分析化学第八章.ppt

药物化学教研室叶连宝叶连宝E-重点药物地西泮地西泮美沙酮美沙酮氯丙嗪氯丙嗪溴新斯的明溴新斯的明肾上腺素肾上腺素氯苯那敏氯苯那敏普鲁卡因普鲁卡因普萘洛尔普萘洛尔硝苯地平硝苯地平胺碘酮胺碘酮卡托普利卡托普利西米替丁西米替丁奥美拉唑奥美拉唑阿司匹林阿司匹林布洛芬布洛芬环磷酰胺环磷酰胺氟尿嘧啶氟尿嘧啶阿莫西林阿莫西林头孢噻污钠头孢噻污钠氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星异烟肼异烟肼甲氧苄啶甲氧苄啶氟康唑氟康唑利巴韦林利巴韦林甲磺丁脲甲磺丁脲雌二醇雌二醇醋酸地塞米松醋酸地塞米松维生素维生素A维生素维生素C第第八八章章抗抗生生素素Antibioticso抗生素是微生物的代谢产物或合成类似物，在体外抗生素是微生物的代谢产物或合成类似物，在体外能抑制生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重能抑制生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。的毒副作用。o抗生素用途：治疗大多数感染性疾病、用于肿瘤的抗生素用途：治疗大多数感染性疾病、用于肿瘤的治疗、免疫抑制和刺激植物生长。治疗、免疫抑制和刺激植物生长。o抗生素的来源：生物合成抗生素的来源：生物合成(发酵发酵)、化学全合成或半、化学全合成或半合成合成。抗生素的来源抗生素的来源o生物合成生物合成(发酵发酵)o化学全合成化学全合成o半合成方法半合成方法o -内酰胺抗生素内酰胺抗生素 四环素类四环素类 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素 大环内酯类大环内酯类 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素o抗生素的分类：抗生素的分类：(化学结构特征化学结构特征)作用机理作用机理o抑制细菌细胞壁的合成：抑制粘肽转肽酶，阻断细抑制细菌细胞壁的合成：抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(-内酰胺抗内酰胺抗生素生素)o与细胞膜相互作用：影响膜的渗透性，对细胞具有与细胞膜相互作用：影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。致命的作用。(多粘菌素和短杆菌素多粘菌素和短杆菌素)o干扰蛋白质的合成：使细胞存活必需的酶不能被合干扰蛋白质的合成：使细胞存活必需的酶不能被合成。成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素)o抑制核酸的转录和复制抑制核酸的转录和复制(喹诺酮类喹诺酮类)耐药机制耐药机制o使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性o使抗菌的作用的靶点发生改变使抗菌的作用的靶点发生改变o细胞特性的改变细胞特性的改变o细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞o耐药性耐药性又称抗药性又称抗药性,一般是指一般是指病原体病原体与药物多次接触后与药物多次接触后,对药物的敏感性下降甚至消失对药物的敏感性下降甚至消失,致使药物对该病原体的疗效致使药物对该病原体的疗效降低或无效。微生物降低或无效。微生物.改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的机制耐药性的药物较多，机制耐药性的药物较多，除了常用的抗生素类外，还除了常用的抗生素类外，还可见于抗微生物、抗寄生虫、抗可见于抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤肿瘤 o耐受性耐受性(Tolerance)指药物连续多次应用于人体指药物连续多次应用于人体,其效应其效应逐渐减弱逐渐减弱,必须不断地增加用量才能达到原来的效应。耐受必须不断地增加用量才能达到原来的效应。耐受性是药物治疗中的一种常见现象性是药物治疗中的一种常见现象,其发生的机理可因药物性其发生的机理可因药物性质的不同而异。快速耐受性和交叉耐受性易产生耐受性的质的不同而异。快速耐受性和交叉耐受性易产生耐受性的药物较少，常用的有：药物较少，常用的有：硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、地西泮、氯丙嗪、吗啡、肼屈嗪等地西泮、氯丙嗪、吗啡、肼屈嗪等。o耐受性耐受性是机体对药物的反应，是机体对药物的反应，耐药性耐药性是病原体对药物的是病原体对药物的反应。反应。1.-内酰胺抗生素内酰胺抗生素-LactamAntibioticso分子中含的由四个原子组成的分子中含的由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。内酰胺环的抗生素。