【大学课件】常用的临床医学研究具体方法.ppt

第五章第五章 常用的临床科学研究常用的临床科学研究的具体方法的具体方法一、概述 当代临床医学正在经历由经验型向科学型的发展，临床疾病的自然规律，有关病因、诊断、治疗的规律，应从病人的群体中去探讨、去取得，而过去临床上诊断、治疗病人往往只凭个人的经验或前人的经验，这有很大的局限性，不够准确与精确，如中医的发展就面临这样的困境。现代医学的发展，现代医学的发展，要求临床医学从由要求临床医学从由“经验型经验型”向向“科学型科学型”发展，发展，要求对疾病作出要求对疾病作出“概率化概率化”的诊断，科学的治疗与的诊断，科学的治疗与决策，精确的预后判断，这就需要群体的研究方法。决策，精确的预后判断，这就需要群体的研究方法。临床医师在工作实践中碰到的主要问题是：病人患的是什么病，是什么原因引起的？诊断的依据有哪些？诊断的准确度如何？这种疾病在人群发生的概率是多大？患病后的结局是什么？如何治疗？如何决策？治疗措施的作用机理是什么？治疗措施的确切效果如何？临床科研的主要任务就是帮助临床医师去准确、精确、具体地回答上述这些问题。在临床上可以广泛开展的是以病人为研究对象、能结合医疗实践活动进行的临床科学研究。临床科学研究是按科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律而进行的各种临床试验过程。包括以下几方面：1、研究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指标；2、根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型；3、研究影响疗效的因素及疗效对比（目前，这是主要的研究方面）。临床科研是对疾病的病因、诊断、治疗、预后的临床科研是对疾病的病因、诊断、治疗、预后的研究。疾病的病因研究。疾病的病因比较复杂，往往是多种因素引起的，通常用病例对照研究与队列研究的方法进行探索与验证。疾病的诊断方法疾病的诊断方法很多，有物理-影像学的：X光、CT、超声波、各种内窥镜探查与造影，有生化的各种试验，有血清学与免疫学的各种检查。然而，这些诊断方法的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、预测价值等，均要通过“诊断试验”进行评价。疾病的治疗疾病的治疗可采用药物、手术、理疗、放疗、针灸等方法进行，而这些措施的确切效果如治愈率、有效率与副作用等均需用“治疗试验”进行观察。疾病的预后疾病的预后如康复概率、生存率、致残率、复发率等，要用前瞻性随访研究加以测定。二、临床科研中需注意的问题（1）临床试验设计困难临床试验设计困难 医学科学研究中的临床试验是最困难的。由于不允许医学科学研究中的临床试验是最困难的。由于不允许人为造成特定的病态，且通常抽样的随机分布也不充分，人为造成特定的病态，且通常抽样的随机分布也不充分，因此很难达到统计学的实验设计要求，提出严格的试验设因此很难达到统计学的实验设计要求，提出严格的试验设计方案。如果不按统计学要求进行临床试验，所得数据又计方案。如果不按统计学要求进行临床试验，所得数据又无法用统计方法分析。无法用统计方法分析。如果试验因素及水平数比较少，且抽样的随机性较好，如果试验因素及水平数比较少，且抽样的随机性较好，所得资料的统计分析结论是有科学依据的，是可靠的，因所得资料的统计分析结论是有科学依据的，是可靠的，因此应尽量按科学的试验设计进行临床试验。此应尽量按科学的试验设计进行临床试验。（2）临床试验存在医学伦理学问题临床试验存在医学伦理学问题 开展临床科研，进行治疗试验，医德是一个很敏感的问题，某种新疗法或措施在动物实验的基础上，若不经过小范围的人群试验就推广应用，这不仅是不负责任的态度，而且可能给使用者的生命与健康带来很大的危害。由于研究对象由于研究对象是人体，首先必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作，是人体，首先必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作，凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允许轻易在人体上作试验的。许轻易在人体上作试验的。临床试验要维护病人的权益，应贯彻临床试验要维护病人的权益，应贯彻“知情后同意知情后同意”的的原则原则，在签署“同意书”后，才能正式进行临床试验研究，而且病人有权随时退出所进行的临床试验。