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2013年9月实验动物学实验动物学 第二章第二章 实验动物的遗传学控制实验动物的遗传学控制 实验动物标准化的主要内容之一实验动物标准化的主要内容之一 实验动物的遗传背景与反应特性是影响实验动物的遗传背景与反应特性是影响实验结果的重要因素。不同遗传背景与反应实验结果的重要因素。不同遗传背景与反应性的实验动物，对同一刺激有时可引出不同性的实验动物，对同一刺激有时可引出不同质和量的反应。质和量的反应。我们的遗传我们的遗传背景与反应背景与反应特性当然不特性当然不一样罗！一样罗！实验动物标准化实验动物标准化 首先要遗传学控制首先要遗传学控制 标准化标准化第一节、实验动物的遗传分类第二节、近交系动物第三节、杂交一代动物第四节、封闭群动物第五节、实验动物遗传监测第一节第一节 实验动物的遗传学分类实验动物的遗传学分类 实验动物是具有实验动物是具有明确遗传背景并受严格遗传控明确遗传背景并受严格遗传控制制的。属于遗传限定性动物。的。属于遗传限定性动物。根据其遗传特点的不同，将实验动物分为不同根据其遗传特点的不同，将实验动物分为不同的类别。的类别。一、分类一、分类 同源突变近交系同源突变近交系同源突变近交系同源突变近交系 近交系近交系近交系近交系 同源导入近交系同源导入近交系同源导入近交系同源导入近交系 相同基因类型相同基因类型相同基因类型相同基因类型 分离近交系分离近交系分离近交系分离近交系 品系品系品系品系 重组近交系重组近交系重组近交系重组近交系 杂交杂交杂交杂交F1F1代代代代 远交种远交种远交种远交种不同基因类型不同基因类型不同基因类型不同基因类型 封闭群封闭群封闭群封闭群 突变种突变种突变种突变种 品种品种品种品种二、实验动物二、实验动物品种、品系的概念品种、品系的概念 在动物分类学中，在动物分类学中，“种种”（spcies)spcies)是动物分类的基本单位。是动物分类的基本单位。如：小鼠属于如：小鼠属于脊椎动物脊椎动物门门、哺乳、哺乳纲纲、啮齿、啮齿目目、鼠、鼠科科、小鼠小鼠属属、小鼠、小鼠种种动物。动物。实验动物学分类的基本单位是实验动物学分类的基本单位是品种品种(stock)stock)、品系品系(strain)strain)的概念。的概念。把同一种动物中具有不同遗传特性的动把同一种动物中具有不同遗传特性的动物分成不同的品种、品系，它们各自有其品物分成不同的品种、品系，它们各自有其品种品系的特征。种品系的特征。作为实验动物品种品系应具备的四个条件：作为实验动物品种品系应具备的四个条件：1、相似的外貌特征；相似的外貌特征；2、独特的生物学特性；、独特的生物学特性；3、稳定的遗传性能；、稳定的遗传性能；4、具有共同的遗传来源和一定的遗传结构。、具有共同的遗传来源和一定的遗传结构。猜猜看我们的猜猜看我们的遗传背景与反遗传背景与反应特性一样不应特性一样不？根据实验动物不同的遗传分类，各根据实验动物不同的遗传分类，各类实验动物的特点，使用动物人员类实验动物的特点，使用动物人员分别选择适合自己研究需要的动物分别选择适合自己研究需要的动物类型来做实验。类型来做实验。移植免疫学实验移植免疫学实验 近交系大鼠药物安全性评价药物安全性评价封闭群动物封闭群动物第一节、实验动物的遗传分类第一节、实验动物的遗传分类第二节、近交系动物第二节、近交系动物第三节第三节 杂交群动物杂交群动物第四节第四节 封闭群动物封闭群动物一、一、近交与近交系近交与近交系1近交与近交衰退近交与近交衰退近交（近交（selfing inbreeding）指任何血缘关）指任何血缘关系相近的个体间进行的交配，属于基因系相近的个体间进行的交配，属于基因型分离交配。在近交过程中，动物群体型分离交配。在近交过程中，动物群体基因不断地分离、纯合，进而使动物群基因不断地分离、纯合，进而使动物群体的基因纯合达到稳定。体的基因纯合达到稳定。近交系数（近交系数（inbreeding inbreeding coefficientcoefficient）是指群体中某个体通过遗传携带两个同是指群体中某个体通过遗传携带两个同源等位基因源等位基因(同一基因的拷贝同一基因的拷贝)的概率。的概率。在同胞雌雄交配到在同胞雌雄交配到2020代时，近交系数为代时，近交系数为98.6%98.6%，意味着任何一个位点上，带有两，意味着任何一个位点上，带有两个同源基因的概率为个同源基因的概率为98.698.6，个体的所有，个体的所有基因平均有基因平均有98.698.6是同源的，而同源基因是同源的，而同源基因自然就是纯合基因。