,改善了胰岛素敏感性和血脂谱,表现出治疗 NASH 的希望29。但是由于在NASH 的期试验中观察到患者的肝损伤,该试验被提前终止。3.3 PPAR 激动剂:噻唑烷二酮类(TZDs)是PPAR 的配体,是一类胰岛素增敏剂,已被批准用于治疗 2 型糖尿病(T2DM),通常作为二线口服药物。由于 TZDs 主要针对胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗在 T2DM 和 NASH 的发病机制中起着至关重要的作用,因此多项临床试验评估了 TZDs 治疗 NASH 的应用。目前美国肝病研究协会(AASLD)和欧洲肝脏研究协会(EASL)推荐使用 Pioglitazone 和维生素 E治疗活检证实的 NASH,但应先与患者讨论存在的风险3,30。一项 PIVENS(Pioglitazone、维生素 E 或非酒精性脂肪性肝炎安慰剂)试验(ClinicalTri-als.gov number NCT00063622)表明,在无糖尿病的NASH 患者中,Pioglitazone 和维生素 E 联合治疗可以减少肝脏脂肪变性和小叶炎性反应,但没有减少纤维化,且仅维生素 E 治疗就达到了组织学改善的主要结果31。在另一项随机对照试验(ClinicalTri-als.gov number NCT01002547)中,Pioglitazone 联合维生素 E 治疗可改善 NASH 和 T2DM 患者的肝组织32。维生素 E 和 Pioglitazone 的主要缺点在于缺乏对纤维化的改善,而纤维化是 NASH 预后的一个重要决定因素。此外,体重增加、膀胱癌和骨质流失等不良反应是 Pioglitazone 治疗的主要问题。Rosigl-itazone 也在 NASH 临床试验中进行了研究,在一项为期 两 年 的 随 访 研 究(ClinicalTrial.gov number NCT00492700)中,Rosiglitazone 仅在治疗的第一年表现出抗脂肪生成作用,在较长时间给药后没有额外的抗 NASH 作用33。并且 Rosiglitazone 对血脂有不良影响,长期使用 Rosiglitazone 与心肌梗死和心力衰竭风险增加有关,因此 Rosiglitazone 已经被限制使用34。TZDs 在 NASH 中的长期疗效和安全性还需要进一步的研究来验证。MSDC-0602 K 是第二代 TZD,旨在优先靶向线粒体丙酮酸载体(MPC),同时最大限度地减少与转录因子 PPAR 的直接结合,从而减少第一代 TZD(Pioglitazone,Rosiglitazone)中存在的不良反应。MPC 是一种调节丙酮酸(细胞溶质葡萄糖代谢的终产物)进入线粒体的蛋白复合物,TZD 能够通过减缓丙酮酸进入线粒体的速度来协调细胞代谢。EMMI-NENCE 是一项为期 1 年的期随机对照试验(Clin-icalTrials.gov number NCT02784444),旨在评估 MS-DC-0602 K 在 NASH 患者中的疗效和安全性。在中期(6 个月)的分析中,MSDC0602 K 改善了肝功能减退和无创纤维化指标35。在最后的分析中,与安慰剂相比,125mg 和 250mg 剂量的 MSDC-0602 K 显著降低了空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白(HbA1c)和肝损伤标志物,并且没有剂量限制性不良反应36。虽然该试验未能达到研究的主要终点(NASH 至少改善 2 个点,肿胀或小叶炎性反应减少1 个点,纤维化阶段不增加),但是 MSDC0602 K 对肝细胞损伤和葡萄糖代谢的影响支持其在伴有 T2D 的 NAFLD/NASH 患者中继续进行期临床开发(ClinicalTri-als.gov number NCT03970031)。INT131(原 AMG131)是一种有效的选择性PPAR 调节剂,在结构上不同于 TZDs,代表一类新的非 TZD PPAR 配体。INT131 专门设计用于保留 PPAR 全激动剂的胰岛素增敏和降糖作用,同时减轻或消除其不良反应37。在一项为期 24 w 的随机、双盲、安慰剂和活性药物对照研究中,INT131 以剂量依赖的方式降低 HbA1c,显著改善了血糖控制,且与同等疗效的 Pioglitazone 相比,液体潴留和体重增加减少38。