组织ACE亲和力—靶器官保护的关键.ppt

1组织组织ACE亲和力亲和力靶器官保护的关键 内内 容容 RAS系统概况与系统概况与ACEI作用机制作用机制 高组织亲和力高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键组织亲和力是决定临床预后的关键循环循环ACE10%组织组织ACE90%循环循环ACE（内分泌）（内分泌）血浆血浆 组织组织ACE（自分泌（自分泌/旁分泌）旁分泌）循环系统（内皮）循环系统（内皮）中枢神经系统中枢神经系统 肾上腺肾上腺 心脏心脏 肾脏肾脏 生殖器官生殖器官 肺肺Dzau VJ.Arch Intern Med.1993;153:937-942组织组织ACE是治疗的重要靶点是治疗的重要靶点血管紧张素血管紧张素II导致导致内皮功能紊乱内皮功能紊乱的机制的机制氧化应激氧化应激内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮素内皮素儿茶酚胺儿茶酚胺 NO 局部介质局部介质生长因子、生长因子、细胞因子基质细胞因子基质蛋白质水解蛋白质水解 炎症炎症VCAM/ICAM细胞因子细胞因子PAI-1,血小板聚集血小板聚集,组织因子组织因子血管收缩血管收缩血栓形成血栓形成炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应斑块破裂斑块破裂血管损伤与重塑血管损伤与重塑临床事件临床事件Dzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.组织组织ACE,Ang II肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.ACEI(洛汀新洛汀新)抑抑制制抑抑制制ACEI同时干预同时干预RAS和和KKS系统，系统，发挥双系统保护作用发挥双系统保护作用内内 容容 RAS系统概况与系统概况与ACEI作用机制作用机制 高组织亲和力高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键组织亲和力是决定临床预后的关键内皮功能是高血压患者预后的关键因素内皮功能是高血压患者预后的关键因素内皮功能与预后的关系内皮功能与预后的关系随访时间随访时间(月月)无事件生存无事件生存0.00.20.40.61.0内皮功能好内皮功能好(n=75)内皮功能中内皮功能中(n=75)内皮功能差内皮功能差(n=75)-0.812244836607284P=0.0012(log-rank test)Perticone F et al.Circulation.2001;104:191-196.Higashi Y,et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:284-291.ACEI与其他降压药相比与其他降压药相比可能具有更好的血管内皮保护作用可能具有更好的血管内皮保护作用 ACEI组组 vs 钙拮抗剂组钙拮抗剂组 P0.01；ACEI组组 vs 阻滞剂组阻滞剂组 P0.01 ACEI组组 vs 利尿剂组利尿剂组 P0.05；ACEI组组 vs 未治疗组未治疗组 P0.012001030405046.540.532.934.032.131.9高血压患者高血压患者(N=296)未治疗组未治疗组(N=47)最大前臂血流最大前臂血流(mL/min/100mL组织）组织）血压正常血压正常 ACEI CCB 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 未治疗组未治疗组Anderson TJ,et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:60-66 BANFF试验：试验：高组织亲和力高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能更好改善血管内皮功能只有喹那普利组只有喹那普利组FMD 较基线有显著改变较基线有显著改变(p 0.02)，其余三种药均无显著改变其余三种药均无显著改变2.8 平均血流介导舒张平均血流介导舒张（%）2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利喹那普利(20mg)依那普利依那普利(10mg)氨氯地平氨氯地平(5mg)*p0.02*氯沙坦氯沙坦(50mg)不同不同RAS阻断剂对动脉功能的影响阻断剂对动脉功能的影响131197531-1%安慰剂安慰剂卡托普利卡托普利替米沙坦替米沙坦P=NS喹那普利喹那普利P0.001P=NSP=NSP0.001FMD前前后后Aznaouridis KA.et al.Jouranl of Human Hypertension;2007:21:654-663不同不同RAS阻断剂对动脉功能的影响不同阻断剂对动脉功能的影响不同高组织亲和力高组织亲和力ACEI，可能更有效增加缓激肽和，可能更有效增加缓激肽和NO，NO是是FMD的主要介质和血管弹性的决定因的主要介质和血管弹性的决定因素，因此喹那普利比卡托普利和替米沙坦更有益素，因此喹那普利比卡托普利和替米沙坦更有益的效应可能是来自于提高的效应可能是来自于提高NO的生物利用度的生物利用度研究显示高组织亲和力研究显示高组织亲和力ACEI比其他比其他RAS阻断剂有阻断剂有更好的血管效应更好的血管效应Aznaouridis