o-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团分类分类o青霉素类青霉素类o头孢菌素类头孢菌素类o非典型的非典型的-内酰胺抗生素类：碳青霉烯，青霉烯，氧内酰胺抗生素类：碳青霉烯，青霉烯，氧青霉烷和单环的青霉烷和单环的-内酰胺内酰胺结构类型和发展结构类型和发展o1、青霉素类、青霉素类o2、头孢菌素类、头孢菌素类o3、单环的、单环的-内酰胺内酰胺o4、碳青霉烯、碳青霉烯o5、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂结构特征结构特征o都都具有一个四元的具有一个四元的-内酰胺环内酰胺环o-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合杂原子稠合(单环除外单环除外)o与氮相邻的碳原子连有一个羧基与氮相邻的碳原子连有一个羧基o-内酰胺环氮原子的内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基位有一个酰胺基(具有单环具有单环结构的诺卡菌素除外结构的诺卡菌素除外)立体结构立体结构o稠合环不共平面稠合环不共平面o环上取代基的立体化学标位用环上取代基的立体化学标位用和和符号符号o手性碳手性碳:o青霉素类的绝对构型：青霉素类的绝对构型：2S、5R、6Ro头孢菌素类的绝对构型：头孢菌素类的绝对构型：6R、7R1.青霉素类青霉素类分为：分为：o天然青霉素天然青霉素n从天然发酵中得到从天然发酵中得到o半合成青霉素半合成青霉素n以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶天然青霉素天然青霉素(七种）七种）o青霉素青霉素Go青霉素青霉素Xo青霉素青霉素Ko青霉素青霉素Vo青霉素青霉素N1.青霉素钠青霉素钠BenzylpenicillinSodiumo(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠甲酸钠盐盐o又名：苄青霉素、青霉素又名：苄青霉素、青霉素Go第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性，临床通常粉针盐，增强水溶性，临床通常粉针结构特征结构特征o由由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成成o-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大环的张力比较大o-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺内酰胺环破裂，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源环破裂，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源于其它，则失效于其它，则失效稳定性稳定性o青霉素钠遇酸、碱、酶或氧化剂等迅速失效青霉素钠遇酸、碱、酶或氧化剂等迅速失效o1、不耐酸：、不耐酸：o在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，生成青霉醛霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，生成青霉醛o在稀酸在稀酸溶液中溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环进攻，生成中间内酰胺环进攻，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成青体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉醛和青霉胺霉胺o2、不耐酶、碱、不耐酶、碱在碱性条件下，或在某些酶在碱性条件下，或在某些酶(如如-内酰胺酶内酰胺酶)的作的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热时易失去攻，生成青霉酸，加热时易失去CO2，生存青霉噻生存青霉噻唑酸唑酸o3、遇到胺和醇时，生成青霉酰胺和青霉酸酯、遇到胺和醇时，生成青霉酰胺和青霉酸酯o4、生产和使用过程中，、生产和使用过程中，-内酰胺环开裂，发生分内酰胺环开裂，发生分子间聚合反应，形成高分子聚合物，失去了抗菌活子间聚合反应，形成高分子聚合物，失去了抗菌活性，又性，又引起严重的过敏反应引起严重的过敏反应。使用前新配制，皮试。使用前新配制，皮试。作用机理作用机理o抑制细菌细胞壁的合成。抑制细菌细胞壁的合成。-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡亡o细胞壁是细菌细胞所特有的，作用具有较细胞壁是细菌细胞所特有的，作用具有较高的选择性。高的选择性。G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G-高，高，因此因此青霉素青霉素G对对G+的的活性比较高，也造成活性比较高，也造成其抗菌谱比较窄的原因其抗菌谱比较窄的原因。