化疗致骨髓抑制的分级和处理.ppt

化疗导致骨髓抑制的化疗导致骨髓抑制的诊断和处理原则诊断和处理原则概述概述 化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及患者生命一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于骨髓抑制致命 及时发现骨髓抑制并给予相及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节应处理是化疗的重要环节 概述概述世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准 概述概述以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫血的处理相对简单而且见效迅速，输血或输入浓缩红细胞均可但实际上贫血不仅使患者的组织乏氧导致一般状况差，而且还可能降低放疗或化疗的效果 概述概述对粒系抑制而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要 注意两个关键节点：一是中性粒细胞绝对值低于1109/L，二是血小板计数低于50109/L概述概述粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持23天后缓慢回升，至第2128天恢复正常，呈U型 概述概述血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型概述概述化疗后骨髓抑制的规律的意义化疗后每两天检化疗后每两天检查一次血常规查一次血常规 概述概述化疗药物针对的是生长活跃的细胞,这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础 几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度而已 化疗药物所致白细胞减少症的严重程度化疗药物所致白细胞减少症的严重程度化疗药物所致白细胞减少症的严重程度化疗药物所致白细胞减少症的严重程度 化疗药物化疗药物 严重程度严重程度 最低点（天）（因药物用法而异）最低点（天）（因药物用法而异）恢复时间恢复时间 蒽环类蒽环类蒽环类蒽环类 III 1014 2124III 1014 2124 米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌 III 615 21III 615 21 白消安白消安白消安白消安 III III 延长延长延长延长 1 1月月月月22年年年年 卡莫司汀卡莫司汀卡莫司汀卡莫司汀 III 56III 56周周周周 6868周周周周 阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷 III 79 12III 79 12 1224 2234 1224 2234 达卡巴嗪达卡巴嗪达卡巴嗪达卡巴嗪 III 1428 2835 III 1428 2835 放线菌素放线菌素放线菌素放线菌素D III 1421 3546D III 1421 3546 甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤 III 47 713III 47 713 TopotecanTopotecan III III 尼莫司汀尼莫司汀尼莫司汀尼莫司汀 III 2842 4256III 2842 4256 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 III 1012 1521III 1012 1521 烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂 II 1021 1840II 1021 1840 足叶乙甙足叶乙甙足叶乙甙足叶乙甙 II 714 20 II 714 20 氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶 II 914 25II 914 25 羟基脲羟基脲羟基脲羟基脲 II 7 1421II 7 1421 丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素 II 2842 4256II 2842 4256 甲基卞肼甲基卞肼甲基卞肼甲基卞肼 II 2536 3550II 2536 3550 抗嘌呤类抗嘌呤类抗嘌呤类抗嘌呤类 II 714 1421II 714 1421 卡铂卡铂卡铂卡铂 III 1921 28 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 III 714 2835 顺铂顺铂 I 626 2145 链脲霉素链脲霉素 III 714 21 长春碱长春碱 III 510 1224概述概述烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP-16）的骨髓抑制作用较强 卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作用强于后者 紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用较强 血液系统毒性血液系统毒性贫血贫血治疗原则治疗原则 1因化疗致因化疗致Hb 11g/dL，排除其他原因，可用促红细胞，排除其他原因，可用促红细胞 生成素（生成素（EPO）治疗。）治疗。用用 法：法：EPO 每次每次10000u 皮下注射皮下注射 每周每周3次次 注意注意:用用EPO不应超过不应超过16周。