2019恩替卡韦在中国临床试验数学.ppt

恩替卡韦在中国的恩替卡韦在中国的临床试验临床试验重庆医科大学附属第二医院重庆医科大学附属第二医院 任红任红 教授教授第第1212届全国肝脏疾病防治会议（届全国肝脏疾病防治会议（5 5月月14-1614-16日，北京）日，北京）治疗核苷类药物初治的慢性乙肝病人，治疗核苷类药物初治的慢性乙肝病人，恩替卡韦优于拉米夫定恩替卡韦优于拉米夫定恩替卡韦三期（恩替卡韦三期（023023）临床试验的结果）临床试验的结果023023试验：试验：1010个城市个城市2626个研究中心个研究中心ETV-023ETV-023实验设计实验设计随机（随机（1:11:1）、双盲对照，比较恩替卡韦（）、双盲对照，比较恩替卡韦（0.5 0.5 mgmg天）与拉米夫定（天）与拉米夫定（100 100 mgmg天）治疗结果天）治疗结果代偿性肝病、代偿性肝病、ALTALT异常的核异常的核苷类苷类药物初治病人药物初治病人（HBeAgHBeAg+或或HBeAgHBeAg-）主要终点：在第主要终点：在第4848周时，达到综合终点（周时，达到综合终点（HBV HBV DNA0.7 DNA0.7 MEq/mLMEq/mL和和ALT1.25 x ULNALT1.25 x ULN）的病人比例的病人比例次要终点：次要终点：HBV DNAHBV DNA水平较基线的平均下降幅度水平较基线的平均下降幅度（PCRPCR）；）；达到达到HBV DNA400 c/HBV DNA 1616岁岁HBsAgHBsAg+在筛查前在筛查前2424周周HBeAgHBeAg+或或HBeAg-/HBeAbHBeAg-/HBeAb+用用bDNAbDNA法法检测检测HBV DNA3 HBV DNA3 MEq/mLMEq/mLALT 1.3 ALT 1.3 至至1010 x ULNx ULN代偿性肝病代偿性肝病核苷类药物初治核苷类药物初治ETV-023受试者分布受试者分布 病人例数（病人例数（%）治疗药物治疗药物ETV0.5mg261例例LVD100mg264例例总计总计525例例随机化随机化261(100)264(100)525(100)治疗治疗258(99)261(99)519(99)第一年停药第一年停药7(3)13(5)20(4)完成第一年治疗完成第一年治疗251(96)248(94)499(95)进入第二年治疗进入第二年治疗193146339进入进入24周随访期周随访期504191进入研究进入研究AI46305086169ETV-023人口统计学和基线特点人口统计学和基线特点治疗药物治疗药物特点特点ETV0.5mg258例例LVD100mg261例例总计总计519例例年龄（岁）：平均（年龄（岁）：平均（SE）30(0.5)30(0.6)30(0.4)性别：例（性别：例（%）男性男性女性女性211(82)47(18)217(83)44(17)428(82)91(18)乙肝乙肝e抗原：例（抗原：例（%）阳性阳性阴性阴性225(87)33(13)221(85)40(15)446(86)73(14)HBVDNA（logc/mL，PCR法）：法）：平均（平均（SE）8.64(0.06)8.48(0.07)8.56(0.05)ALT（U/L）：）：平均（平均（SE）195.6(8.7)197.6(11.2)196.6(7.1)ETV-023主要终点主要终点对于主要终点，对于主要终点，ETVETV优于优于LVDLVD。主要终点为第主要终点为第4848周时周时HBV HBV DNA0.7DNA0.7MEq/mLMEq/mL（bDNAbDNA法）法）且且 ALT1.25ALT1.25x xULNULN的综合终点的综合终点。HBV DNA0.7 HBV DNA0.7 MEq/mLMEq/mL且且ALT1.25 x ULNALT1.25 x ULN：病人例数（病人例数（%）治疗药物治疗药物时间点时间点ETV0.5mg258例例LVD100mg261例例p值值第第48周周231(90)174(67)0.0001ETV-023用用PCRPCR法法检测检测HBV DNAHBV DNA自自基线至第基线至第4848周的变化周的变化对于用对于用PCRPCR法法检测的检测的HBV DNAHBV DNA自自基线至第基线至第4848周的平均变化，周的平均变化，ETVETV优于优于LVDLVD。最早于第最早于第1212周即可观察到优势。周即可观察到优势。