剩下自然就是纯合基因。剩下1.41.4的非同源的非同源基因就有可能是杂合基因。基因就有可能是杂合基因。因此，近交的遗传效应就是因此，近交的遗传效应就是减少杂合性减少杂合性，增加纯合性增加纯合性，使每个个体都有一致的遗，使每个个体都有一致的遗传组成。传组成。实验证明：小鼠全同胞兄妹近交过实验证明：小鼠全同胞兄妹近交过程的前四代中，其近交系数上升率程的前四代中，其近交系数上升率分别为分别为28%、17%、20%和和19%，以，以后每代恒定为后每代恒定为19.1%。近交衰退（近交衰退（inbred inflation of fluctution）是近交过程中动物群体由于基因分离与是近交过程中动物群体由于基因分离与纯合将发生一系列不利于个体或群体发纯合将发生一系列不利于个体或群体发育的变化和现象称为近交衰退。育的变化和现象称为近交衰退。近交衰退的表现近交衰退的表现（1）由于有害隐性基因的纯合，可能暴）由于有害隐性基因的纯合，可能暴露出一些遗传缺陷或某种疾病较高的发露出一些遗传缺陷或某种疾病较高的发生率，这些特殊的生物学特征，在医学生率，这些特殊的生物学特征，在医学领域非常重要。领域非常重要。（2）出现如产仔数下降，母性不良等影）出现如产仔数下降，母性不良等影响繁育的现象。响繁育的现象。（3）个体发育不如杂合子动物，对环境）个体发育不如杂合子动物，对环境的适应性差，使得近交系动物在饲育上的适应性差，使得近交系动物在饲育上存在一定的难度。存在一定的难度。一个近交系动物与非本品系的动物杂交引起一个近交系动物与非本品系的动物杂交引起的遗传改变称为的遗传改变称为遗传污染遗传污染。常由于人为因常由于人为因素造成。素造成。一旦发生遗传污染，对于近交系来说将是影一旦发生遗传污染，对于近交系来说将是影响巨大的，可能彻底改变其遗传组成。响巨大的，可能彻底改变其遗传组成。2近交系（Inbred Strain）。经连续经连续20代（或以上）的全同胞交配代（或以上）的全同胞交配（或者亲代与子代交配）培育而成，且（或者亲代与子代交配）培育而成，且品系内所有个体都可追溯到起源于品系内所有个体都可追溯到起源于20代代或以后代数的一对共同祖先的遗传群体或以后代数的一对共同祖先的遗传群体称为近交系（称为近交系（Inbred Strain）。）。近交系动物是通过连续近交系动物是通过连续20代以上兄妹交配代以上兄妹交配(或或者父女和母子交配者父女和母子交配)之后培育而成。从遗传上之后培育而成。从遗传上说，近交系的培育是从群体多态杂合的遗传说，近交系的培育是从群体多态杂合的遗传组成中，选择保留一小部分，淘汰其它大部组成中，选择保留一小部分，淘汰其它大部分的过程。分的过程。近交系动物遗传上的稳定性归因于遗传近交系动物遗传上的稳定性归因于遗传纯合程度高，不容易发生杂合基因分离，纯合程度高，不容易发生杂合基因分离，不受近交、选择和遗传漂变的影响。不受近交、选择和遗传漂变的影响。近交系具有以下八个特征：纯合性（纯合性（homozygosity）近交系动物经）近交系动物经20代以上近交后任何一个基因位点上纯代以上近交后任何一个基因位点上纯合子的概率高达合子的概率高达98.6%，在它们的基因中，在它们的基因中没有暗藏的隐性基因。品系内个体相互没有暗藏的隐性基因。品系内个体相互交配不会出现性状分离，因而也能繁殖交配不会出现性状分离，因而也能繁殖出完全一致的纯合子后代。出完全一致的纯合子后代。同基因性（同基因性（isogenicity）指一个近交品）指一个近交品系中任意两个个体之间在遗传上是同源系中任意两个个体之间在遗传上是同源的，品系内所有动物个体都可追溯到一的，品系内所有动物个体都可追溯到一对共同祖先，同一品系内基因型完全一对共同祖先，同一品系内基因型完全一致。致。均一性（均一性（uniformity）由于近交系动物）由于近交系动物的基因型一致，同一品系内的表型也是的基因型一致，同一品系内的表型也是一致的，即任何可遗传的生物学特征完一致的，即任何可遗传的生物学特征完全一致。全一致。如：毛色、组织型和生化同功酶等特征，如：毛色、组织型和生化同功酶等特征，甚至行为的类型也趋于一致。但环境、甚至行为的类型也趋于一致。但环境、营养等非遗传因素的影响，使品系动物营养等非遗传因素的影响，使品系动物的一些定量特征，如体重、产仔数等产的一些定量特征，如体重、产仔数等产生差异。