体内代谢体内代谢o青霉素青霉素G的钠盐，不能口服，因为胃中强的胃酸会的钠盐，不能口服，因为胃中强的胃酸会导致酰胺侧链水解和导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而失去活性内酰胺环开环而失去活性o临床注射给药后，能够迅速吸收，同时也很快以游临床注射给药后，能够迅速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾排出离酸的形式经肾排出临床应用临床应用o主要用于主要用于G+，如，如链球菌，葡萄球菌、肺炎链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。球菌等引起的全身或严重的局部感染。使用缺点及不良反应使用缺点及不良反应o对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；o抗菌谱窄；抗菌谱窄；o产生耐药性；产生耐药性；o对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡；对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡；o-内酰胺类抗生素之间常发生交叉过敏现象内酰胺类抗生素之间常发生交叉过敏现象。产生过敏的原因产生过敏的原因o-内酰胺类抗生素的过敏源有内源性和外源内酰胺类抗生素的过敏源有内源性和外源性两种性两种外源性过敏源主要来自外源性过敏源主要来自-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。质。内源性过敏源可能来自于生产，贮存和使用内源性过敏源可能来自于生产，贮存和使用过程中过程中-内酰胺环的开环自身聚合，生成的内酰胺环的开环自身聚合，生成的高分子聚合物高分子聚合物。交叉过敏反应交叉过敏反应o1,7位开环，聚合位开环，聚合o-内酰胺类抗生素都内酰胺类抗生素都能形成相同结构的缺能形成相同结构的缺原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。o使用前皮试使用前皮试青霉素青霉素VPenicillinVo在青霉素的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙在青霉素的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到的天然的青霉素酸而得到的天然的青霉素o可口服可口服o侧链引入的电负性的氧原子，侧链引入的电负性的氧原子，,阻止侧链的羰基电子向阻止侧链的羰基电子向-内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。o抗菌谱，抗菌作用、适应症、不良反应和青霉素抗菌谱，抗菌作用、适应症、不良反应和青霉素G相同相同半合成青霉素半合成青霉素o自五十年代开始，研究了数以万计的半合自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物成青霉素的衍生物o以以6-APA为原料，对青霉素改造，取得了为原料，对青霉素改造，取得了重大进展重大进展n口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素n耐酶青霉素耐酶青霉素n广谱的青霉素广谱的青霉素（1）耐酸）耐酸青霉素青霉素V侧链具有吸电子基团侧链具有吸电子基团（2）耐酶）耐酶苯唑西林钠苯唑西林钠OxacillinSodiumo具有较大空间位阻具有较大空间位阻结构特点结构特点作用特点作用特点o是第一个耐酸，耐酶的青霉素是第一个耐酸，耐酶的青霉素o可口服、注射用药可口服、注射用药o主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染皮葡萄球菌的周围感染奈夫西林奈夫西林Nafcillino乙氧萘西林乙氧萘西林o耐酸，耐酶耐酸，耐酶6引入甲氧基引入甲氧基替卡西林替卡西林替莫西林：耐酶替莫西林：耐酶抗菌谱窄，对抗菌谱窄，对G有活性有活性是血浆半衰期最长的青霉素类药物是血浆半衰期最长的青霉素类药物（3）广谱）广谱阿莫西林阿莫西林氨苄西林氨苄西林哌拉西林哌拉西林 羧苄西林羧苄西林构效构效关系关系阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin):羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基氨基-2-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂氮杂双环双环3.2.0庚烷庚烷理化性质理化性质1.性状：性状：oAmoxicillin是白色或类白色结晶是白色或类白色结晶性粉末性粉末,味微苦味微苦.o微溶于水微溶于水,不溶于乙醇不溶于乙醇.2.酸碱两性：酸碱两性：o羧基羧基(酸性酸性)、酚羟基、酚羟基(弱酸性弱酸性)o氨基氨基(碱性碱性)3.