KA.et al.Jouranl of Human Hypertension;2007:21:654-663内内 容容 RAS系统概况与系统概况与ACEI作用机制作用机制 高组织亲和力高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能更好地改善内皮功能 ACEI组织亲和力是决定临床预后的关键组织亲和力是决定临床预后的关键ACEI在血浆和组织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲和力排序 血浆血浆 喹那普利、喹那普利、洛汀新洛汀新雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ,et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L 高危心血管患者高危心血管患者 关于关于ACEI类效应的研究类效应的研究 Hebert PL,Mary Ann McLaughlin,Anuradha Lala,目的：分析不同的目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病药物是否对高危心血管疾病患者有同样的益处。患者有同样的益处。采用采用 HOPE研究的排除标准。研究的排除标准。患者按使用的不同的患者按使用的不同的ACEI药物（指定）归入各组。药物（指定）归入各组。终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率(与与HOPE相似相似)高危心血管患者高危心血管患者关于关于ACEI类效应的研究类效应的研究 共共10,959名符合名符合HOPE的入组和排除标准，的入组和排除标准，且初始治疗药物为且初始治疗药物为:雷米普利雷米普利 2,243例例依那普利依那普利 4,408例例贝那普利贝那普利 2,839例例卡托普利卡托普利 1,469例例雷米普利组作为对照组雷米普利组作为对照组研究方案研究方案主要终点主要终点:全因死亡、中风和心梗全因死亡、中风和心梗洛汀新洛汀新(贝那普利那普利):组织亲和力最高的和力最高的ACEI，收益更多，收益更多雷米普利依那普利卡托普利贝那普利1(对照对照)1.041.171.3危险升高危险升高危险升高171717%危险升高危险升高危险升高303030%贝那普利与雷米普利无显著性差异(p=0.0624)且优于依那普利(p=0.026)和卡托普利(p=0.001)依那普利与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高17%(p=0.018)卡托普利与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高30%(p=0.001)主要终点发生危险比主要终点发生危险比启启 示示并非所有的并非所有的ACEI都有与都有与HOPE研究结果相似研究结果相似的益处的益处ACEI在靶器官保护方面，并不归因于类效应在靶器官保护方面，并不归因于类效应高组织亲和力高组织亲和力ACEI(贝那普利，雷米普利贝那普利，雷米普利)优优于亲和力低的于亲和力低的ACEI(卡托普利，依那普利卡托普利，依那普利)高亲和力高亲和力ACEI肾脏保护证据肾脏保护证据Maschio G,et al.N Engl J Med.1996;334(15):939-945AIPRI 研究研究：对于轻、中度慢性肾功能不全患者，贝那普利对于轻、中度慢性肾功能不全患者，贝那普利(洛洛汀新汀新)使主要终点使主要终点(肌酐倍增和透析肌酐倍增和透析)下降下降53%ESBARI 研究研究：对于严重肾功能不全的患者，首次证实贝那普利对于严重肾功能不全的患者，首次证实贝那普利（洛汀新（洛汀新）使主要终点显著减少）使主要终点显著减少43%Lee A.Hebert.N Engl J Med 2006;354:189-191.ESBARI研究表明：研究表明：ACE抑制剂贝那普利治疗肾衰患者安全、有效抑制剂贝那普利治疗肾衰患者安全、有效在中国进行的此项研究表明：即使对于在中国进行的此项研究表明：即使对于4期慢性肾病患者，也可以安全使用较大剂量的期慢性肾病患者，也可以安全使用较大剂量的贝那普利（贝那普利（20mg/d)治疗治疗其他其他ACEI是否具有与贝那普利同样的疗效，尚不得而知。因为是否具有与贝那普利同样的疗效，尚不得而知。因为不同的不同的ACEI对对ACE的亲和力存在巨大差异的亲和力存在巨大差异ESBARI研究结果表明：即使血浆肌酐水平持续升高的研究结果表明：即使血浆肌酐水平持续升高的4期慢性肾病患者，也应继续使期慢性肾病患者，也应继续使用贝那普利治疗。使用贝那普利可使慢性肾病进展到用贝那普利治疗。使用贝那普利可使慢性肾病进展到ESRD时间延缓达倍：从原来时间延缓达倍：从原来的的3.5年延长到年延长到7年。年。ESBARI 述述 评评总总 结结血管紧张素血管紧张素II是导致内皮功能紊乱的关键因素是导致内皮功能紊乱的关键因素内皮功能紊乱是导致高血压患者发生心脑肾靶内皮功能紊乱是导致高血压患者发生心脑肾靶器官损害的关键机制器官损害的关键机制高组织亲和力高组织亲和力ACEI能更好改善内皮功能能更好改善内皮功能循证医学证实循证医学证实:高组织亲和力高组织亲和力ACEI可明显保护可明显保护心脑肾等靶器官心脑肾等靶器官,改善预后改善预后