生差异。长期遗传的稳定性（长期遗传的稳定性（long term genetic stability）近交系动物）近交系动物 在遗传在遗传 上具有高度上具有高度的稳定性，虽然残留杂合基因或突变会的稳定性，虽然残留杂合基因或突变会导致个体遗传变异，但这种机率非常低。导致个体遗传变异，但这种机率非常低。人为选择不会改变品系动物的基因型。人为选择不会改变品系动物的基因型。通过严格的遗传控制，近交系动物各品通过严格的遗传控制，近交系动物各品系的遗传特征可稳定的世代相传系的遗传特征可稳定的世代相传。这种相对稳定性来自纯合性。因为基这种相对稳定性来自纯合性。因为基因高度纯合，所以纯合子基因可以极稳因高度纯合，所以纯合子基因可以极稳定地传给后代。如定地传给后代。如DBA系已维持了系已维持了100多多年，年，C57BL系已维持了系已维持了90多年，但至今仍多年，但至今仍与原品系极相似。与原品系极相似。近交品系动物的性状可近交品系动物的性状可高度遗传，均衡一致性高度遗传，均衡一致性远比远交系（封闭群）远比远交系（封闭群）为强。为强。当然近交系动物有时会因突变造成当然近交系动物有时会因突变造成基因改变而发生变异，是为例外。基因改变而发生变异，是为例外。5、可分辩性（、可分辩性（identification)每个近交系都有各自特有的遗传组每个近交系都有各自特有的遗传组成和生物学特性。成和生物学特性。通过遗传检测（生化位点法、皮肤通过遗传检测（生化位点法、皮肤移植法、毛色基因法和下颌骨测量法）移植法、毛色基因法和下颌骨测量法），就可将混合在一起的两个貌似近似的，就可将混合在一起的两个貌似近似的近交系分辨开来。近交系分辨开来。6、个体性（、个体性（individuality)每一个品系从物种的整个基因库中只每一个品系从物种的整个基因库中只能获得极少部分基因，这些基因的组合能获得极少部分基因，这些基因的组合构成了品系的遗传组成。构成了品系的遗传组成。各个品系具有各自独特的表型特征。各个品系具有各自独特的表型特征。这些遗传和表型的独特性使各个近交品这些遗传和表型的独特性使各个近交品系之间的差异相当大。系之间的差异相当大。目前国际上公认的近交品系小鼠间，目前国际上公认的近交品系小鼠间，均各有明显的区别，有其不同的反应性均各有明显的区别，有其不同的反应性和敏感性。如自家免疫病鼠、白内障鼠、和敏感性。如自家免疫病鼠、白内障鼠、脑积水鼠、多尿症鼠、缺乏免疫球蛋白脑积水鼠、多尿症鼠、缺乏免疫球蛋白M鼠、对胰岛素敏感鼠等等。鼠、对胰岛素敏感鼠等等。因此，选择近交品系鼠时，必须注意因此，选择近交品系鼠时，必须注意其是否适合各项研究设计的需要，决不其是否适合各项研究设计的需要，决不能认为近交系动物遗传均一、基因型相能认为近交系动物遗传均一、基因型相同、反应性一致，就随便选一个品系来同、反应性一致，就随便选一个品系来做实验。做实验。7、分布的广泛性分布的广泛性(international distribution）近交系动物个体具备品系的全能性，任近交系动物个体具备品系的全能性，任何个体均可携带该品系的全部基因库，何个体均可携带该品系的全部基因库，引种非常方便，便于在不同国家、地区引种非常方便，便于在不同国家、地区建立几乎完全相同的标准近交系，科学建立几乎完全相同的标准近交系，科学家能重复或验证已取得的数据，各国的家能重复或验证已取得的数据，各国的研究结果具有可比性。研究结果具有可比性。但因环境变化可引起遗传变异，因此但因环境变化可引起遗传变异，因此环境条件应力求尽可能一致。如同一近环境条件应力求尽可能一致。如同一近交品系的两只动物，一只吃完善营养的交品系的两只动物，一只吃完善营养的饲料，另一只吃营养不足的饲料，则二饲料，另一只吃营养不足的饲料，则二者可发生不同的变化。者可发生不同的变化。8、背景资料的完整性背景资料的完整性（background data)近交系动物都有详细记录，这些动近交系动物都有详细记录，这些动物分布广泛，经常使用，已有相当数量物分布广泛，经常使用，已有相当数量的文献记载着各个品系的生物学特性的文献记载着各个品系的生物学特性,这这些基本数据对于设计新的实验和解释实些基本数据对于设计新的实验和解释实验结果提供了有价值的参考信息。验结果提供了有价值的参考信息。3近交系动物的应用近交系动物的应用近交系由于其遗传的纯合性高，近交系由于其遗传的纯合性高，个体差异小和特征稳定，而越个体差异小和特征稳定，而越来越广泛地应用于生物学和医来越广泛地应用于生物学和医学的各个领域。