（3）临床试验影响结果的因素多，且不易控制临床试验影响结果的因素多，且不易控制 为使临床试验的研究过程切实可行，使研究结果得到较明确的结论，设计时，在众多影响结果的因素中只宜选择一个或少数几个重要因素作为研究内容，其他的视为非研究因素。由于非研究因素很多、也很复杂，有些是已知的，有些是未知的；有些是可测量的，有些无法测量，对于这些非研究因素在实验设计时难以加以完全的控制，这些因素或多或少地影响研究结果，会存在一定的偏倚。对研究结果应有清醒的认识。例如尼莫地平（Nimodipine）对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛保护作用的研究，除了药物尼莫地平（研究因素）外，病人的性别、年龄、职业、营养状态、性格、神经类型、伴随疾病、蛛网膜下腔出血的程度与部位、原发性疾病（颅内肿瘤、脑外伤、高血压等）的性质与程度，医院的医疗条件，医务人员的素质、服务态度，内外科处理的方式等多种因素影响着药物的疗效。对于这些非研究因素的影响应该考虑到，并尽可能在设计时加以控制。（4）临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究外，多数是观察性研究。外，多数是观察性研究。观察性研究不能随机分配研究对象，难以控制复杂的非研究因素，为了得到比较真实可靠的研究结果，常模拟实验性研究，如配比的方法，使其在组与组之间基本达到均衡，但很多观察性研究不能用配比方法，在结果分析时发现各组间存在不均衡时，可采用多因素分析方法加以处理，以估计每个处理因素与考虑中的几个较重要的非处理因素各自对研究结果的独立作用。对结果的分析有一定的参考价值。（5）临床试验对象个体差异大临床试验对象个体差异大 临床试验个体对试验因素的反应，由于个体存在差异，即或患者的年龄、性别、病情相同，对试验的药物反应也有差异（个体间变异），因一个人的某项测定值总有波动，这是很多原因造成的，是控制不了的变异。（6）临床试验实际上多数是小样本试验临床试验实际上多数是小样本试验 临床试验由于多数采用小样本试验，组间比较时必须严格控制各种条件，受试对象必须确定个体变异小的，即严格规定研究总体的范围，并在试验设计中引入分层的方法。但是，实际执行是相当困难的。（7）临床试验观察指标中存在大量的软指标，影响临床试验观察指标中存在大量的软指标，影响结果的可靠性。结果的可靠性。病人的临床症状是诊断疾病、衡量治疗的重要内容，但症状作为观察指标难以客观、定量测定，如疼痛、头晕、恶心等，不能定量测定的指标叫不能定量测定的指标叫“软软”指标指标。对那些缺乏诊断测量方法的症状，一般只凭医生和病人间的回答作为判断的根据，偏差是很大的，因为病人的感觉不仅在程度上缺乏共同的标尺，而且病人的心理作用也影响他们的回答。有人对几种头痛药和一种一种不能治疗头痛的药，用拉丁方实验设计处理200例头痛患者，那些服了实际上无治疗效果的药的病人生成服药后头痛减轻者为数不少。服有效药与无效药的治疗效果竟然没有区别。可见临床试验采用盲法控制偏差的重要。对于那些不能定量测定的软指标，应尽量将其划分为不同的等级，使之半定量化，并注意等级划分的可行性，订出切实可行的半定量指标。有些看似客观的定性指标，如异常、正常、有病、无病、阳性、阴性，也含有软的成分，如超声波、心电图、X光片，一位诊断者认为异常，而另一位则认为正常。实验设计时应考虑解决的办法。（8）病人的依从性是临床试验成败的重要环节病人的依从性是临床试验成败的重要环节 临床试验由于病人的病情、性格、习惯、思想状况、文化程度、生活水平等方面的差异，对给予的处理因素，不一定能完全接受；对采取的措施不一定能完全服从；临床试验过程中，向病人收集研究资料，病人不一定能完全配合，这种接受（服从，配合）的程度，就是病人依从性的高低。病人的依从性与临床试验计划能否执行、研究结果是否真实，关系密切。因此，在临床试验设计时必须指定有效的措施提高病人的依从性，并建立一些测定依从性高低的方法，以估计依从性对实验结果影响的程度。（9）临床试验过程中存在着临床试验过程中存在着“时间差时间差”临床试验一般是按就诊患者入院的顺序进行试验。由临床试验一般是按就诊患者入院的顺序进行试验。由于季节差异，疾病的自然进展，试验初期患者的情况与试于季节差异，疾病的自然进展，试验初期患者的情况与试验后期患者的情况的差异，试验设计时必须考虑这种验后期患者的情况的差异，试验设计时必须考虑这种“时时间差间差”对结果影响。如果对结果影响。