稳定性：稳定性：o水溶液水溶液pH6时比较稳定时比较稳定.oAmoxicillin易易发生聚合反应发生聚合反应:侧链中含游离氨基侧链中含游离氨基合成体内代谢体内代谢oAmoxicillin对对胃酸稳定胃酸稳定,口服吸收良好口服吸收良好,半衰期为半衰期为1.5小时小时.o约有约有1250%的药量在肝内代谢经肾排出的药量在肝内代谢经肾排出.o24小时排出量约为给药量的小时排出量约为给药量的2060%.临床应用临床应用o对对G+菌的抗菌作用与青霉素菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低相同或稍低,对对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强菌、布氏杆菌等的作用较强.o主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染.o使用后易产生耐药性使用后易产生耐药性.氨苄西林氨苄西林(Ampicillin):氨苄西林对流感杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌氨苄西林对流感杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌等有效等有效.临床用于心内膜炎、脑膜炎、败血症等临床用于心内膜炎、脑膜炎、败血症等.哌拉西哌拉西林林(Piperacillin):抗绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等抗绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等.作用强作用强,耐耐酶酶.用于上述细菌引起的感染用于上述细菌引起的感染.羧苄西林羧苄西林(Carbenicillin):需注射给药需注射给药,毒性较低毒性较低,体内分布广体内分布广.临床主要用于绿临床主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌等引起的感染脓杆菌、大肠杆菌等引起的感染.用其消旋体的钠盐用其消旋体的钠盐.青霉素类药物的构效关系青霉素类药物的构效关系头孢菌素类头孢菌素类:分为：分为：o天然头孢菌素天然头孢菌素头孢菌素头孢菌素C、头菌素、头菌素Co半合成头孢菌素半合成头孢菌素分类分类o天然头孢菌素天然头孢菌素:o头孢菌素头孢菌素C、头菌素头菌素Co半合成头孢菌素半合成头孢菌素:o以以7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸(7-ACA)为基本母核为基本母核,引入适当的引入适当的侧链侧链(一一).天然头孢菌素天然头孢菌素o头孢菌素头孢菌素C:o对酸较稳定对酸较稳定o头霉素头霉素C:o对酶稳定对酶稳定头孢菌素头孢菌素C(CephalosporinsC):o对酸较稳定对酸较稳定o能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌,对革兰对革兰氏阴性菌亦有活性氏阴性菌亦有活性.结构特征结构特征o具有一个四元的具有一个四元的-内酰胺环与六元的氢化内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成，噻嗪环骈合而成，“四元骈六元四元骈六元”环的张力环的张力比青霉素的环张力小比青霉素的环张力小o2,3位双键可与位双键可与N-1的未共用电子对共轭，的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定因此头孢菌素比青霉素稳定oC-3位乙酰氧基的存在是一个较好的离去位乙酰氧基的存在是一个较好的离去基团基团引起头孢菌素失活的原因引起头孢菌素失活的原因o头孢菌素进入体内后头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性游离的羧基存在，而无活性过敏性过敏性o发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。o侧链为主的抗原簇侧链为主的抗原簇结构改造结构改造o7-酰氨基部分：抗菌谱的决定性基团酰氨基部分：抗菌谱的决定性基团o7-氢原子：能影响对氢原子：能影响对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性o环中的硫原子：抗菌效力有影响环中的硫原子：抗菌效力有影响o3-位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质的性质第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分类头孢氨苄头孢氨苄Cefalexino又称为先锋霉素又称为先锋霉素、头孢力新、头孢力新o口服给药口服给药o对革兰氏阳性菌效果好，对革兰氏阴性菌的效果较对革兰氏阳性菌效果好，对革兰氏阴性菌的效果较差，临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、差，临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗头孢噻肟钠头孢噻肟钠 CefotaximeSodiumo化学名：化学名：(6R,7R)-3-(乙酰氧基乙酰氧基)甲基甲基-7-(2-氨基氨基-4-噻唑基噻唑基)-(甲氧亚氨基甲氧亚氨基)乙酰氨基乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠甲酸钠结构特征结构特征o7-位的侧链酰胺位的侧链酰胺位是顺式的甲氧肟基、位是顺式的甲氧肟基、2-氨基噻唑的基团。