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造影剂相关的肾毒性 背景背景 n造影剂肾病仍是临床上应用造影剂的最主要并发症之一。n临床中，在应用造影剂进行诊断性检查时，有时认为造影剂肾病是一个可接受的并发症，但事实上却增加了患者的死亡率。对比剂肾病(CIN)contrast media-induced nephropathy有关系吗?对比剂肾病意味着什么?所有对比剂在引起肾病方面都相同吗?对比剂肾病 有关系吗?在以前已经有肾功能不全的病人以及肾功能正常的病人中，对比剂肾病可能引起急性肾衰“肾衰似乎会增加严重的非肾脏并发症的危险性，从而导致死亡.”Levy et al.JAMA,1996,Vol 275,No.19:1489-94急性肾衰”.急性肾衰是医疗实践中最严重和代价最昂贵的肾脏疾病.”.这也表明某些情况下，通过适当的补液、避免不必要的检查以及使用肾毒性较小的药物.可以预防急性肾衰。”.对比剂是医院获得性急性肾衰的第三大主要原因”Berg KJ,Scand J Urol Nephrol,(2000)34:317-322Turney JH,JAMA,1996,Vol 275,No.19:1516-17对比剂肾病(CIN)”在不加选择的病人中对比剂肾病的发生率为 1-6%，在高危病人中发生率为 40-50%.”Waybill MM&PN,J Vasc Interv Radiol 2000:12:3-9造影剂肾毒性的病理生理造影剂肾毒性的病理生理 肾脏血流肾脏血流 肾脏重量只占体重0.4%，但肾血流量却占每分静息心排血量的2025%，所以血中携带的所有溶质很快被运送至肾实质。氧耗量氧耗量 肾脏氧耗量高，所以对能损害细胞摄取或氧利用的药物非常敏感。肾单位肾单位 水的重吸收 n75%n5%n15%n5%结果：经过肾单位后造影剂的浓度增加50100倍。180L/day1L/day肾小球功能肾小球功能对于肾功能受损的患者，其肾单位数目减少，经过减少的肾单位排泌所有溶质，相应增加了每个肾单位的负荷。肾小球滤过率与年龄肾小球滤过率与年龄 小结小结 n肾脏很小，但却是一重要器官，其血流量有很大变动n肾脏的氧分压波动于1070mmHgn肾脏具备滤过/重吸收/分泌等功能n一些物质在肾小管中浓度很高n多种原因使肾脏对毒性物质易感应用等渗造影剂降低应用等渗造影剂降低造影剂肾病的危险性造影剂肾病的危险性 n什么是造影剂肾病（CIN)n造影剂肾病的临床影响n造影剂肾病的危险因素n造影剂的渗透性在造影剂肾病中所起的作用n降低造影剂肾病危险性的一般方法和药物手段n等渗造影剂碘克沙醇降低造影剂肾病危险性的证据n临床处理模式的转变造影剂肾病的定义造影剂肾病的定义n造影剂肾病通常是指应用造影剂后肾功能的急性损害，血清肌酐增加44.2mol/L以上较基线增加25%以上Barrett,Rudnick,Manske,Wang对比剂肾病 如何诊断?对比剂肾病对比剂肾病(CIN):接触对比剂以后出现的急性肾功能损害，最好接触对比剂以后出现的急性肾功能损害，最好要排除其他病因要排除其他病因肾小管功能试验的改变等肾小管功能试验的改变等可以有明显的症状，可以有明显的症状，70%可发生少尿，血清可发生少尿，血清肌酐升高肌酐升高急性少尿型肾衰急性少尿型肾衰对比剂肾病的预后严重，治疗和随访的费用昂对比剂肾病的预后严重，治疗和随访的费用昂贵贵应用等渗造影剂降低应用等渗造影剂降低造影剂肾病的危险性造影剂肾病的危险性n什么是造影剂肾病n造影剂肾病的临床影响n造影剂肾病的危险因素n造影剂的渗透性在造影剂肾病中所起的作用n降低造影剂肾病危险性的一般方法和药物手段n等渗造影剂碘克沙醇降低造影剂肾病危险性的证据。n临床处理模式的转变冠状动脉造影后发生造影剂肾病的患者预后差冠状动脉造影后发生造影剂肾病的患者预后差(n=439)(n=439)血清肌酐增加25%(161/439,37%)血清肌酐增加25%(278/439,63%)Gruberg et al.(2000)010203040院内死亡率 透析透析 一年累积死亡率 p=0.00115%5%19%037%19%在透析人群1年死亡率达45%造影剂不良反应医疗费用造影剂不良反应医疗费用n*%Mean cost($)血栓栓塞血栓栓塞 4215360气短或气管痉挛气短或气管痉挛532245肾毒性肾毒性 26131950心绞痛心绞痛 44231410左室舒张末压增加左室舒张末压增加 4222410低血压低血压 2211362其它过敏其它过敏/荨麻疹荨麻疹 116232其它其它 89463276Powe et al.