如果“时间差时间差”不可避免，在统计处不可避免，在统计处理资料时可采用协方差分析，判断理资料时可采用协方差分析，判断“时间差时间差”对结果的影对结果的影响。响。（10）临床试验过程中，脱离观察（或失访）的临床试验过程中，脱离观察（或失访）的病例多病例多 临床试验过程中，病人脱离观察往往由以下原因所致：临床试验过程中，病人脱离观察往往由以下原因所致：病人用药后出现问题或病情恶化，或病人迁移他地，或病病人用药后出现问题或病情恶化，或病人迁移他地，或病人自己改用其他治疗等原因。人自己改用其他治疗等原因。“脱离观察脱离观察”的病例，在分的病例，在分析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察才允析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察才允许去掉。许去掉。（11）临床试验资料有关统计学方面的特点临床试验资料有关统计学方面的特点 统计检验一般只能得出统计检验一般只能得出“有无差别有无差别”的判断，若观察的判断，若观察单位多，组间均数或率差别小时，也可检出药效的差别，单位多，组间均数或率差别小时，也可检出药效的差别，但是总体的差别程度如何，是不明确的。因此，在实验设但是总体的差别程度如何，是不明确的。因此，在实验设计时必须考虑：计时必须考虑：1）预先确定）预先确定“药效差药效差”和进行差异的显著性检验所和进行差异的显著性检验所需样本例数的设计，这样，临床试验后若有差别，便可作需样本例数的设计，这样，临床试验后若有差别，便可作出差别有临床意义的结论。出差别有临床意义的结论。2）确定新药和旧药疗效相差到什么程度才有意义，）确定新药和旧药疗效相差到什么程度才有意义，研究者需从临床应用的实际价值来考虑。研究者需从临床应用的实际价值来考虑。（12）统计学上的第二类错误在临床试验中极为统计学上的第二类错误在临床试验中极为重要重要 药物有效性检验的同时应注意药物的安全性检验。旧药物有效性检验的同时应注意药物的安全性检验。旧药的安全性通过大量临床应用后业已明确，新药比旧药具药的安全性通过大量临床应用后业已明确，新药比旧药具有相对大的危险性。将有相对大的危险性。将“危险危险”当作当作“无危险无危险”所犯的错所犯的错误，相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误，不误，相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误，不可盲目追求大数量观察。可盲目追求大数量观察。（13）临床试验资料非正态分布多）临床试验资料非正态分布多 统计处理时，应将非正态分布的数据变换为正分布，统计处理时，应将非正态分布的数据变换为正分布，或采用非参数统计方法。当然，例数较多时，不必进行数或采用非参数统计方法。当然，例数较多时，不必进行数据变换，可仍按正态分布资料进行数据处理。据变换，可仍按正态分布资料进行数据处理。（14）多指标的临床试验资料需进行综合分析）多指标的临床试验资料需进行综合分析 临床试验的药效评价是依据多数症状指标和观测值作临床试验的药效评价是依据多数症状指标和观测值作出的综合评价。采用综合评价方法和多变量统计分析方法出的综合评价。采用综合评价方法和多变量统计分析方法可能得出较为全面的结论。可能得出较为全面的结论。第一节第一节 病因研究与评价病因研究与评价 一种事件出现，必定有其一定的原因。了解引起疾病发生的原因及影响疾病发生发展的因素，这是有的放矢地进行预防和治疗的重要前提。因此，在临床医学科研中在临床医学科研中,病因病因学（学（etiology）的研究与评价占有重要的地）的研究与评价占有重要的地位，它不仅决定着诊断的正确、治疗的得当，位，它不仅决定着诊断的正确、治疗的得当，而且关系到预防疾病的决策和效果而且关系到预防疾病的决策和效果。它是每位临床医师必须掌握的方法。临床医师研究病因，有得天独厚的条件，当病人就医时常常会问：我为什么会得这个病？这就迫使临床医师去思索、询问、追溯可能致病的直接病因和危险因素，再有针对性地进行一系列客观检查，从病人那里得到大量的信息，最后经过分析比较，找出病因，有利于实施更有效的治疗。临床医师站在医学研究的第一线，“每个病人都是一个课题”，“治病必求因”，有许多疾病的病因学研究，往往是临床医师首先提出问题的，然后再去找病因的证据。一、病因的概念和范畴一、病因的概念和范畴（一）病因与危险因素 病因即引起某一特定疾病的直接因素，又称致病因素或直接病因。通常将促进疾病发生或加重疾病发展的因素称为危险因素或间接病因。