甲氧肟基对氨基噻唑的基团。甲氧肟基对-内酰胺酶的内酰胺酶的高度稳定作用。高度稳定作用。2-氨基噻唑基团可以增加氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。耐酶、药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。耐酶、广谱。广谱。理化性质理化性质o稳定性：光照稳定性：光照合成体内代谢体内代谢o在在肠道中不吸收，注射给药肠道中不吸收，注射给药o在肝中代谢为活性较低的代谢物，连同一些在肝中代谢为活性较低的代谢物，连同一些原型物由尿排出原型物由尿排出临床应用临床应用o对对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。o用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染位的感染o可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗能低下的感染性疾病的治疗头孢乙腈头孢乙腈Cefacetrileo用钠盐，主要用于革兰氏阳性菌用钠盐，主要用于革兰氏阳性菌o注射给药注射给药头孢唑林头孢唑林Cefazolino先锋霉素先锋霉素o对革兰氏阴性杆菌的作用较强，耐酸和耐对革兰氏阴性杆菌的作用较强，耐酸和耐酶，作用较长酶，作用较长o注射给药注射给药头孢拉定头孢拉定Cefradineo先锋霉素先锋霉素o对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效，可口服对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效，可口服或注射给药或注射给药头孢克洛头孢克洛Cefacloro又名头孢氯氨苄又名头孢氯氨苄o主要用于革兰氏阳性菌主要用于革兰氏阳性菌o对胃酸稳定，口服给药对胃酸稳定，口服给药头孢呋辛头孢呋辛Cefuroximeo对对革兰氏阴性菌活性较强，对革兰氏阴性菌活性较强，对-内酰胺酶内酰胺酶稳定稳定o注射给药注射给药头孢他啶头孢他啶Ceftaxidimeo对革兰氏阴性菌的作用突出，对绿脓杆菌对革兰氏阴性菌的作用突出，对绿脓杆菌作用强，超过其它抗生素作用强，超过其它抗生素头孢西丁头孢西丁 Cefoxitino对对革兰氏阳性菌的抗菌性能弱，对革兰氏革兰氏阳性菌的抗菌性能弱，对革兰氏阴性菌作用强。阴性菌作用强。o与多数头孢菌素的拮抗作用与多数头孢菌素的拮抗作用构效构效关系关系三三.非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素及及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂o非典型的非典型的-内酰胺抗生素类：内酰胺抗生素类：碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯氧青霉烷氧青霉烷单环的单环的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素氨曲南氨曲南 诺卡霉素诺卡霉素o-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾克拉维酸钾 舒巴舒巴坦坦-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂o-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。的主要机制。o-内酰胺酶抑制剂针对细菌对内酰胺酶抑制剂针对细菌对-内酰胺抗内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。o-内酰胺酶抑制剂对内酰胺酶抑制剂对-内酰胺酶有很强的内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性抑制作用，本身又具有抗菌活性克拉维酸钾克拉维酸钾o又又名：名：棒酸，第一个用于临床的棒酸，第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂o氧青霉烷酸的结构氧青霉烷酸的结构o抗菌活性微弱，单独使用无效，常与青霉素类药物抗菌活性微弱，单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。联合应用以提高疗效。