(1993)*患者总数1004名应用等渗造影剂降低应用等渗造影剂降低造影剂肾病的危险性造影剂肾病的危险性 n什么是造影剂肾病n造影剂肾病的临床影响n造影剂肾病的危险因素n造影剂的渗透性在造影剂肾病中所起的作用n降低造影剂肾病危险性的一般方法和药物手段n等渗造影剂碘克沙醇降低造影剂肾病危险性的证据。n临床处理模式的转变对比剂肾病的危险因素-1病人方面已经有肾功能减退糖尿病血管疾病年龄大射血分数降低有效动脉血容量不足脱水 充血性心衰肾病综合征;肝硬化Berg KJ,Scand J Urol Nephrol 2000;34:317-322糖尿病和肾功能状态不同，造影剂肾糖尿病和肾功能状态不同，造影剂肾病的发生率也不同病的发生率也不同（n=1196n=1196）RI：肾功能受损 DM：糖尿病 Rudnick et al.(1995)0510152025+RI+DM+RIDMRI+DMRIDM0%5.7%19.7%0.6%对比剂肾病的危险因素-2使用对比剂/造影检查方面动脉内注射 静脉内给药对比剂剂量大，用药体积大给药间隔时间短,48 小时内重复用对比剂合用其他肾毒性药物对比剂的种类高渗对比剂(HOCM)Berg KJ,Scand J Urol Nephrol 2000;34:317-322应用等渗造影剂降低应用等渗造影剂降低造影剂肾病的危险性造影剂肾病的危险性n什么是造影剂肾病n造影剂肾病的临床影响n造影剂肾病的危险因素n造影剂的渗透性在造影剂肾病中所起的作用n降低造影剂肾病危险性的一般方法和药物手段n等渗造影剂碘克沙醇降低造影剂肾病危险性的证据n临床处理模式的转变造影剂的发展简史造影剂的发展简史OMNIPAQUE,IMAGOPAQUE,Ultravist非离子型单体非离子型单体RIIIRR碘克酸盐碘克酸盐(Hexabrix)离子型双体离子型双体IIIIIIRRRCOO-CATION+威视派克威视派克(VISIPAQUE)非离子型双体非离子型双体RIIIIIIRRR离子型单体离子型单体IIIRRCOO-CATION+Urografin,Hypaque水溶性含碘造影剂分为三类水溶性含碘造影剂分为三类高渗造影剂高渗造影剂 HOCM泛影葡胺等泛影葡胺等 低渗造影剂低渗造影剂 LOCM 碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺等渗造影剂等渗造影剂 IOCM碘克沙醇碘克沙醇三类造影剂渗透压对比三类造影剂渗透压对比1001502002503003504002000160012008004000mOsm/kg H2Omg I/ml血浆渗透压低渗对比剂低渗对比剂高渗对比剂高渗对比剂等渗对比剂等渗对比剂Eivindvik K et al,Acta Radiol Suppl.1995;399:32-38290290渗透作用渗透作用-水份转移水份转移Hypertonic CMH2O1H2OH2OH2O2H2O3血细胞和内皮细胞在不同渗透压造影剂中的表现Nash et.al.Am.J.Hematology;2001 Lametschwandtner A et al,Data on file 1994,Nycomed Amersham红细胞内皮细胞 等渗造影剂等渗造影剂(290mOsm/kg H2O)生理盐水生理盐水(与血浆等渗)高渗造影剂高渗造影剂(2000mOsm/kg H2O)非离子型低渗造影剂非离子型低渗造影剂(844mOsm/kg H2O)对比剂进入肾脏对比剂进入肾脏肾小球滤过，对肾小管上皮肾小球滤过，对肾小管上皮的直接毒性作用的直接毒性作用对比剂分子在尿中浓缩，对比剂分子在尿中浓缩，用药后用药后4小时达到小时达到200-500mg/ml对比剂不经肾小管吸收和分泌对比剂不经肾小管吸收和分泌尿的高渗状态增加肾小管内的静水压尿的高渗状态增加肾小管内的静水压肾小球滤过率肾小球滤过率降低降低刺激肾小球刺激肾小球/肾小管肾小管反馈机制反馈机制肾脏小动脉收缩肾脏小动脉收缩肾脏总血流量减少肾脏总血流量减少渗透压效应渗透压效应血流动力学效应血流动力学效应残留的血流从髓质部残留的血流从髓质部分流到皮质部分流到皮质部肾小管上皮的代谢需求增加肾小管上皮的代谢需求增加肾小管的缺血损伤肾小管的缺血损伤肾小管功能损害肾小管功能损害肾脏工作效率降低肾脏工作效率降低对比剂诱发的肾病对比剂诱发的肾病 酶从尿中排泄酶从尿中排泄 血清肌酐清除率降低血清肌酐清除率降低化学毒性化学毒性造影剂渗透压和肾功能造影剂渗透压和肾功能 降低肾小球滤过率球管反馈的直接效应肾小球滤过率下降 肾小管静水压肾小管静水压升高升高 