用用PCRPCR法检测法检测HBV DNAHBV DNA自基线的变化（自基线的变化（log copies/log copies/mLmL）：）：平均值（平均值（SESE）治疗药物治疗药物时间点时间点ETV0.5mg258例例LVD100mg261例例p值值第第12周周-5.07(0.08)-4.53(0.08)0.0001第第24周周-5.45(0.08)-4.68(0.09)0.0001第第36周周-5.56(0.08)-4.51(0.10)0.0001第第48周周-5.90(0.07)-4.33(0.12)0.0001ETV-023HBV DNAHBV DNA自基线至第自基线至第4848周的变化（周的变化（PCR)PCR)ETV-023HBVDNA的的平均变化（平均变化（log10拷贝拷贝/mL）周第第4848周周HBV DNAHBV DNA低于低于400 400 拷贝拷贝/mLmL的病人比例的病人比例第第4848周时周时PCRPCR检测检测HBV DNAHBV DNA低于低于400 400 拷贝拷贝/mLmL的病人比例，的病人比例，ETVETV优于优于LVDLVDETV-023PCR检测检测HBVDNA低于低于400拷贝拷贝/mL：病人例数（病人例数（%）治疗药物治疗药物时间点时间点ETV0.5mg258例例LVD100mg261例例p值值第第12周周67(26)51(20)0.039第第24周周131(51)89(34)0.0001第第36周周143(55)96(37)0.0001第第48周周202(78)116(44)0.0001第第4848周周HBV DNAHBV DNA低于低于400 400 拷贝拷贝/mLmL的病人比例的病人比例ETV-023HBVDNA低于低于400拷贝拷贝/mL的病人百分比的病人百分比周第第4848周周ALTALT复常率复常率第48周时，ALT复常（ALT1 x ULN）的病人比例，ETV优于LVD。ALTALT1 x ULN1 x ULN：病人例数（病人例数（%）治疗药物治疗药物时间点时间点ETV0.5mg258例例LVD100mg261例例p值值第第12周周141(55)146(56)0.85第第24周周204(79)198(76)0.35第第36周周226(88)212(81)0.0435第第48周周231(90)203(78)0.0003ETV-023第第48周周HBeAg血清转换血清转换第48周产生HBeAg血清转换的病人比例，ETV相似于（不低于）LVD。HBeAg血清转换：病人例数（血清转换：病人例数（%）治疗药物治疗药物时间点时间点ETV0.5mg225例例LVD100mg221例例p值值第第12周周18(8)19(9)0.82第第24周周25(11)24(11)0.93第第36周周33(15)30(14)0.74第第48周周33(15)39(18)0.39ETV-023治疗第一年的安全性小结治疗第一年的安全性小结病人例数（病人例数（%）治疗期间治疗期间ETV0.5258例例LVD100261例例任何不良事件任何不良事件154(60)145(56)最常见的不良事件最常见的不良事件*鼻咽炎鼻咽炎52(20)35(13)ALT升高升高17(7)23(9)上呼吸道感染上呼吸道感染15(6)10(4)疲劳疲劳13(5)27(10)上腹痛上腹痛13(5)15(6)腹泻腹泻13(5)4(2)*发生于每个治疗组中发生于每个治疗组中5%病人的不良反应病人的不良反应ETV-023治疗第一年的安全性小结治疗第一年的安全性小结病人例数（病人例数（%）治疗期间治疗期间ETV0.5258例例LVD100261例例任何不良事件任何不良事件154(60)145(56)3-4级不良事件级不良事件18(7)19(7)死亡死亡00严重不良事件严重不良事件9(3)12(5)因不良事件停药因不良事件停药1(2x基线且基线且10 xULNETV-023结论（结论（1 1）对对于于主主要要疗疗效效终终点点（第第4848周周用用bDNAbDNA法法检检测测HBV HBV DNA0.7 DNA0.7 MEq/mLMEq/mL且且 ALT1.25 ALT1.25 x x ULNULN），恩恩替替卡卡韦韦0.5 0.5 mgmg优于拉米夫定优于拉米夫定100 100 mgmg。第第4848周周时时PCRPCR检检测测HBV HBV DNADNA水水平平自自基基线线水水平平的的平平均均降低，恩替卡韦降低，恩替卡韦0.5 0.5 mgmg优于拉米夫定优于拉米夫定100 100 mgmg。