学的各个领域。近交系小鼠的衍生是小鼠遗传研究历史近交系小鼠的衍生是小鼠遗传研究历史的重要事件，也使癌症研究、组织移植的重要事件，也使癌症研究、组织移植和免疫学发生了革命性的变化。和免疫学发生了革命性的变化。在生理学、药理学、毒理学、微生物学、在生理学、药理学、毒理学、微生物学、免疫学、肿瘤学、遗传学、实验动物行免疫学、肿瘤学、遗传学、实验动物行为学等学科，使用近交系动物所作论文为学等学科，使用近交系动物所作论文比例增加很快。比例增加很快。近交系动物的使用极大近交系动物的使用极大地提高了科学实验的正确性和重复性地提高了科学实验的正确性和重复性。近交系动物的个体具有相同的遗传组近交系动物的个体具有相同的遗传组成和遗传特性，对实验反应极为一致，成和遗传特性，对实验反应极为一致，可以消除杂合遗传因素对实验结果的影可以消除杂合遗传因素对实验结果的影响，因此在实验中，只需使用少量的动响，因此在实验中，只需使用少量的动物，即可得到非常规律的实验结果。物，即可得到非常规律的实验结果。因此可用因此可用较少量较少量的近的近交品系动物，达到统交品系动物，达到统计需要的计需要的精密度精密度。近交系动物个体之间组织相容性抗原近交系动物个体之间组织相容性抗原一致，异体移植不产生排斥反应，是组一致，异体移植不产生排斥反应，是组织细胞和肿瘤移植实验中最为理想的材织细胞和肿瘤移植实验中最为理想的材料。料。近交系动物在近交中，隐性基因近交系动物在近交中，隐性基因纯合性状得到暴露，产生明显的生纯合性状得到暴露，产生明显的生物学特点，如先天畸形、先天性糖物学特点，如先天畸形、先天性糖尿病、高血压、高肿瘤发病率、对尿病、高血压、高肿瘤发病率、对某些因子敏感和耐受等，这些特点某些因子敏感和耐受等，这些特点是医学领域研究的理想材料。是医学领域研究的理想材料。多个近交系同时使用不仅可分析不同多个近交系同时使用不仅可分析不同遗传组成对某项实验的不同反应与影响，遗传组成对某项实验的不同反应与影响，还可观察实验结果是否具有普遍意义。还可观察实验结果是否具有普遍意义。（二）、亚系（二）、亚系 亚系（亚系（Substrain)：育成的近交系在培育过程中，育成的近交系在培育过程中，由于杂合子基因的分离、基因由于杂合子基因的分离、基因突变的产生以及抽样误差导致突变的产生以及抽样误差导致部分遗传组成发生变化而形成部分遗传组成发生变化而形成的可能存在遗传差异的近交系的可能存在遗传差异的近交系动物群。动物群。C57BL/6J三、命名方法三、命名方法 国际实验动物科学委员会（国际实验动物科学委员会（ICLAS）领导下的）领导下的小鼠遗传标准化委员会制定了小鼠品系国际命小鼠遗传标准化委员会制定了小鼠品系国际命名规则，其他动物到目前没有标准命名法，命名规则，其他动物到目前没有标准命名法，命名时均以这一标准作为参考。名时均以这一标准作为参考。近交系实验动物在国际上一般近交系实验动物在国际上一般按以下原则进行命名：按以下原则进行命名：（1）一个或几个英文大写字母表示一个或几个英文大写字母表示。如如A、AKR、DBA （2）大写英文字母加阿拉伯数字如）大写英文字母加阿拉伯数字如C57BL、C3H （3）近交代数是在品系符号后加括近交代数是在品系符号后加括号写上号写上F及代数表示，如及代数表示，如C3H（F130）表）表示示C3H品系实验动物连续近交繁殖品系实验动物连续近交繁殖130代。代。（4）亚系的命名亚系的命名 是在品系名称后加是在品系名称后加斜线斜线号（号（/），再加），再加上数字或培育者与培育单位名称缩写。上数字或培育者与培育单位名称缩写。C57BL/6J 由由Jackson Laboratory 培育的培育的6J亚系亚系。当保持者保持的近交系具有两个以上亚当保持者保持的近交系具有两个以上亚系可用不同的数字表示再加保持者的缩系可用不同的数字表示再加保持者的缩写英文名称来表示：写英文名称来表示：如：如：C57BL/6J,C57BL/10J分别表示由美国分别表示由美国杰克逊研究所保持的杰克逊研究所保持的C57BL近交系小鼠的近交系小鼠的两个亚系。两个亚系。单纯用阿拉伯数字（仅限与一些历史单纯用阿拉伯数字（仅限与一些历史较长，已经广泛使用并获得认可的品系）较长，已经广泛使用并获得认可的品系）如如615，129等。等。某些某些技术上的处理技术上的处理，则应该用，则应该用小写英小写英文字母文字母作为相应的符号加以注明。例如：作为相应的符号加以注明。