舒巴坦钠舒巴坦钠SulbqctamSodiumo又称青霉烷砜钠又称青霉烷砜钠o为不可逆竞争性为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂o用于治疗对氨苄青霉素耐药菌的感染用于治疗对氨苄青霉素耐药菌的感染o舒他舒他西林西林氨苄青霉素与舒巴坦以氨苄青霉素与舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成的形式以次甲基形成双酯结构的前体药物双酯结构的前体药物o口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在血口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在血清中有较高的浓度清中有较高的浓度单环的单环的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素诺卡霉素诺卡霉素o对对酸、碱都比较稳定，对各种酸、碱都比较稳定，对各种-内酰胺酶都很内酰胺酶都很稳定稳定o抗菌作用差，至今未用于临床抗菌作用差，至今未用于临床氨曲氨曲南南o是第一个全合成的单环的是第一个全合成的单环的-内酰胺抗生素，并用内酰胺抗生素，并用于临床。于临床。o需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应小。内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应小。o临床用于呼吸道感染。尿路感染。软组织感染。临床用于呼吸道感染。尿路感染。软组织感染。败血症等，疗效良好败血症等，疗效良好2.四环素类抗生素四环素类抗生素TetracyclineAntibioticso四环素类广谱抗生素，具有氢化并四苯的结四环素类广谱抗生素，具有氢化并四苯的结构构o土霉素、金霉素、四环素主要是土霉素、金霉素、四环素主要是5、7位取代位取代基不同基不同土霉素土霉素5-OH，7-H金霉素金霉素5-H，7-Cl四环素四环素5-H，7-H四环素四环素Tetracyclineo1.酸碱性：都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及酸碱性：都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，临床上用其盐酸盐临床上用其盐酸盐o2.稳定性：干燥条件下比较稳定，但遇光易变色。稳定性：干燥条件下比较稳定，但遇光易变色。在酸性及碱性条件下不够稳定，易发生水解。在酸性及碱性条件下不够稳定，易发生水解。酸性条件下：酸性条件下：opH26条件下，条件下，C-4二甲胺基很容易发生可逆的差二甲胺基很容易发生可逆的差向异构化，生成无效而毒性较大的差向异构体。某些向异构化，生成无效而毒性较大的差向异构体。某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子存在，可加阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子存在，可加速这种异构化反应的进行速这种异构化反应的进行土霉素土霉素oC-5位位羟基与羟基与C-4位二甲胺基形成氢键位二甲胺基形成氢键金霉素金霉素oC-7氯原子的空间排斥作用，使位异构化氯原子的空间排斥作用，使位异构化反应比四环素更易发生反应比四环素更易发生o眼膏或眼膏或软膏软膏o碱性条件下碱性条件下由于由于OH-的作用，的作用，C-6上的羧基形成氧负离子，上的羧基形成氧负离子，向向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破环破裂，生成具有内酯结构的异构体。裂，生成具有内酯结构的异构体。o 和金属离子的反应形成不溶性的螯合物。和金属离子的反应形成不溶性的螯合物。作用机理作用机理o与与细菌核蛋白体细菌核蛋白体30S亚基结合，干扰细菌蛋亚基结合，干扰细菌蛋白质生物合成白质生物合成o与细菌细胞膜上与细菌细胞膜上Mg2+形成络合物，抑制蛋形成络合物，抑制蛋白质合成白质合成临床应用临床应用o为为广谱抗生素广谱抗生素o用于各种革兰氏阳性和革兰氏阴性引起的感用于各种革兰氏阳性和革兰氏阴性引起的感染，对某些立克次体，滤过性病毒和原虫也染，对某些立克次体，滤过性病毒和原虫也有作用有作用不良反应不良反应o耐药现象比较严重，毒副作用比较多耐药现象比较严重，毒副作用比较多o与钙离子形成络合物沉积在骨骼和牙齿上，与钙离子形成络合物沉积在骨骼和牙齿上，四环素牙四环素牙3.氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素o氨基糖甙类抗生素用于临床的有链霉素，新霉素，巴龙霉氨基糖甙类抗生素用于临床的有链霉素，新霉素，巴龙霉素，庆大霉素，沙加霉素，核糖霉素和卡那霉素等素，庆大霉素，沙加霉素，核糖霉素和卡那霉素等o结构：碱性多元环已醇为甙元与氨基糖缩合而成的甙结构：碱性多元环已醇为甙元与氨基糖缩合而成的甙o临床通常用其硫酸盐或盐酸盐临床通常用其硫酸盐或盐酸盐o为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，因而为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，因而口服给药时，很难被吸收，注射给药。