（二）环境因素 某些环境因素在一定条件下可称为病因或危险因素。（三）宿主因素 宿主指病因与环境因素的承受者，即疾病发生的客体。二、病因概念的发展 1.单病因说（或特异病因说）19世纪末，由于微生物学的发展，Pasteur和Koch证实人和动物的某些疾病是由微生物引起的。在确定这些微生物是致病因子时，Henle及Koch提出其原则，即：该传染因子在每个病例均存在；此微生物必须能够分离并生长出纯培养；将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病；由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。第一个被证实符合这些原则的疾病是炭疸，以后发现另一些传染病也符合这些原则。但有些传染病不尽符合这四条原则，如某些传染病病情发展后，病原微生物可能从身体消失，而在患者不能发现此病原微生物。只有当此特异因子是一种强有力的传染因子，或者有足够数量时才符合这些原则。根据Koch原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：生物因素，主要是各种病原微生物；物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。由于发现单单上述病因因素常常不足以引致疾病，人们认识到病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用才能引起疾病的发生或流行。有学者将这三种因素的相互作用表示为：流行病学三角学说（Gordon），Ront（1982）、岡田搏（1982）分别用图表示病原、宿主、环境三者的关系；Susser（1973）绘图（车轮模式）表示三者的关系。随着科学的发展，人们逐渐认识到在疾病的发生、发展中，除生物因素外，社会因素、心理因素也起着重大作用，这种医学观点的发展，即现在被称为社会-心理-生物医学模式。2.多病因说 随着对病因知识的积累，认识到多种慢性病或非传染病，甚至于急性疾病和传染病的病因并不是单一的。如结核病，由于缺乏营养、居住拥挤、贫穷和遗传因素等使身体对结核杆菌的易感性增高。在这种情况下，暴露于结核杆菌，才受到感染，此后结核杆菌侵袭组织才发生结核病。霍乱弧菌对于霍乱的发生也类似。这两种传染病的发生都不仅仅是细菌这一个因素所能引起的。至于其他许多疾病则情况更加复杂，远非Koch原则所能概括。可以有许多因素作用而引起一种疾病（如吸烟、高血压、高胆固醇血症对于冠心病），也可以一种因素与多种疾病有关（如EB病毒与传染性单核细胞增多症、鼻咽癌、非洲儿童恶性淋巴瘤；吸烟与肺癌等多种癌症、冠心病等）。随着认识的深入，逐步形成“多病因说”或“多因多果病因说”。3.病因的各因素 从流行病学观点，有四类因素在疾病病因中起作用。它们每种都可能是必需因素，但每种单独则很少是引起某种疾病或状态的充分病因。它们是：（1）易患因素（predisposing factors）：如年龄、性别、过去的疾病可以形成对某病因的易感状态。（2）诱发因素（enabling factors）：如缺乏营养、低收入、居住条件不良及医疗保健不宜等可促发疾病。相反的状况又有助于疾病恢复、维持健康。（3）速发因素（precipitating factors）：如暴露于某特异病原因子（agent）或有害因子能促进发病。（4）加强因素（reinforcing factors）：屡次暴露于致病因子或做不适宜的重工作，可以加重已发生的疾病或状态。4.危险因子（risk factors）把那些与疾病的发生有正联系，但其本身又不是充分病因的因子称为“危险因子”。一种危险因子（如吸烟）可能和许多种疾病有联系，而一种疾病（如冠心病）又可能与许多危险因子有关。流行病学目前已可以测定每种危险因子在该疾病发生中作用的大小，以及消除一种危险因子后可使该病减少多少，在实施一些疾病预防规划中，危险因子是一项很有实际意义的概念。三、病因的研究方法三、病因的研究方法（一）现况调查（二）病例对照研究（三）队列研究（四）干预试验研究（五）动物模型在病因研究中的意义动物实验动物实验 医学科研中经常要用动物进行各种实验，通过实验观察和分析来解决生物医学和生命科学中存在的问题，即动物实验模型实验。为探讨某些处理因素对人体组织、器官、系统及功能的影响，如基础理论研究、毒理实验、预防接种、免疫制品、疗效观察、手术效果等的研究，都必须事先进行有效的动物实验，复制成功的动物模型，而后进行人体观察。