肾小管代谢增加，肾髓质缺氧血管活性介质血管活性介质 皮质和髓质血管收缩 红细胞聚集 肾血流量减少 高渗性高渗性 渗透性利尿渗透性利尿渗透性利尿：每分钟尿量比较渗透性利尿：每分钟尿量比较Murakami R et al,BActaRadiol 1998;39:368-371 Clinical Experiencen=10 in all 3 groups渗透压的重要性渗透压的重要性 大规模的临床研究和荟萃分析已表明低渗性造影剂与高渗性造影剂相比明显降低危险人群发生造影剂肾病的危险性Barrett,Rudnick,Lautin,Telliarco,Wang高危病人中非离子型对比剂的急性肾毒性发生高危病人中非离子型对比剂的急性肾毒性发生率明显低于离子型对比剂率明显低于离子型对比剂Rudnick MR et al,Kidney Int 1995;47:254-261Change in serum creatinine(mol/l)24 h48 h72 h(n=216)70.7261.8853.0444.2026.5217.688.840.00泛影葡胺泛影葡胺碘海醇碘海醇糖尿病和肾功能不全患者血清肌酐变化情况糖尿病和肾功能不全患者血清肌酐变化情况糖尿病和肾功能状态对低渗或高渗造糖尿病和肾功能状态对低渗或高渗造影剂发生造影剂肾病的危险性的影响影剂发生造影剂肾病的危险性的影响Rudnick et al.(1995)051015202530+RI+DMIohexolHigh osmolar contrast medium(HOCM)+RIDMRI+DMRIDMTotal3.27.1000.6 0.64.17.411.827.0造影剂肾病的危险性（%）P10%或或25%的患者的患者 15%3.7%31%10%01020304010%rise in SCr25%rise in SCrp0.05Iodixanol(n=54)Iohexol(n=48)Patients(%)Chalmers&Jackson(1999)肾功能评价指标肾功能评价指标肾小球功能血清肌酐(S-Cr)血清 b b2-微球蛋白(S-b b2-MG)肌酐清除率(Cl-Cr)肾小管功能尿白蛋白b b2-微球蛋白(S-b b2-MG)碱性磷酸酶(ALP)N-乙酰氨基葡萄糖苷酶 (NAG)用对比剂以后肾脏安全性参数的改变Changes are delayed and more pronounced in patients with renal insufficiency,sometimes progressing into acute renal failure,which may be reversible or become chronic.肾脏毒性毒性损害害:NAG尿尿酶测定定Fischbach R et al,Cardiovasc Interventl Radiol 1994;17:S 124 01.02.03.04.0(*p0.01 between groups)0-24 h*48-72 h24-48 hTime after examination典必乐典必乐威视派克威视派克370 mg I/ml320 mg I/mlMean change(U/mmol creat.)碘克沙醇与非离子型单体造影剂相比，对肾功能损害患者的血清肌酐的影响较小(Chalmers,1999)碘克沙醇与离子型双体造影剂相比，引起的肾小管功能改变较少(Murakami,1998)碘克沙醇与离子型双体造影剂相比，引起血清肌酐和尿b2 微球蛋白的改变较少(Tveit,1994)临床经验 肾脏安全性NEPHROTOXICITY IN HIGH-RISK PATIENTSA DOUBLE BLIND RANDOMISED MULTICENTRE STUDY OF ISO-OSMOLAR AND LOW-OSMOLAR NON-IONIC CONTRAST MEDIANEPHRIC研究研究Aspelin et al.New Engl J Med 2003;348:491499n欧洲进行的多中心试验n5个国家的17个中心参与n入选了1999年1月2001年9月期间进行冠状动脉或主动脉-股动脉造影的135名患者n随机应用碘克沙醇（威视派克）320mg I/ml或碘海醇（欧乃派克）350mg I/mlAspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC入选和排除标准入选和排除标准 入选标准 n患者同时存在糖尿病和肾功能受损n血清肌酐133 mol/l(male)115 mol/l(female)或肌酐清除率60ml/min 排除标准 n不稳定的糖尿病n血清肌酐308mol/ln应用二甲双胍、肾毒性药物、非固醇类抗炎药n肾移植n透析n术前7天内或研究期间应用造影剂 Aspelin et al.