口服给药时，很难被吸收，注射给药。o绝大多数在体内不代谢失活，经原药形式经肾小绝大多数在体内不代谢失活，经原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。球滤过排出，对肾产生毒性。1.链霉素链霉素:Streptomycino 是是第一个发现的氨基糖甙类抗生素，临床用其硫第一个发现的氨基糖甙类抗生素，临床用其硫酸盐酸盐o对结核杆菌作用强，临床上用于治疗各种结核病对结核杆菌作用强，临床上用于治疗各种结核病2.卡那霉素卡那霉素:Kanamycino有三个组分（有三个组分（A、B、C），），临床临床用用A组分主的硫酸盐组分主的硫酸盐o广谱抗生素，临床主要用于败血病、心内膜炎、呼吸广谱抗生素，临床主要用于败血病、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等3.阿米卡星阿米卡星:Amikacino 又称又称丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素o对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药的绿脓杆对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄菌均有显著作用菌、大肠杆菌和金黄色葡萄菌均有显著作用4.庆大霉素庆大霉素:Gentamicino广谱的抗生素广谱的抗生素o尤其对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、尤其对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌有良好的效果痢疾杆菌有良好的效果o临床主要用于绿脓杆菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败临床主要用于绿脓杆菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等作用机制作用机制o干扰遗传基因的识别而干扰细菌蛋白质的合干扰遗传基因的识别而干扰细菌蛋白质的合成成不良反应不良反应o肾肾毒性毒性o损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童儿童o神经肌肉阻断作用，对神经肌肉传导阻滞，发神经肌肉阻断作用，对神经肌肉传导阻滞，发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停。可用钙剂或新斯生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停。可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗的明等胆碱酯酶抑制剂治疗o细菌产生钝化酶，产生耐药性细菌产生钝化酶，产生耐药性4.大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素MacrolideAntibioticso一类弱碱性的抗生素，因结构中含有一个内酯一类弱碱性的抗生素，因结构中含有一个内酯结构的大环而得名结构的大环而得名o结构：结构：十四元大环十四元大环红霉素红霉素及其衍生物及其衍生物 十五元大环十五元大环 阿齐霉素阿齐霉素十六元大环十六元大环麦迪霉素白霉素交沙霉素麦迪霉素白霉素交沙霉素 螺旋霉素螺旋霉素1.红霉素红霉素Erythromycin o14元大环，无双键，偶数碳原子上共有元大环，无双键，偶数碳原子上共有6个甲基，个甲基，9位上有一位上有一个羰基，个羰基，3、5、6、11、12位上共有位上共有5个羟基，个羟基，3位通过氧位通过氧原子与克拉定糖相连，原子与克拉定糖相连，5位通过氧原子与去氧氨基糖相连位通过氧原子与去氧氨基糖相连作用作用o对对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑对革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数革兰氏阴膜炎球菌等亦有效，而对大多数革兰氏阴性杆菌无效性杆菌无效o为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物引起的感染的首选药物2.罗红霉素罗红霉素:o抗菌抗菌作用比红霉素强作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，倍，在组织中分布广，特别是在肺组织中的浓度高特别是在肺组织中的浓度高。3.克拉霉素克拉霉素:o增加了对酸的稳定性。增加了对酸的稳定性。o体内活性比红霉素强体内活性比红霉素强24倍，毒性低倍，毒性低212倍，倍，用量较红霉素小用量较红霉素小o已取代红霉素用于对青霉素过敏的患者已取代红霉素用于对青霉素过敏的患者4.