例如：代乳代乳Foster nursing，f。C3HfC57BL表示由表示由C57BL品系代乳的品系代乳的C3H品系，通常也可缩品系，通常也可缩写为写为C3HfB6。乳母代乳乳母代乳 Foster nursing,f 人工喂养人工喂养 Hand-rearing,h 受精卵或胚胎移植受精卵或胚胎移植 Egg or embryo transfer,e 卵巢移植卵巢移植 Ovary transplant,o 人工代乳人工代乳 Foster onhand-rearing,fh 冷冻保存冷冻保存 Freeze preservation,p （6）如果要说明携带或没有携带某种垂直如果要说明携带或没有携带某种垂直感染的病毒，在必要情况下可予以指明，感染的病毒，在必要情况下可予以指明，在品系名称后加连字号，再加大写病毒符在品系名称后加连字号，再加大写病毒符号，再加号，再加“+”或或“-”符号。符号。例如：例如：C3H/HeMTV+.、C3H/HeMTV-,分别分别表示有或无乳腺肿瘤病毒（表示有或无乳腺肿瘤病毒（mammary tumour virus,MTV)四、四、常用品系常用品系目前世界上近交品系的数目超过一千多目前世界上近交品系的数目超过一千多种。由于近交系动物在生物医学应用中种。由于近交系动物在生物医学应用中有着许多优点，所以越来越多地为研究有着许多优点，所以越来越多地为研究者所使用。者所使用。在所有近交系小鼠和大鼠品系中，就小鼠在所有近交系小鼠和大鼠品系中，就小鼠近交系而言，占所有使用频率近交系而言，占所有使用频率80的品的品系只有十个左右。系只有十个左右。研究肿瘤常用的品系：研究肿瘤常用的品系：A、AKR、BALB/C、RF、SWR、C3H、C57BL、C58、C57BR等等品系；品系；免疫研究上常用的品系：免疫研究上常用的品系：C3H、C57BL、DBA/2、BALB/C等品系等品系生理学研究上常用的品系：生理学研究上常用的品系：A、BALB/C、SWR、C3H、C57BL、C57BR等品系；等品系；研究辐射损伤常用的品系：研究辐射损伤常用的品系：RF、SJL、C3H、C57BL等品系；等品系；了解已命名大小鼠的途径：了解已命名大小鼠的途径：Mouse News Letter每每2年年 Inbred Strains of Mice每每2年年Cancer Research每每4年年http:/www.informatics.jax.orghttp:/www.rgnc.gen.gu.se第一节、实验动物的遗传分类第二节、近交系动物第三节 杂交一代第四节 封闭群动物杂交一代动物（杂交一代动物（F1代）是由两个不同近代）是由两个不同近交系动物之间杂交所获得的第一代动物交系动物之间杂交所获得的第一代动物。杂交杂交F1代动物不是一个代动物不是一个品系或品种品系或品种，因，因为它带有许多杂合位点，进一步交配繁为它带有许多杂合位点，进一步交配繁殖杂交二代殖杂交二代(F2代代)就会出现遗传分离和就会出现遗传分离和基因重组，个体间的一致性也就随之消基因重组，个体间的一致性也就随之消失，不具有育种功能，不能自群繁殖成失，不具有育种功能，不能自群繁殖成与杂交与杂交F1代相同基因型的动物。代相同基因型的动物。如果要生产杂种一代动物，只能维持两如果要生产杂种一代动物，只能维持两个亲本近交系的存在。作为亲本近交品个亲本近交系的存在。作为亲本近交品系的选择主要取决于实验研究对杂种一系的选择主要取决于实验研究对杂种一代遗传组成的要求。在这个前提下，可代遗传组成的要求。在这个前提下，可以选择遗传上差异较大的品系进行杂交，以选择遗传上差异较大的品系进行杂交，以提高杂交优势的程度。以提高杂交优势的程度。由于杂交优势，杂交一代动物具有较强由于杂交优势，杂交一代动物具有较强的生命力。的生命力。用于生产杂交一代的两个近交系用于生产杂交一代的两个近交系称为亲本品系称为亲本品系(parental strains)，提供雌性的为，提供雌性的为母系母系(maternal strain)，提供雄性的为，提供雄性的为父系父系(paternal strain)。杂交一代的遗传组成均等地来自两个亲杂交一代的遗传组成均等地来自两个亲本品系，即：每个位点上的两个等位基本品系，即：每个位点上的两个等位基因分别来自母系和父系。如果亲本品系因分别来自母系和父系。如果亲本品系之间某位点上的基因相同，则杂交一代之间某位点上的基因相同，则杂交一代在这个位点上就为纯合基因；相反，如在这个位点上就为纯合基因；相反，如果不相同，则为杂合基因。