动物实验动物实验 在人为的条件下进行，严格地控制实验条件和模拟人在各种情况下的实验，可以最大限度地获取反映实验效应的样本和资料。动物实验设计周密详尽，可以用少量的人、财、动物和时间而达到预期的目的。否则，不仅造成不必要的浪费，而且会影响到实验进程和结果判断。因此，动物实验在医学研究中占有重要的地位，它已成为医学研究工作中不可缺少的重要手段。动物实验动物实验 以科学研究为目的而进行科学饲养繁殖的动物称为实验动物，动物模型必须满足下列三个条件：1、模型与原型之间必须具有相似的关系，而且有明确的表达和精确的规定，即模模型型与与原原型型具具有有相相似似性性。2、在科学认识过程中，模模型型只只是是被被研研究究客客体体即即人人的代替者的代替者。3、对模型的研究能够得到关于原型的信息。这是其外推条件，即模型必须具有外推的可能性模型必须具有外推的可能性。动物实验动物实验 模型实验的过程包括：建立模型，从原物客体过渡到动物模型；其次是对模型进行实验；最后把动物实验得到的结果转移到人体上，即从模型再回到原物客体。常用的实验动物有大鼠、小鼠、家兔、豚鼠，有时也用狗、猫、鸡、猴等。实验中应按设计严格选择健康合格的实验动物。动物实验设计应注意的问题动物实验设计应注意的问题 1、动物实验有一定的局限性：主要是由于动物与人体的差别所致，动物实验的结果，不能直接用来解释人类的疾病现象，尚需经过人体的验证。2、不同种系的动物有不同的生物学特点：选择敏感动物及设立严格的对照是实验成败的关键。3、动物实验中，特别是小动物常会发生意外死亡：应尽量防止，一旦发生，要分析原因以决定取舍。4、动物实验虽有一定不足之处，但仍是极其重要的医学研究方法，每一个从事医学科研的人员必须懂得并掌握进行动物实验的基本知识和技术。四、联系与因果四、联系与因果（一）统计学联系的几种可能 1、虚假联系 2、间接联系 3、因果联系（二）因果联系的确定条件 1、联系的强度 2、联系的时间性 3、联系的特异性 4、生物学梯度 5、联系的一致性 6、去因试验有效 7、生物学的可解释性 “反反 应应 停停”灾灾 难难 2020世纪世纪5050年代，科学家推出一种新药，据说它能年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫作用。这药名叫“反应停反应停”（沙利度胺、沙利度胺、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮、ThalidomideThalidomide），），19571957年首次被用处方。年首次被用处方。到了到了19601960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应反应停停”。该药在。该药在19611961年被禁用，但当时全世界约有年被禁用，但当时全世界约有80008000名婴儿已经受害。名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停儿童反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。疾疾 病病 病病 因因 和和 危危 险险 因因 素素 的的 研研 究究分分子子式式反反应应停停主要畸形主要畸形个人观察个人观察信访信访例数例数%例数例数%手臂手臂434352.452.410310350.750.7手臂与腿手臂与腿232328.128.1606029.629.6手臂、腿、耳手臂、腿、耳2 22.42.47 73.43.4手臂与耳手臂与耳3 33.73.710104.94.9耳耳7 78.58.514146.96.9腿腿1 11.21.24 42.02.0其他畸形其他畸形3 33.73.75 52.52.5合合 计计4242203203反应停引起的主要畸形的构成比反应停引起的主要畸形的构成比合并畸形合并畸形例数例数合并畸形合并畸形例数例数幽门幽门2 2无脑无脑2 2十二指肠狭窄十二指肠狭窄3 3心脏心脏1717十二指肠闭锁十二指肠闭锁3 3小脑小脑3 3食道闭锁食道闭锁2 2眼眼1 1肛门闭锁肛门闭锁1717鼻鼻1 1203个短肢畸形病例中合并其他畸形个短肢畸形病例中合并其他畸形反应停销售量与短肢畸形数的关系反应停销售量与短肢畸形数的关系国家国家反应停销售量（公斤）反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数短肢畸形病例数奥地利奥地利2072078 