周。2 2HbHb 80g/L 80g/L时，可虑输注时，可虑输注时，可虑输注时，可虑输注RBCRBC治治治治 疗。疗。疗。疗。用用用用 法：法：法：法：RBC RBC 每次每次每次每次 200300mL200300mL（23U23U）静脉输注。静脉输注。静脉输注。静脉输注。注意事项注意事项注意事项注意事项:多次输注多次输注多次输注多次输注RBCRBC，可能会导致：，可能会导致：，可能会导致：，可能会导致：（1 1）输血反应；）输血反应；）输血反应；）输血反应；（2 2）增加传染病毒性肝炎的机会；）增加传染病毒性肝炎的机会；）增加传染病毒性肝炎的机会；）增加传染病毒性肝炎的机会；（3 3）铁负荷过重。）铁负荷过重。）铁负荷过重。）铁负荷过重。ANEMIA 影响化疗放疗效果！癌症患者贫血的发生率癌症患者贫血的发生率:欧洲癌性贫血的调查欧洲癌性贫血的调查(ECAS)持续持续/复发疾病复发疾病新近诊断新近诊断缓解中缓解中0102030405060总发病率总发病率患者发生贫血患者发生贫血(%)贫血贫血,登记时登记时Hb 12 g/dl Ludwig et al.Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):169 A623PD31%35%48%39%45%化疗加重贫血化疗加重贫血患者发生贫血患者发生贫血(%)放疗放疗无治疗无治疗化放疗化放疗化疗化疗0102030405060708028%50%32%Ludwig et al.Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):169 A623PD贫血贫血,登记时登记时Hb 12 g/dl 癌症患者发生贫血的原因癌症患者发生贫血的原因贫血贫血铁代谢异常铁代谢异常骨髓浸润骨髓浸润溶血溶血营养不良营养不良(铁铁/维生素维生素 B12/叶酸叶酸)肾脏损害肾脏损害肿瘤本身恶性度肿瘤本身恶性度Beguin.Leuk Lymphoma 1995;18:41321Ludwig&Fritz.Semin Oncol 1998;25(Suppl 7):26Ludwig et al.Hematol J 2002;3:12130Wood&Hrushesky.J Clin Invest 1995;95:16509Mercadente et al.Cancer Treat Rev 2000;26:30311化疗和化疗和/或放疗引起骨髓抑制或放疗引起骨髓抑制失血失血贫血明显降低生活质量贫血明显降低生活质量贫血贫血工作能力降低工作能力降低抑郁抑郁社交减少社交减少疲乏疲乏性功能障碍性功能障碍注意力不集中注意力不集中活动能力减退活动能力减退 贫血是生存率的一个不良预后因子贫血是生存率的一个不良预后因子(1)*Hb 12 g/dl(大于大于50岁的男性和女性岁的男性和女性)Hb 11 g/dl(小于小于50岁的女性岁的女性)Moullet et al.Ann Oncol 1998;9:1109 15年年02040608010002468101214非贫血非贫血贫血贫血*p0.0001可能生存率可能生存率(%)非何杰金氏淋巴瘤患者非何杰金氏淋巴瘤患者16低低 Hb1000020406080712345放放疗后（年）后（年）可能生存率可能生存率(%)高高 Hb637%22%51%36%5年生存率年生存率:p=0.0016进展性头颈部肿瘤患者进展性头颈部肿瘤患者Lee et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:106975贫血是生存率的一个不良预后因子贫血是生存率的一个不良预后因子(2)High Hb:14.5 g/dl(men),13 g/dl(women)Low Hb:14.5 g/dl(men),13 g/dl(women)贫血影响肿瘤组织的氧化贫血影响肿瘤组织的氧化平均平均(范围范围)组织组织 pO2 (mm Hg)正常正常Hb轻度度贫血血严重重贫血血705020060401030正常正常=胸锁乳突肌胸锁乳突肌肿瘤肿瘤=头颈部癌症头颈部癌症肿瘤瘤正常正常组织p=0.0001正常正常:Hb 13 g/dl(men),12 g/dl(women)轻度贫血轻度贫血:Hb 1112.9 g/dl(men),1111.9 g/dl(women)严重贫血严重贫血:Hb 11 g/dlBecker et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:45966癌症治疗的有效性取决于肿瘤的氧化癌症治疗的有效性取决于肿瘤的氧化治疗治疗O2 提高率提高率环磷酰胺环磷酰胺1,3双氯乙基亚硝脲双氯乙基亚硝脲卡铂卡铂苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥抗生素抗生素烷基化药物烷基化药物阿霉素阿霉素丝裂霉素丝裂霉素C抗代谢药抗代谢药5氟脲嘧啶氟脲嘧啶X线线6.33.22.42.22.20.32.32.2Teicher et al.Cancer Res 1990;50:333944贫血加速潜伏期模型（接受放疗）肿瘤生长贫血加速潜伏期模型（接受放疗）肿瘤生长*p0.05,*p0.01,贫血贫血 vs 非贫血动物非贫血动物#照光后给予促红素治疗（开始于肿瘤种植前照光后给予促红素治疗（开始于肿瘤种植前3天的）非贫血组肿瘤体积缩小天的）非贫血组肿瘤体积缩小促红素治疗促红素治疗#2.5002.01.51.00.5181512963肿瘤种植时间肿瘤种植时间(天天)照光照光(10 grays)贫血贫血*Thews et al.Br J Cancer 1998;78:7526肿瘤体积肿瘤体积(ml)Thews et al.Cancer Res 