第第4848周周时时PCRPCR检检测测HBV HBV DNA400 DNA400 拷拷贝贝/mLmL且且ALTALT复复常常的的病病人人比比例例，恩恩替替卡卡韦韦0.5 0.5 mgmg也也优优于于拉拉米米夫夫定定100 100 mgmg。ETV-023结论（结论（2 2）第第4848周时周时HBeAgHBeAg消失和消失和HBeAgHBeAg血清转换（在基线血清转换（在基线HBeAgHBeAg阳性病人中）的病人比例，恩替卡韦阳性病人中）的病人比例，恩替卡韦0.5 0.5 mgmg与拉米夫定与拉米夫定100 100 mgmg相似。相似。恩替卡韦治疗病人较少出现治疗期间恩替卡韦治疗病人较少出现治疗期间ALT flareALT flare，并且与肝脏失代偿无关。并且与肝脏失代偿无关。恩替卡韦恩替卡韦0.5 0.5 mgmg通常耐受性良好，安全性与拉米通常耐受性良好，安全性与拉米夫定夫定100 100 mgmg相似。相似。ETV-023评价恩替卡韦对拉米夫定失效的慢性乙肝病人的评价恩替卡韦对拉米夫定失效的慢性乙肝病人的疗效和安全性的中国随机、安慰剂对照研究疗效和安全性的中国随机、安慰剂对照研究（ETV-056ETV-056）056056研究：研究：3 3个城市个城市5 5个中心个中心ETV-056ETV-056研究设计研究设计随机（随机（4:14:1）、）、双盲，比较每天使用一次恩替卡韦双盲，比较每天使用一次恩替卡韦1.0 1.0 mgmg与安慰剂、连续与安慰剂、连续1212周，随后开放使用恩替卡韦周，随后开放使用恩替卡韦1.0 1.0 mgmg、连续连续3636周周具有代偿性肝病的具有代偿性肝病的LVDLVD失效病人（失效病人（HBeAgHBeAg+或或HBeAgHBeAg-）主要终点：第主要终点：第1212周用周用PCRPCR法法检测检测HBV DNAHBV DNA自基线的平均自基线的平均降低幅度降低幅度次要终点：用次要终点：用PCRPCR法法检测检测HBV DNA400 HBV DNA400 拷贝拷贝/mLmL；用用bDNAbDNA法检测法检测HBV DNA0.7mEq/mLHBV DNA0.7mEq/mL；ALTALT复常率；复常率；HBeAgHBeAg血血清转换率清转换率关键的入选标准关键的入选标准年龄年龄1616岁岁HBsAgHBsAg+筛检前筛检前2424周周HBeAgHBeAg+或或HBeAg-/HBeAbHBeAg-/HBeAb+用用PCRPCR法法检测检测HBV DNA10HBV DNA105 5 拷贝拷贝/mLmLALTALT在正常至在正常至10 10 x ULNx ULN范围内范围内代偿性肝病代偿性肝病证实对拉米夫定无应答证实对拉米夫定无应答至少随机化前至少随机化前1212周停用拉米夫定周停用拉米夫定ETV-056受试者分布受试者分布病人例数（病人例数（%）治疗药物治疗药物ETV1.0mg118例例PBO29例例总计总计147例例随机化随机化118(100)29(100)147(100)治疗治疗116(98)29(100)145(99)盲法期停药盲法期停药01(3)1(1)完成完成12周盲法期周盲法期116(98)28(97)144(98)开始开放标记期开始开放标记期116(98)29(100)145(99)开放标记期停药开放标记期停药3(3)1(3)4(3)完成开放标记期完成开放标记期113(96)28(97)141(96)ETV-056人口统计学和基线特点人口统计学和基线特点治疗药物治疗药物特点特点ETV1.0mg116例例PBO29例例总计总计145例例年龄（岁）：平均（年龄（岁）：平均（SE）34(1.0)38(2.0)35(0.9)性别：例（性别：例（%）男性男性女性女性87(75)29(25)22(76)7(24)109(75)36(25)乙肝乙肝e抗原：例（抗原：例（%）阳性阳性阴性阴性106(91)10(9)25(86)4(14)131(90)14(10)HBVDNA（logc/mL，PCR法）：法）：平均（平均（SE）8.84(0.08)8.60(0.15)8.79(0.07)HBV基因型基因型CB78(67)37(32)22(76)6(21)100(69)43(30)具有具有LVD-R突变突变*：例（例（%）48(41)13(45)61(42)ALT（U/L）：）：平均（平均（SE）85.0(9.0)104.2(17.0)88.9(7.9)ETV-056主要终点主要终点对于主要终点，对于主要终点，ETVETV优于安慰剂。主要终点为第优于安慰剂。