(2003)n冠状动脉或主动脉-股动脉造影同时进行或不进行血管成形术n充分水化：建议先口服或静点500毫升盐水再静点1000毫升盐水n测0、2、3、7天的血清肌酐n0、2、7天留取尿样n所有检测均在中心实验室完成Aspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC实验流程实验流程 从基线到术后从基线到术后3天天血清肌酐较基线增加的峰值血清肌酐较基线增加的峰值 Aspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC主要终点主要终点n3天内血清肌酐增加峰值44.2mol/l和88.4mol/l的患者数n血清肌酐从基线至7天的变化值n基线与2天和7天尿中N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶、碱性磷酸酶、白蛋白的变化n总体安全性n影像学发现和诊断信息的质量Aspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC次要终点次要终点Mean difference(95%CI)-5(-14,5)57 2952 28总的造影剂量(gI)1(-27,30)162 82163 88造影剂用量(mL)42(-183,316)934 596977 853静脉水化(mL)2.8(-2.5,7.7)47.3 16.650.1 12.8基线肌酐清除率(mL/min)-9.4(-25.2,6.5)141.3 46.0131.9 46.5基线血清肌酐(mol/L)-5.2(-9.5,-1.0)18.0 12.212.8 9.8糖尿病病程(years)0.5(-1.9,3.2)70.6 8.671.1 6.0年龄(year)Iohexol(n=65)Iodixanol(n=64)Aspelin et al.(2003)患者的基本资料和基线特征患者的基本资料和基线特征 NEPHRICNEPHRIC643156221659379122012010203040506070Iodixanol(n=64)Iohexol(n=65)心绞痛 心功能不全 心律失常心律失常 无症状性缺血 严重的周围血管缺血 跛行 其它 Patients(%)Aspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC血管造影的适应症血管造影的适应症 基线至基线至3 3天血清肌酐增加峰值的平均值天血清肌酐增加峰值的平均值0碘克沙醇碘克沙醇碘海醇碘海醇血清肌酐增加值（mol/l）p=0.00111.248.2(n=64)(n=65)102030405060Aspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC 基线至基线至3 3天血清肌酐增加峰值天血清肌酐增加峰值44.2mol/l44.2mol/l和和88.4mol/l88.4mol/l 3.1%26.2%051015202530碘克沙醇碘克沙醇碘海醇碘海醇 44.2 mol/l015.4%051015202530 88.4 mol/lp=0.002p=0.001*Patients(%)Patients(%)*Fishers exact testAspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC碘克沙醇碘克沙醇碘海醇碘海醇 碘克沙醇使危险性下降碘克沙醇使危险性下降 n在肾病*方面，碘克沙醇相对碘海醇的优势比=0.09（95%可信区间，0.020.41）n发生肾病的相对危险性=0.119n与碘海醇相比，碘克沙醇是相对危险性降低88%*血清肌酐增加44.2mol/l应用碘克沙醇的患者较应用碘海醇的患应用碘克沙醇的患者较应用碘海醇的患者发生肾病的可能性低者发生肾病的可能性低1111倍倍 Aspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC 获益NNT=4.3（95%可信区间，2.88.4）应用碘克沙醇替代碘海醇只应用碘克沙醇替代碘海醇只5例患者例患者就可避免一例造影剂肾病的发生就可避免一例造影剂肾病的发生 Aspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC需要治疗数（需要治疗数（NNTNNT）糖尿病和肾功能受损糖尿病和肾功能受损*的患者在对照研究中的患者在对照研究中应用低渗造影剂后肾病应用低渗造影剂后肾病*的发生率的发生率 0102030405060*定义为血清肌酐升高44.2mol/l或25%（Latin et al.