尽管杂交一果不相同，则为杂合基因。尽管杂交一代携带有许多杂合位点，但其个体在遗代携带有许多杂合位点，但其个体在遗传上和表型上是高度一致的。传上和表型上是高度一致的。命名命名杂交一代的命名是在两个亲本近杂交一代的命名是在两个亲本近交系名称中间加表示杂交的乘号交系名称中间加表示杂交的乘号“”，然后在后面加上，然后在后面加上F1。通。通常将母系放在前面，父系放在后常将母系放在前面，父系放在后面。面。例如例如C57BL/6DBA/2F1表示以表示以C57BL/6为母系，以为母系，以DBA/2为父系为父系杂交后生育的杂种一代。可简写杂交后生育的杂种一代。可简写为为B6D2F1。在杂交一代动物生产中必须在杂交一代动物生产中必须强调两个亲强调两个亲本品系的性别本品系的性别，因为用一样的两种近交，因为用一样的两种近交系杂交，由于所用的雌雄不同，则可产系杂交，由于所用的雌雄不同，则可产生两种不同的杂交一代动物。生两种不同的杂交一代动物。产生不同杂交一代动物差异的主要来源产生不同杂交一代动物差异的主要来源是：（是：（1）父系因素，）父系因素，Y染色体，由于父染色体，由于父系不同，两种杂交一代动物的雄性系不同，两种杂交一代动物的雄性Y染色染色体不同。（体不同。（2）母系因素，包括细胞质成）母系因素，包括细胞质成分，子宫环境和母乳等。分，子宫环境和母乳等。例如用例如用C57BL/6和和DBA/2来生产杂种一代就来生产杂种一代就有两种情况：有两种情况：C57BL/6DBA/2DBA/2C57BL/6 B6D2F1 D2B6F1 特征与应用特征与应用 杂种一代杂种一代 近交系 我的优点也很多我的优点也很多哦！哦！（1）遗传和表型上的一致性）遗传和表型上的一致性 虽然它的虽然它的基因不是纯合子，但基因是整齐一致的，基因不是纯合子，但基因是整齐一致的，表型一致，遗传性稳定，就某些生物学表型一致，遗传性稳定，就某些生物学特征而言，杂种一代比近交系动物具有特征而言，杂种一代比近交系动物具有更高的一致性，不容易受环境因素变化更高的一致性，不容易受环境因素变化的影响，广泛地适用于营养、药物、病的影响，广泛地适用于营养、药物、病原和激素的生物评估。原和激素的生物评估。（2）杂交优势）杂交优势 杂交一代具有较强的生杂交一代具有较强的生命力，对疾病的抵抗力强，寿命较长，命力，对疾病的抵抗力强，寿命较长，繁殖旺盛，克服了品系的近交繁殖所引繁殖旺盛，克服了品系的近交繁殖所引起的各种近交衰退现象。容易饲养，适起的各种近交衰退现象。容易饲养，适合于携带保存某些有害基因，长时间慢合于携带保存某些有害基因，长时间慢性致死实验，也可作为代乳动物以及卵、性致死实验，也可作为代乳动物以及卵、胚胎和卵巢移植的受体。胚胎和卵巢移植的受体。（3）对各种实验结果重复性好。）对各种实验结果重复性好。（4）同时具有两个亲本品系的特点。）同时具有两个亲本品系的特点。杂交一代的遗传物质均等地来源于两个杂交一代的遗传物质均等地来源于两个亲本近交系，可接受两个亲本品系的细亲本近交系，可接受两个亲本品系的细胞、组织、器官和肿瘤移植。适用于免胞、组织、器官和肿瘤移植。适用于免疫学和发育生物学等领域的研究。疫学和发育生物学等领域的研究。（5）国际上分布广。）国际上分布广。因为杂交一代动物是由两个亲本的近交因为杂交一代动物是由两个亲本的近交系杂交产生，具有近交系动物相同的特系杂交产生，具有近交系动物相同的特点。点。（6）作为某些疾病研究的模型。例如）作为某些疾病研究的模型。例如NZB NZWF1是自身免疫缺陷的模型，是自身免疫缺陷的模型，C3H IF1是肥胖病和糖尿病的模型。是肥胖病和糖尿病的模型。亲本品系亲本品系杂交一代杂交一代C57BL/6DBA/2B6D2F1C57BLDBABDF1NZBNZWNZBWF1C57BL/6C3HB6C3F1C3HDBA/2C3D2F1C57BL/6AB6AF1C57LALAF1C57BL/6CBAB6CBF1CBAC57BL/6CBB6F1C3HC57BL/6C3B6F1C57BLC3HBC3F1C57BLCBABCBF1CBAC57BLCBBF1BALB/CDBA/2CD2F1常常用用小小鼠鼠杂杂交交一一代代第一节 实验动物的遗传分类第二节 近交系动物第三节 杂交群动物第四节 封闭群动物一、一、基因平衡与封闭群基因平衡与封闭群 在生物的进化历史中，单个生物个体的存在是无在生物的进化历史中，单个生物个体的存在是无意义的，生物只有以群体的方式生存，这个物种意义的，生物只有以群体的方式生存，这个物种才能存在与发展。