阿齐霉素阿齐霉素:o含含N的的15元的大环内酯元的大环内酯o更强的碱性，对许多革兰氏阴性杆菌有较大的活更强的碱性，对许多革兰氏阴性杆菌有较大的活性，在组织中浓度较高，体内半衰期较长。性，在组织中浓度较高，体内半衰期较长。o对淋球菌效果良好对淋球菌效果良好5.螺旋霉素螺旋霉素Spiramycin 6.麦迪霉素麦迪霉素:作用机制作用机制o与与敏感细菌的敏感细菌的50S核蛋白体亚基可逆性的结核蛋白体亚基可逆性的结合，而抑制细菌蛋白质合成合，而抑制细菌蛋白质合成临床应用和不良反应临床应用和不良反应o对革兰氏对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用作用o与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性o但对同类药物仍可产生耐药性但对同类药物仍可产生耐药性o毒性较低，无严重不良反应。口服大剂量或静注可毒性较低，无严重不良反应。口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。5.氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素ChloramphenicolAntibioticso氯霉素类抗生素：氯霉素类抗生素：氯霉素氯霉素甲砜霉素甲砜霉素氯霉素氯霉素(Chloramphenicol):D-苏式苏式-(-)-N-(羟基甲基羟基甲基)-羟基羟基-对硝基苯对硝基苯乙基乙基-2,2-二氯乙酰胺二氯乙酰胺理化性质理化性质o性状：白色或微黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性状：白色或微黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦性粉末，味苦o溶解性：甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中溶解性：甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶微溶旋光性：旋光性：两个手性碳，有四个旋光异构体，两个手性碳，有四个旋光异构体，1R，2R(-)或或D-(-)苏阿糖型有抗菌活性。在无水乙醇中呈右旋性苏阿糖型有抗菌活性。在无水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性.临床使用的合霉素是氯霉素临床使用的合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。稳定性：稳定性：1.本品性质稳定，能耐热，在干燥状态下保持抗菌活性本品性质稳定，能耐热，在干燥状态下保持抗菌活性5年以上，年以上，水溶液可冷藏几个月，煮沸水溶液可冷藏几个月，煮沸5小时对抗菌活性亦无影响。小时对抗菌活性亦无影响。2.中性、弱酸性较稳定中性、弱酸性较稳定.3.在强碱性或强酸性溶液中，都可引起水解。在强碱性或强酸性溶液中，都可引起水解。酸水解后再与过碘酸水解后再与过碘酸作用，氧化生成对硝基苯甲醛，与酸作用，氧化生成对硝基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肼缩合，生二硝基苯肼缩合，生成苯腙成苯腙鉴别反应鉴别反应o本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物，本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物，在乙酸钠存在下与苯甲酰氯酰化，再在弱酸性溶液中在乙酸钠存在下与苯甲酰氯酰化，再在弱酸性溶液中与高铁离子生成紫红色的络合物与高铁离子生成紫红色的络合物合成体内代谢体内代谢510%原药排出，原药排出，3%进入胆汁进入胆汁(再吸收再吸收)结合结合排出排出直接排出直接排出直接排出直接排出氯霉素葡萄糖苷酸氯霉素葡萄糖苷酸还原还原脱卤脱卤大部分大部分结合结合结合结合作用机理作用机理主要是作用于细胞核糖体主要是作用于细胞核糖体50S亚基，能特异性亚基，能特异性地阻止地阻止mRNA与核糖体结合。与核糖体结合。应用及不良反应应用及不良反应o对对革兰氏阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对革革兰氏阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对革兰氏阴性菌的效力强于对革兰氏阳性菌兰氏阴性菌的效力强于对革兰氏阳性菌o临床用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百临床用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。o长期和多次使用可损害骨髓的造血功能，引起再长期和多次使用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血生障碍性贫血