8比利时比利时2582582626英国英国57695769349349荷兰荷兰1401402525挪威挪威60601111葡萄牙葡萄牙37372 2瑞士瑞士1131136 6西德西德300993009950005000美国美国252510+7*10+7*反应停从国外购来反应停从国外购来地区地区1949-19591949-1959195919591960196019611961三年总计三年总计波恩波恩2 2191950507171不来梅不来梅4 420202424法兰克福法兰克福1 14 411111616格廷根格廷根3 31 110101414汉堡汉堡1 13030154154185185梅德尔堡梅德尔堡2 24 426263232明亨明亨3 34 4141444446060蒙斯特蒙斯特3 327279696126126伯明翰伯明翰4 413131717利物浦利物浦8 825253333斯特林斯特林1010不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数反反应应停停销销售售量量（占占销销售售总总量量的的比比例例）510152019581959196019611962年 50100150短短肢肢畸畸形形例例数数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布服用反应停史服用反应停史病例组的母亲病例组的母亲 对照组对照组有有12122 2无无38388888合计合计50509090服用反应停史比例服用反应停史比例24.0%24.0%2.2%2.2%反应停与短肢畸形的回顾性研究反应停与短肢畸形的回顾性研究分组分组儿童数儿童数肢体缺肢体缺陷发病陷发病率率%有有肢肢体缺体缺陷者陷者无肢无肢体缺体缺陷者陷者共计共计怀孕后怀孕后8 8周内周内有服用反应有服用反应停史者停史者10101414242442.0042.00早期无服用早期无服用反应停史者反应停史者5151214342143421485214850.240.24反应停与短肢畸形的回顾性研究反应停与短肢畸形的回顾性研究第二节第二节 诊断性试验的研究与评价诊断性试验的研究与评价 诊断是对疾病的认识过程，包括诊察和判诊断是对疾病的认识过程，包括诊察和判断两个阶段。一般过程是运用临床各种诊察手段，断两个阶段。一般过程是运用临床各种诊察手段，拥有充分的感性材料，经过综合分析衡量比较，拥有充分的感性材料，经过综合分析衡量比较，有时还要经过动态观察提高到理性认识，作出对有时还要经过动态观察提高到理性认识，作出对疾病的全面判断。在以后的治疗过程中，还不断疾病的全面判断。在以后的治疗过程中，还不断验证这一诊断。验证这一诊断。诊断性试验是在临床上用于确定或排除疾诊断性试验是在临床上用于确定或排除疾病的试验方法。临床医生在诊断疾病时除了根据病的试验方法。临床医生在诊断疾病时除了根据病人的症状和体征外，还常借助于各种试验以确病人的症状和体征外，还常借助于各种试验以确定诊断。选用哪种试验方法则疾病而定，但每种定诊断。选用哪种试验方法则疾病而定，但每种试验方法都有各自的标准。这些标准是人为制定试验方法都有各自的标准。这些标准是人为制定的，因此，对诊断试验的结果常会有不同的解释。的，因此，对诊断试验的结果常会有不同的解释。第二节第二节 诊断性试验的研究与评价诊断性试验的研究与评价 对诊断疾病的方法进行研究，不仅包括各种对诊断疾病的方法进行研究，不仅包括各种实验室检查，也包括病史体检所获得的临床资料、实验室检查，也包括病史体检所获得的临床资料、X X线、放射性核素、超声诊断及各种公认的诊断线、放射性核素、超声诊断及各种公认的诊断标准，如急性风湿热的标准，如急性风湿热的JonesJones诊断标准，系统性诊断标准，系统性红斑狼疮的红斑狼疮的ABAABA诊断标准。诊断标准。对诊断试验的检验效能和应用价值作出科学对诊断试验的检验效能和应用价值作出科学评价，有利于临床医生合理选择试验，正确解释评价，有利于临床医生合理选择试验，正确解释其试验结果；同时也有利于新的诊断试验的推广，其试验结果；同时也有利于新的诊断试验的推广，从而提高诊断的水平和工作效率，提高临床医疗从而提高诊断的水平和工作效率，提高临床医疗质量。质量。一项有实际意义的诊断方法应是真实可靠、快一项有实际意义的诊断方法应是真实可靠、快速安全、费用低，无或少损害，有利于早期诊断，从速安全、费用低，无或少损害，有利于早期诊断，从这个意义上讲，诊断方法的研究，正是为了寻找敏感这个意义上讲，诊断方法的研究，正是为了寻找敏感性高和特异性强的诊断方法来提高诊断的准确性，以性高和特异性强的诊断方法来提高诊断的准确性，以减少漏诊和误诊。