才能存在与发展。个体之间遗传差异来源于等位基因的不同，群个体之间遗传差异来源于等位基因的不同，群体由一群可以相互交配繁殖的个体组成，群体之体由一群可以相互交配繁殖的个体组成，群体之间的差异取决于其基因频率的不同。间的差异取决于其基因频率的不同。在一个无限大的随机交配群体中，如果没有突在一个无限大的随机交配群体中，如果没有突变，选择和迁移等因素的作用，则每代的基因变，选择和迁移等因素的作用，则每代的基因频率和基因型频率保持不变。频率和基因型频率保持不变。群体一旦具有世代恒定不变基因频率和基因型群体一旦具有世代恒定不变基因频率和基因型频率，就称为频率，就称为Hardy-weinberg平衡群体。平衡群体。把把基因频率基因频率和和基因型频率基因型频率认为是描述群认为是描述群体遗传组成的基本参数。体遗传组成的基本参数。Hardy-Weinberg定律又叫基因平衡定律。定律又叫基因平衡定律。是群体遗传学的是群体遗传学的“守恒定律守恒定律”。通过分。通过分析群体每一世代的基因频率和基因型频析群体每一世代的基因频率和基因型频率的遗传规律，了解群体遗传结构，促率的遗传规律，了解群体遗传结构，促使群体遗传特异性保持稳定。使群体遗传特异性保持稳定。什么叫封闭群动物？什么叫封闭群动物？封闭群动物（封闭群动物（closed colony）以）以非近亲交配方式进行繁殖生产的非近亲交配方式进行繁殖生产的实验动物种群，在不从外部引入实验动物种群，在不从外部引入新个体的条件下，至少连续繁殖新个体的条件下，至少连续繁殖4代以上，称为一个代以上，称为一个封闭群封闭群，或，或叫叫远交群远交群。封闭群是一个长时期与外界隔离，封闭群是一个长时期与外界隔离，雌雄个体之间能够随机交配的动雌雄个体之间能够随机交配的动物群。其遗传组成较接近于自然物群。其遗传组成较接近于自然状态下的动物群体结构。状态下的动物群体结构。在封闭群中个体之间由于具有遗传在封闭群中个体之间由于具有遗传杂合性而差异较大，但是从整个群杂合性而差异较大，但是从整个群体来看，封闭状态和随机交配使得体来看，封闭状态和随机交配使得基因频率能够保持稳定不变，从而基因频率能够保持稳定不变，从而使群体在一定范围内保持有相对稳使群体在一定范围内保持有相对稳定的遗传特征。定的遗传特征。封闭群内个体间的差异程度主要封闭群内个体间的差异程度主要取决于其祖代来源，若祖代来自取决于其祖代来源，若祖代来自一般杂种动物，则个体差异较大，一般杂种动物，则个体差异较大，若祖代来自同一个品系的近交系若祖代来自同一个品系的近交系动物，差异则较小。动物，差异则较小。封闭群动物的关键是封闭群动物的关键是不从外部引进任何不从外部引进任何新的基因，同时亦不让群内基因丢失，新的基因，同时亦不让群内基因丢失，以保持封闭群一般遗传性和杂合性，而以保持封闭群一般遗传性和杂合性，而选择性交配或近交则会导致群内基因丢选择性交配或近交则会导致群内基因丢失和群体分化成若干不同遗传特性近交失和群体分化成若干不同遗传特性近交系小群体。系小群体。封闭群由于其遗传组成的杂合性较高，封闭群由于其遗传组成的杂合性较高，容易受到选择、近交和随机遗传漂变的容易受到选择、近交和随机遗传漂变的影响而发生遗传上的改变。在较长时间影响而发生遗传上的改变。在较长时间繁殖和各个保存地分离繁殖之后，其遗繁殖和各个保存地分离繁殖之后，其遗传组成肯定有一定程度的改变。其遗传传组成肯定有一定程度的改变。其遗传上的杂合性导致个体间有较大差异。上的杂合性导致个体间有较大差异。培育与维持培育与维持在培育的初始阶段，群体的遗传组成是在培育的初始阶段，群体的遗传组成是较不稳定的，有些基因可能因为无意识较不稳定的，有些基因可能因为无意识的选择、近交和随机遗传漂变而被淘汰。的选择、近交和随机遗传漂变而被淘汰。随着繁殖代数增加，群体的遗传组成将随着繁殖代数增加，群体的遗传组成将逐渐趋于稳定，基因频率接近平衡状态。逐渐趋于稳定，基因频率接近平衡状态。(1)隔离：要保持群体与外界的隔离，：隔离：要保持群体与外界的隔离，：同时又要避免群体内个体之间发生隔离，同时又要避免群体内个体之间发生隔离，使每个个体和所有异性都有同等的交配使每个个体和所有异性都有同等的交配繁殖机会。如果群体内出现隔离，则群繁殖机会。如果群体内出现隔离，则群体就会出现遗传分化，导致被分隔的各体就会出现遗传分化，导致被分隔的各小群之间出现遗传上的差异。