在 NASH 患者中使用 INT131 进行试验,有望在没有 Rosiglitazone 和 Pioglitazone 不良反应的情况下证明对肝脏组织学的有益影响。3.4PPAR/双激动剂:Elafibranor(GFT505)是PPAR/双激动剂,与其他靶向 PPAR 的小分子药物不同,Elafibranor 没有表现出与 PPAR 激活相关的不良反应,在患者中具有良好的安全性和耐受性。一项大型国际 II b 期临床试验(ClinicalTrials.gov number NCT01694849)评估了 Elafibranor 的安全性和有效性,该研究表明 Elafibranor 在未恶化纤维化的情况下解决了 NASH,并改善了胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、脂质代谢,以及降低了全身炎性反应标志物39。然而不幸的是,在后来一项 72 w 的期 RE-SOLVE-IT 临 床 试 验(ClinicalTrials.gov number NCT02704403)中,Elafibranor 没有达到其关键的主要终点,在 120mg Elafibranor 的治疗中,患者 NASH得到解决的比率以及纤维化改善的比率均与安慰剂组无明显差异,其他的生化指标也无明显的改善40。因此,Genfit 公司提前终止了 RESOLVE-IT 期试验,Elafibranor 将继续开发用于治疗原发性胆道胆管炎(PBC)41。3.5 PPAR/双激动剂:PPAR/双激动剂具有9053吉林医学 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期同时改善脂质和葡萄糖代谢的独特机制,PPAR 激动剂作用可以改善血脂谱,而 PPAR 激动剂作用可以改善糖尿病血脂异常患者的葡萄糖谱。Saroglita-zar 是由 Zydus Cadila 开发的 PPAR 和 的双激动剂,具有主要的 PPAR 活性,对 PPAR 的激活效应较弱,因此可以减少与 PPAR 激活相关的不良反应。在体外和体内模型中,Saroglitazar 显示出对NASH 的整体改善,且效果优于 PPAR 激动剂(fenofibrate)和 PPAR 激动剂(Pioglitazone)42。Saroglitazar 最早于 2013 年在印度获批,用于治疗非他汀类药物控制的 2 型糖尿病患者的糖尿病血脂异常和高甘油三酯血症。在糖尿病血脂异常患者中,Saroglitazar 对血脂、HbA1c、谷丙转氨酶(ALT)和肝脏影像学均有改善作用,且不影响体重,无重大不良事件43。在印度的一项期 EVIDENCES 临床研究中,Saroglitazar 治疗 52 w 后改善了 NASH 患者的组织学信号,达到试验的主要和次要终点。因此 Saro-glitazar 在 2020 年获得印度药物管理局(DCGI)批准,用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎(Non-Cirrhotic NASH)患者。在西方的试验中,Saroglitazar也表现出有希望的结果,一项 II 期临床试验表明 Sa-roglitazar 治疗能够改善 NASH 患者的组织学信号,且耐受性良好,无直接相关的不良反应,不过该研究存在样本量较小的局限性44。在另一项期 EVI-DENCES 试验(ClinicalTrials.gov number NCT03061721)中,Saroglitazar 4 mg 可显著改善 NAFLD/NASH 患者的谷丙转氨酶(ALT)、肝脏脂肪含量(LFC)、胰岛素抵抗和致动脉粥样硬化性血脂异常,达到了研究的主要终点45。Lobeglitazone 是另一种双 PPAR/激动剂,目前在韩国用于治疗 T2D,一项以肝脏组织学为终点的 随 机 对 照 试 验(ClinicalTrials.gov number NCT02285205)证明了 Lobeglitazone 能够减少患有NAFLD 的 2 型糖尿病患者的肝内脂肪含量,降低血糖以及改善肝酶和脂质谱46。