应用的标准为26.5mol/l或20%）*基线血清肌酐133mol/l（Barrett et al.的研究中124mol/l）Patients(%)IodixanolIohexolIohexol/other LOCMAspelinet al.2003Manskeet al.1990Wanget al.2000Rudnicket al.1995Taliercioet al.1991Lautinet al.1991Barrettet al.1992血清肌酐从基线到血清肌酐从基线到7 7天的平均变化值天的平均变化值 6.321.4Iodixanol(n=58)Iohexol(n=58)p=0.0030510152025血清肌酐的增加值（mol/l）Aspelin et al.(2003)NEPHRICNEPHRIC 每个患者从基线到每个患者从基线到7 7天的血清肌酐值天的血清肌酐值Iodixanol010020030040050060070080001234567应用造影剂后天数 SCr(mol/l)Iohexol应用造影剂后天数 010020030040050060070080001234567SCr(mol/l)Aspelin et al.(2003)NEPHRIC 意向治疗人群的不良事件意向治疗人群的不良事件 Iodixanol(n=67)Iohexol(n=67)Patients(n)Aspelin et al.(2003)NEPHRIC与造影剂相关的与造影剂相关的严重不良事件严重不良事件 急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭 严重不良事件严重不良事件 不良事件不良事件 n即使低渗造影剂替代高渗造影剂，在糖尿病和肾功能受损的患者中发生造影剂肾病的危险性仍很高（25%）n应用等渗造影剂等渗造影剂（碘克沙醇）血清肌酐增加的峰值明显低于低渗造影剂（非离子型单体造影剂）n应用等渗造影剂等渗造影剂（碘克沙醇）替代低渗造影剂使高危患者发生造影剂肾病的危险性降低88%n应用等渗造影剂等渗造影剂（碘克沙醇）仅治疗5例患者就可避免1例造影剂肾病的发生NEPHRIC结论结论 应用等渗造影剂降低应用等渗造影剂降低造影剂肾病的危险性造影剂肾病的危险性 n什么是造影剂肾病n造影剂肾病的临床影响n造影剂肾病的危险因素n造影剂的渗透性在造影剂肾病中所起的作用n降低造影剂肾病危险性的一般方法和药物手段n等渗造影剂碘克沙醇降低造影剂肾病危险性的证据n临床处理模式的转变对比剂肾病的预防对比剂肾病的预防高危病人高危病人(以前已经有肾功能不全和以前已经有肾功能不全和/或糖尿病或糖尿病)在心血管和介入手术中所占的比例增加在心血管和介入手术中所占的比例增加高危病人的数量持续高危病人的数量持续 采取预防措施采取预防措施:对比剂用药体积，给药间隔，补对比剂用药体积，给药间隔，补液液(0.45%NaCl或口服补液或口服补液)，最好用，最好用LOCM或或IOCM，避免合用肾毒性药物，避免合用肾毒性药物(NSAIDs，停用甘，停用甘露醇和速尿露醇和速尿 24小时小时)相比相比HOCM,LOCM 比较安全，比较安全，在需大剂量在需大剂量诊断和介入手术中显著诊断和介入手术中显著 肾脏安全性预防造影剂肾病预防造影剂肾病处理模式的转变处理模式的转变 低危低危 谨慎谨慎 用药用药 低渗造影剂低渗造影剂 注意注意 监测监测 低危低危 谨慎谨慎 用药用药 低渗造影剂低渗造影剂 高危高危 监测监测 安全性安全性 等渗造影剂等渗造影剂 患者患者 危险评价危险评价 患者患者 危险评价危险评价*Choyke et al.(1998)高危高危 结论结论 -1-1易发生造影剂肾病的高危人群易发生造影剂肾病的高危人群n血肌酐异常患者，特别是继发糖尿病的肾病患者n脱水患者n充血性心衰患者n70 岁以上患者n同时使用渗毒性药物，例如非甾体抗炎药物结论结论 2 2易发生造影剂肾病的高危人群注意事项易发生造影剂肾病的高危人群注意事项 n避免使用高渗造影剂，考虑等渗造影剂n避免使用大剂量造影剂，根据血肌酐调整造影剂用量n避免使用甘露醇和利尿剂，特别是泮利尿剂n避免短时间内多次使用造影剂，如可能的话，两次造影剂使用之间相距5天