但任何一项试验都很难十全十美，减少漏诊和误诊。但任何一项试验都很难十全十美，总有一定的局限性。总有一定的局限性。随着医学的迅速发展，诊断技术日新月异，种类随着医学的迅速发展，诊断技术日新月异，种类繁多，许多诊断方法的研究，已不再是临床医师所能繁多，许多诊断方法的研究，已不再是临床医师所能胜任，但任何新的诊断方法的设想、试用、完善和评胜任，但任何新的诊断方法的设想、试用、完善和评价都离不开临床医师。对临床诊断性试验进行科学的价都离不开临床医师。对临床诊断性试验进行科学的评价，是正确认识该试验临床应用价值的重要依据。评价，是正确认识该试验临床应用价值的重要依据。诊断性试验的方法主要由诊断指标和诊断标准两部分组成。（一）、诊断指标：分三类 主观指标：由被诊断者的主诉而确定的指标，如：不舒服、头晕、头痛、烦闷、失眠、食欲不振等。仅凭被诊断者主观感觉的指标作为诊断指标，往往很难反映真实情况。半主观（半客观）指标：根据被诊断者的感觉并加以判断的指标，如：肿块硬度、活动度、肺部啰音多少，脉象弦、滑等。因为由诊断者主观判断，不同的人常易出现不同的判断。应用时，必须严格诊断标准。客观指标：能用仪器加以客观测定的指标。如T、BP、X线胸片等，其结果都是客观记录下来的，很少以赖诊断者或被诊断者的主观意识判断，所以比较可靠。所以尽量选择“客观指标半主观指标主观指标（二）、诊断标准选择与确定：（二）、诊断标准选择与确定：诊断指标确定好以后，应该确定一个诊断指标确定好以后，应该确定一个“诊断诊断标准标准”（界限）区别为（界限）区别为“正常、异常正常、异常”。有三种有三种方法：方法：1 1、统计学方法、统计学方法（1 1）正态（常态）分布法）正态（常态）分布法（2 2）百分位数法）百分位数法2 2、根据实用来确定、根据实用来确定 部分重叠现象部分重叠现象3 3、从治疗实际来确定、从治疗实际来确定 临床上某些疾病的危险因素是已知的，但测临床上某些疾病的危险因素是已知的，但测量值到什么水平认为是异常，需要治疗，这常根量值到什么水平认为是异常，需要治疗，这常根据该水平是否与疾病、病残或死亡呈有规律的联据该水平是否与疾病、病残或死亡呈有规律的联系而定。系而定。例如，血清尿酸浓度到什么水平发生痛风的危险性升高？国外人群调查资料表明，血尿酸水平低于 0.07g/L时发生痛风的可能性极小，随着血尿酸水平的升高，发生痛风的危险也增加。若高于0.098g/L时，几乎每个人都可患痛风。那么血尿酸异常值应确定在何处？即达到什么水平前尚可现有的方法防止痛风的发生？从临床治疗实际来考虑，血尿酸异常值应确定在0.08g/L 或0.09g/L。2 2试验评价指标：试验评价指标：筛检或诊断试验评价要考虑三方面：真实性、可靠性、收筛检或诊断试验评价要考虑三方面：真实性、可靠性、收益方面益方面 试验试验 金标准金标准 合计合计 有病有病 无病无病 +a+a（真阳性）真阳性）b b（假阳性）假阳性）a+ba+b -c -c（假阴性）假阴性）d d（真阴性）真阴性）c+dc+d 合计合计 a+ca+c b+db+d a+b+c+da+b+c+d真实性真实性测定值与真实值符合的程度，通常用测定值与真实值符合的程度，通常用“灵敏度、灵敏度、特异度特异度”来反映。来反映。可靠性可靠性在相同条件下，重复试验获得相同结果的稳定程在相同条件下，重复试验获得相同结果的稳定程度。能常用度。能常用“CV”CV”和和“符合率符合率”收益收益诊断价值，该诊断价值，该“试验试验”为阳性者真正患病可能性，为阳性者真正患病可能性，和实验为阴性者真正不患病可能性。和实验为阴性者真正不患病可能性。真实性指标；真实性指标；灵敏度（灵敏度（%）真阳性率真阳性率=100%=100%金标准确定为有病，按金标准确定为有病，按该试验判断为阳性的百分率。该试验判断为阳性的百分率。特异度（特异度（%）真阴性率真阴性率=100%=100%实际无病按该试验判实际无病按该试验判断为阴性百分率断为阴性百分率表示对有病、无病识别能力表示对有病、无病识别能力假阴性率（假阴性率（%）漏诊率漏诊率=100%=100%实际有病，按该试验判实际有病，按该试验判断为阴性（非病）百分率断为阴性（非病）百分率假阳性率（假阳性率（%）误诊率误诊率=100%=100%实际无病，按该试验判实际无病，按该试验判断为阳怀（有病）百分率断为阳怀（有病）百分率（假阴性率（假阴性率=1-=1-灵敏度灵敏度 假阳性率假阳性率=1-=1-特异度）特异度）阳性似然化阳性似然化=（一项试验应该是真阳性高，假阳性低）（一项试验应该是真阳性高，假阳性低）（越大越好）（越大越好）约登指数（正确诊断指数，约登指数（正确诊断指数，YoudensYoudens,index,index）r=r=特异度特异度=灵敏度灵敏度-1-1越好越好前面已经给大家介绍前面已经给大家介绍“诊断标准诊断标准”选择不同，出现选择不同，出现“漏诊、漏诊、误诊误诊”不同。