3.6 PPAR 泛激动剂:Lanifibranor(IVA377)是法国Inventiva 公司研发的一种口服小分子药物,对三种类型的 PPAR 具有中等的激活效力且平衡良好,是目前临床开发的 NASH 治疗药物中唯一的泛 PPAR激动剂。在 NASH 和纤维化小鼠模型中,Lanifibran-or 表现出对 NASH 的治疗潜力,且比单一的选择性PPAR 激动剂具有更高的效力47。一项名为 NATIVE的 b临 床 试 验(ClinicalTrials.gov number NCT03008070)评估了 Lanifibranor 在成人非肝硬化NASH 患者中连续治疗 24 w 的安全性和有效性48。试 验 结 果 表 明,在 接 受 Lanifibranor 剂 量 为1 200 mg/d 的患者中,49%达到了主要终点(肝细胞炎性反应和肝细胞气球样变的 SAF 评分降低 2 分,且肝纤维化无恶化),与安慰剂组(27%)具有显著差异。同时,该研究还达到了多个次要终点,包括:两个剂量组(80 mg/d、120 mg/d)的 NASH 均无纤维化恶化;在 12 00 mg/d 的剂量中,纤维化至少改善了一个阶段,且 NASH 没有恶化;两个剂量组(80 mg/d、120 mg/d)的 NASH 缓解和纤维化改善。此外,Lanifi-branor 在该试验中显示出总体良好的耐受性。基于 b 临床试验的积极结果,美国 FDA 已授予候选药 Lan-ifibranor 突破性疗法认定,用于治疗 NASH,并鼓励Lanifibranor 开展期临床试验。4 小结与展望NASH 患病率逐年升高,已经成为危害人类健康的世界性公共卫生问题。目前许多治疗 NASH 的药物正在进行研究,但是在临床研究中证明新药对NASH 的疗效还具有较大的挑战性。由于小鼠和人的疾病启动机制存在差异,且 NASH 患者的异质性较高,许多动物模型中的发现不能完全在临床试验中重现。除此之外,NASH 的病因复杂,发病的具体机制仍未阐明,涉及许多通路的相互作用,针对某一通路的调节可能会激活其他代偿通路,导致治疗效果减弱或产生副作用。目前许多强效 PPAR 激动剂停产的原因,可能是由于强大的激活作用调节多种基因的表达并激活许多途径,其中某些途径与毒性相关。而中等强度的 PPAR 激动剂则表现出良好的耐受性和安全性。因此减轻 PPAR 激动剂副作用的有效方法可能是开发中等效力和均衡激活的双或三联合 PPAR 激动剂,Lanifibranor 是目前最成功的案例。同时考虑到NASH 复杂的病理机制,针对疾病的不同阶段,使用不同作用机制的联合药物靶向治疗或许是 NASH 治疗药物今后的发展方向之一。此外,进一步探索 NASH的发病机制将为 NASH 的治疗提供更多的理论依据,促进创新疗法的产生。5 参考文献1Friedman SL,Neuschwander-Tetri BA,Rinella M,et al.Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategiesJ.Nature Medicine,2018,24(7):908-922.2Huang DQ,El-Serag HB,Loomba R.Global epidemiology of NAFLD-related HCC:trends,predictions,risk factors and pre-ventionJ.Nature Rev Gastroenterol Hepatol,2020,18(4):0153吉林医学 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期223-238.3Rinella ME,Neuschwander-Tetri BA,Siddiqui MS,et al.AASLD practice guidance on the clinical assessment and manage-ment of nonalcoholic fatty liver diseaseJ.Hepatology,2023,77(5):1797-1835.4 Kota B,Huang T,Roufogalis B.An overview on biological mechanisms of PPARsJ.Pharmacol 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