主要终点为第1212周用周用PCRPCR法检测法检测HBV DNAHBV DNA自基线的平均变化。自基线的平均变化。第第1212周用周用PCRPCR法法检测检测HBV DNAHBV DNA自基线的平均变化（自基线的平均变化（log copies/log copies/mLmL）：）：均值均值（标准误）（标准误）治疗药物治疗药物时间点时间点ETV1.0mg116例例PBO28例例p值值第第12周周-4.30(0.11)-0.15(0.20)0.0001ETV-056用用PCRPCR法法检测检测HBV DNAHBV DNA自自基线至第基线至第1212周的变化周的变化用PCR法检测HBV DNA自基线至第12周的平均变化，ETV优于安慰剂。在最早检测的时间点即发现优势。用用PCRPCR法法检测检测HBV DNAHBV DNA自基线的平均变化（自基线的平均变化（log log c/mLc/mL）：）：均值（标准误）均值（标准误）治疗药物治疗药物时间点时间点ETV1.0mg116例例PBO29例例p值值第第2周周-2.65(0.08)-0.06(0.11)0.0001第第4周周-3.21(0.09)0.13(0.13)0.0001第第8周周-3.96(0.10)-0.17(0.18)0.0001第第12周周-4.30(0.11)-0.15(0.20)0.0001ETV-0561212周时周时HBV DNAHBV DNA的变化情况（的变化情况（PCRPCR）ETV-056HBVDNA的的平均变化（平均变化（log10拷贝拷贝/mL）周第第1212周的次要终点周的次要终点 第第12周终点周终点ETV1.0116例例PBO29例例p值值HBVDNA0.7MEq/mLbDNA法（例总数，法（例总数，%）*85/115(74)3/29(10)0.0001HBVDNA400拷贝拷贝/mLPCR法（例总数，法（例总数，%）*9/116(8)0/29(0)0.12ALT1xULN（例总数，例总数，%）*40/59(68)1/16(6)1xULN的治疗病人。的治疗病人。ETV-0561212周盲法期安全性总结周盲法期安全性总结病人例数（病人例数（%）ETV1.0116例例PBO29例例任何不良反应任何不良反应38(33)8(28)3-4级不良反应级不良反应01(3)死亡死亡00严重不良反应严重不良反应01(3)因不良反应停药因不良反应停药01(3)ALTflare*2(2)3(10)*ALT2x基线且基线且10 xULNETV-0564848周时周时HBV DNAHBV DNA的变化情况（的变化情况（PCRPCR）ETV-056第第4848周的次要终点周的次要终点初治药物初治药物第第48周终点周终点aETV1.0116例例PBO29例例用用PCR法检测法检测HBVDNA变化（变化（log10copies/mL）：）：平均（平均（SE）-5.08(0.13)-4.86(0.25)HBVDNA0.7MEq/mL，bDNA法法b85/115(74)22/29(76)HBVDNA1 x ULN的治疗病人。ETV-0563636周开放期安全性小结周开放期安全性小结病人例数（病人例数（%）治疗期间治疗期间ETV1.0145例例任何不良事件任何不良事件79(54)最常见的不良事件最常见的不良事件*上呼吸道感染上呼吸道感染17(12)鼻咽炎鼻咽炎11(8)疲劳疲劳10(7)肝痛肝痛10(7)*发生于发生于5%病人的不良反应病人的不良反应ETV-0563636周开放期安全性小结周开放期安全性小结病人例数（病人例数（%）ETV1.0145例例任何不良事件任何不良事件79(54)3-4级不良事件级不良事件4(3)死亡死亡1(2x基线且基线且10 xULNETV-056结论结论 第第1212周时，用周时，用PCRPCR法法检测检测HBV DNAHBV DNA自自基线的平均变基线的平均变化，恩替卡韦化，恩替卡韦1.0 1.0 mgmg优于安慰剂。优于安慰剂。对于对于LVDLVD治疗失效的病人，恩替卡韦治疗失效的病人，恩替卡韦1.0 1.0 mgmg每天一每天一次治疗次治疗4848周，能够高效降低周，能够高效降低HBV DNAHBV DNA水平。水平。85%85%以上基线以上基线ALTALT异常的病人在第异常的病人在第4848周时出现周时出现ALTALT复复常。常。恩替卡韦恩替卡韦1.0 1.0 mgmg，每天一次治疗每天一次治疗4848周安全性和耐周安全性和耐受性良好。受性良好。ETV-056