小群之间出现遗传上的差异。(2)选择；在培育和维持过程中，除了对选择；在培育和维持过程中，除了对不健康个体和异常个体进行淘汰之外，不健康个体和异常个体进行淘汰之外，应该避免对任何特征进行选择，包括动应该避免对任何特征进行选择，包括动物繁殖能力的选择。选择能改变群体内物繁殖能力的选择。选择能改变群体内被选择遗传特征的基因频率，同时因为被选择遗传特征的基因频率，同时因为基因的连锁关系而导致其它在同一染色基因的连锁关系而导致其它在同一染色体上基因的增加或丢失。体上基因的增加或丢失。有效群体大小：在实际饲养繁殖中，动有效群体大小：在实际饲养繁殖中，动物群体是有限的。物群体是有限的。然而，不管是初始群体、培育群体还是然而，不管是初始群体、培育群体还是维持群体，都需要达到一定的个体数量。维持群体，都需要达到一定的个体数量。群体较小将导致近交个体大量增加，群群体较小将导致近交个体大量增加，群体杂合性降低体杂合性降低+随机漂变增加。这些变化随机漂变增加。这些变化都会使群体偏离原有的遗传组成都会使群体偏离原有的遗传组成。小型啮齿类封闭群动物群体的有效群体小型啮齿类封闭群动物群体的有效群体大小不能少于大小不能少于25对。否则每代封闭群动对。否则每代封闭群动物的近交系数就会大于物的近交系数就会大于1%。封闭群体内尽可能多的繁殖个体对保持封闭群体内尽可能多的繁殖个体对保持其遗产特异性及基因多态性的稳定是有其遗产特异性及基因多态性的稳定是有益的。益的。国际实验动物委员会规定远交系的培育国际实验动物委员会规定远交系的培育至少繁殖至少繁殖4代。代。这是必须达到的繁殖代数。要使遗传组这是必须达到的繁殖代数。要使遗传组成达到更加稳定的状态，成达到更加稳定的状态，4代是不够的。代是不够的。但是通过但是通过4代的随机交配繁殖之后，群体代的随机交配繁殖之后，群体的遗传组成所经历的变化将大幅度地减的遗传组成所经历的变化将大幅度地减少。少。封闭群的命名封闭群的命名封闭群由封闭群由24个大写英文字母命名，种群个大写英文字母命名，种群名称前标明保持者的英文缩写名称，第名称前标明保持者的英文缩写名称，第一个字母小写，一般不超过一个字母小写，一般不超过4个字母。保个字母。保持者名称与种群名称之间用冒号分开。持者名称与种群名称之间用冒号分开。如：如：N：NIH表示由美国卫生研究院（表示由美国卫生研究院（N）保持的保持的NIH封闭群小鼠。封闭群小鼠。Han:NMRI表示由表示由德国实验动物繁育中心研究所保存的德国实验动物繁育中心研究所保存的NMRI小鼠。小鼠。Lac：LACA表示由英国实验动表示由英国实验动物中心（物中心（Lac）保持的）保持的LACA封闭群小鼠。封闭群小鼠。由于历史原因已广泛使用，又广为人知由于历史原因已广泛使用，又广为人知的封闭动物，名称与上述规则不一致时，的封闭动物，名称与上述规则不一致时，可沿用其原来的名称。如可沿用其原来的名称。如Wistar封闭群大封闭群大鼠，日本鼠，日本ddy封闭群小鼠等。封闭群小鼠等。把保持者的缩写名称放在种群名称的前把保持者的缩写名称放在种群名称的前面，二者之间用冒号分开，是封闭群动面，二者之间用冒号分开，是封闭群动物与近交系动物命名中最显著的区别。物与近交系动物命名中最显著的区别。四、特征及应用四、特征及应用1、封闭群动物的遗传组成具有很高的杂、封闭群动物的遗传组成具有很高的杂合性，因此在遗传学上可作为选择实验合性，因此在遗传学上可作为选择实验的基础群体，用于对某些性状遗传力的的基础群体，用于对某些性状遗传力的研究。研究。2、封闭群可携带大量的隐性有害突变基、封闭群可携带大量的隐性有害突变基因，可用于估计群体对自发和诱发突变因，可用于估计群体对自发和诱发突变的遗传负荷能力。所携带的突变基因通的遗传负荷能力。所携带的突变基因通常导致动物在某些方面的异常，从而可常导致动物在某些方面的异常，从而可成为生理学、胎胚学和医学研究的模型。成为生理学、胎胚学和医学研究的模型。3、封闭群具有类似于人类群体遗传异质、封闭群具有类似于人类群体遗传异质性的遗传组成，因此在人类遗传研究、性的遗传组成，因此在人类遗传研究、药物筛选和毒性试验等方面起着不可替药物筛选和毒性试验等方面起着不可替代的作用。代的作用。4、封闭群避免了近交，从而避免了近交、封闭群避免了近交，从而避免了近交衰退的现象。繁殖力和生活力都较强，衰退
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