不同。“特异度特异度”与与“灵敏度灵敏度”二者之间的关系如何？可以如此说二者之间的关系如何？可以如此说明明“（如图所示）（如图所示）当当“血糖水平标准血糖水平标准”下降时，灵下降时，灵，特，特，漏，漏，误，误 当当“血糖水平标准血糖水平标准”上升时，灵上升时，灵，特，特，漏，漏，误，误 所以选择所以选择“诊断标准诊断标准”原则为：原则为：假阴（漏诊）与假阳（误诊）同等时，选择假阴（漏诊）与假阳（误诊）同等时，选择“灵灵”=“=“特特处处”，分界线处或，分界线处或r r最大处最大处 严重疾病，早期诊断，后果好，否则后果严重，选择严重疾病，早期诊断，后果好，否则后果严重，选择“灵灵”高处，高处，“误误”（如毛囊炎）（如毛囊炎）如果治疗不理想，确诊费用高，治疗费用高，选择如果治疗不理想，确诊费用高，治疗费用高，选择“特特”高处，高处，“漏漏”ROCROC（曲线）曲线）（左侧拐点）（左侧拐点）可靠性指标可靠性指标 对于计量资料来说：可以用对于计量资料来说：可以用“变异系数变异系数CV“CV“反反应应 对于计数资料来说：可用对于计数资料来说：可用“符合率符合率”反应反应 阳性符合率阳性符合率 阴性符合率阴性符合率 “符合率符合率”是指该是指该“试验试验”与与“金标准金标准”结果相结果相比时，二者相同的百分率。比时，二者相同的百分率。影响可靠性的因素有三方面：影响可靠性的因素有三方面：实验方法、条件差异（试剂稳定性、温湿度、实验方法、条件差异（试剂稳定性、温湿度、药品名称、剂型等等）药品名称、剂型等等）观察者变异：同一观察者的变异（时间、条观察者变异：同一观察者的变异（时间、条件不同时）和不同观察者变异（几个人件不同时）和不同观察者变异（几个人 测量同测量同一样品）一样品）个体生物学变异：个体生物学变异：BPBP值（时间影响）、血糖值（时间影响）、血糖（饭前后）、血象（部位影响）、心理因素（饭前后）、血象（部位影响）、心理因素所以应当：方法标化、严格训练、简单易行、所以应当：方法标化、严格训练、简单易行、不要引起不舒服、指标不要多不要引起不舒服、指标不要多诊断价值（收益问题）诊断价值（收益问题）预测值预测值一项试验确定以后，具有一定灵敏度，和特异性，一项试验确定以后，具有一定灵敏度，和特异性，且可靠性故好，但是当它用于且可靠性故好，但是当它用于“筛检筛检”或或“诊断诊断”患病率不同的人群时，其阳性结果（或阴性结患病率不同的人群时，其阳性结果（或阴性结果）所表示的意义却不同。果）所表示的意义却不同。临床医师每天都要看临床医师每天都要看“化验单化验单”，其结果为（，其结果为（+）或（或（）时，如何判断它的诊断价值，这时需要）时，如何判断它的诊断价值，这时需要考虑，考虑，“该检查是处于高患病人群，还是低患病该检查是处于高患病人群，还是低患病人群人群”。也就是说也就是说“获得阳性结果获得阳性结果患病的可能性多大？患病的可能性多大？获得阴性结果获得阴性结果不患病可能性多大？不患病可能性多大？预测预测值值”。阳性预测值阳性预测值PVPV（+）被测验人为阳性真正患病的）被测验人为阳性真正患病的概率概率阴性预测值阴性预测值PVPV（-）被测验人为阴性真正不患病）被测验人为阴性真正不患病的概率的概率说明：在不同患病率的人群中，阳性结果的预测值说明：在不同患病率的人群中，阳性结果的预测值不同，如不同，如患病率为患病率为2%PV2%PV（+）=29%=29%患病率为患病率为1%PV1%PV（+）=17%=17%再如：一个灵敏度，特异度均为再如：一个灵敏度，特异度均为95%95%，在不同患病，在不同患病率时的预测值率时的预测值患病率低时，患病率低时，PVPV（+）低，所以只有在较高低，所以只有在较高“患病患病率率”进行筛检才有意义。进行筛检才有意义。影响预测值因素：特异度、灵敏度、患病率特异度，假阳性率，PV（+）灵敏度，假阴性率，PV（-）患病率，PV（+），PV（-）（不敏感）患病率与预测值的关系患病率（1/10万）PV（+）一般人群350.4男性、75岁以上5005.6临床触及前列腺结节人群500093.0“酸性磷酸酶”可用于诊断“前列腺Ca”，其灵敏度为70%，特异度为90%若将它用于不同人群，其PV