2001;61:135861*p0.05,*p0.01,贫血贫血 vs 非贫血动物非贫血动物#给予促红素治疗（开始于肿瘤种植前给予促红素治疗（开始于肿瘤种植前3天的）非贫血组肿瘤体积缩小天的）非贫血组肿瘤体积缩小促红素治疗促红素治疗#0 211512963环磷酰胺环磷酰胺(60 mg/kg IP)贫血贫血*18*肿瘤体积肿瘤体积(ml)2.502.01.51.00.5贫血加速潜伏期模型（接受化疗）肿瘤生长贫血加速潜伏期模型（接受化疗）肿瘤生长肿瘤种植时间肿瘤种植时间(天天)促红素与输血相比可促使促红素与输血相比可促使Hb平稳平稳而持续的增长而持续的增长0306090120150180210sterborg.Med Oncol 1998;15(Suppl 1):S479Ludwig et al.N Engl J Med 1990;322:16939Hb(g/dl)治疗天数治疗天数812141046促红素促红素促红素促红素输血输血=输血输血血液系统毒性血液系统毒性白白,粒细胞减少粒细胞减少粒细胞减少粒细胞减少可引起粒细胞（可引起粒细胞（可引起粒细胞（可引起粒细胞（ANCANC）减少，增加感染危险性。）减少，增加感染危险性。）减少，增加感染危险性。）减少，增加感染危险性。ANC1,500/mm3ANC1,500/mm3，感染危险性增加；，感染危险性增加；，感染危险性增加；，感染危险性增加；ANC500/mm3ANC10,000/mm310,000/mm3时。时。时。时。适应证：适应证：骨盆放疗、大量化疗、或肿瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下；骨盆放疗、大量化疗、或肿瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下；任何原因所致任何原因所致 粒细胞减少症；粒细胞减少症；免疫功能紊乱或活动性传染病；免疫功能紊乱或活动性传染病；曾有化疗所致的粒细胞减少曾有化疗所致的粒细胞减少性发热或感染。性发热或感染。2)治疗粒细胞减少：化疗后出现粒细胞减少（治疗粒细胞减少：化疗后出现粒细胞减少（ANC1,500/mm3）或粒细胞缺）或粒细胞缺 乏乏（ANC500/mm3）时用）时用CSF，至白细胞数（，至白细胞数（WBC）再次恢复到）再次恢复到 10,000/mm3。血液系统毒性血液系统毒性粒细胞减少粒细胞减少粒细胞减少粒细胞减少2粒细胞输注？粒细胞输注？!：粒细胞输注标准：粒细胞输注标准：ANC500/mm3 伴严重感染应用适当伴严重感染应用适当 的抗生素的抗生素 2448h无无 效；效；ANC500/mm3 伴不明原因发热用伴不明原因发热用 广谱抗生素无效；广谱抗生素无效；用法：每次输注粒细胞用法：每次输注粒细胞 1.03.01010，可酌情重复。，可酌情重复。血液系统毒性血液系统毒性粒细胞减少粒细胞减少粒细胞减少粒细胞减少u 广谱抗生素广谱抗生素u 洁净环境洁净环境u 支持疗法支持疗法 血小板血小板 减少减少 的护理的护理 减少活动 避免增加腹压防止粘膜损伤鼻出血的处理 颅内出血的观察 血小板减少的护理Shipp MA et al.J Clin Oncol.1995;13:29162923.Kabger Cj et al.Semin Oncol.1999;26:1218 大剂量大剂量 健择健择 ICE 健择健择 拓扑替康拓扑替康 健择健择 CAV CHOP 卡铂卡铂 紫杉醇紫杉醇 顺铂顺铂 卡铂卡铂常用化疗方案血小板减少的发生率常用化疗方案血小板减少的发生率血小板减少的处理血小板减少的处理输注血小板有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板；如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用 一单位单采血小板可提高血小板计数12万左右。然而，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入后患者体内会产生抗体 益处：益处：-减少微小出血的发病率减少微小出血的发病率 -降低大量出血的发病率降低大量出血的发病率/死亡率死亡率问题：问题：1 1）同种异体免疫反应：导致无效性血小板输注（连续）同种异体免疫反应：导致无效性血小板输注（连续两次以上输两次以上输PLTPLT后未能使后未能使PLTPLT计数升高至预期值，患者计数升高至预期值，患者的出血症状无改善）的出血症状无改善）2 2）输血感染）输血感染 3 3）过敏反应）过敏反应 4 4）输血相关移植物抗宿主病）输血相关移植物抗宿主病 5 5）来源困难，价格昂贵）来源困难，价格昂贵STEPHEN,et al.2001 Oncology Special Edition.Vo 4 .血小板输注的利弊血小板输注的利弊血小板减少的处理血小板减少的处理重组人促血小板生成素（TPO）的应用 300 iu/kg/d（15000u/d）皮下注射，7天为一疗程。当血小板计数超过50109/L可停用 不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故在有4度血小板减少历史的患者中预防性使用 白介素11皮下注射 2400万U QD特比澳特比澳特比澳特比澳用药后血小板平均值动态变化用药后血小板平均值动态变化用药后血小板平均值动态变化用药后血小板平均值动态变化血小板计数血小板计数化疗后序日化疗后序日化疗后用药周期和对照周期差异显著（化疗后用药周期和对照周期差异显著（P P 0.0010.001）;化疗后日用药周期和对照周期差异明显（化疗后日用药周期和对照周期差异明显（P P=0.025=0.025）；）；化疗后日日用药周期和对照周期无统计学差异。化疗后日日用药周期和对照周期无统计学差异。肿瘤化疗安安 全全有有 效效