国家中药复方专利治疗异常子宫出血的治法和用药规律分析.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，博士论坛 ：基金项目：国家自然科学基金项目（）；北京中医药大学东直门医院科研项目（）作者单位：北京中医药大学东直门医院，北京 通信作者：谢伟，：国家中药复方专利治疗异常子宫出血的治法和用药规律分析黄念薛晓鸥刘小丽谢伟【摘要】目的通过对治疗异常子宫出血（，）的中药复方专利的挖掘，分析复方专利治疗异常子宫出血的治法，用药规律，指导临床遣方用药。方法搜索国家专利数据库中 年治疗异常子宫出血的中药复方专利，运用中医传承计算平台 数据挖掘，对中药使用频次，药性，药味，归经，功效等进行统计，通过关联规则，算法和复杂熵聚类法等方法统计用药规律和配伍规律。结果共纳入治疗异常子宫出血中药复方 剂，涉及中药 味，使用频次前 位分别是当归、地黄、白芍、黄芪、地榆、益母草。复发中的药物药性以温（）为首，药味以苦（）为主；功效以补虚类为主，其次为止血类；药对组合中出现频次最高为“黄芪 当归”；置信度居首位的关联组合为“白术，仙鹤草 黄芪”；聚类分析得到 个核心类方。结论补气养血是异常子宫出血的核心治法；清热止血是重要治法；活血化瘀是异常子宫出血的潜在治法；用药考究，多药相须，重视炮制。【关键词】异常子宫出血；中药复方专利；用药规律；治法；数据挖掘【中图分类号】【文献标识码】，（，）【】（），（）（），【】；异 常 子 宫 出 血（，）占门诊就诊患者约 ，是妇科常见病之一，不符合与正常月经的周期，频率，规律性，经期，出血量中任何一项，源自子腔的异常出血，临床表现包括月经过多，月经过少，经间期出血，突破性出血等。的病因复杂，年国际妇产科联盟（，）将育龄期非妊娠妇女 病因用 系统分为两大类 类型 。虽然对每一类导致 都有明确的诊疗流程和指南，临床上以药物治疗（如孕激素、复方短效口服避孕药、左诀诺 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，孕酮宫内缓释系统等）和手术治疗为主，但仍有很多患者疗效不明显，药物治疗存在副作用明显，耐受性差，复发率高，价格昂贵等缺点，手术仍属于创伤性 操 作，术 后 易 导 致 盆 腔 炎，宫 腔 粘 连，不孕等 。归属于中医学“崩漏”的范畴，近年来，中医学中医药在临床上治疗 取得良好疗效，中药可止血，亦可增加内膜对孕激素的敏感性，减少不良反应，改善内膜容受性等，中医治疗 经验丰富，性价比高，易被患者接受，具有较好的应用前景 。国家专利数据库集汇集了大量疗效显著的中药复方，百花齐放，百家争鸣。本研究统计收集近 余年国家专利数据库中治疗 的中药复方，运用中医传承计算平台 等数据挖掘方法，以期在专家教授的专利处方的基础上，从专科的角度客观分析并探讨中医治疗 的用药趋势和规律，为 辨证用药提供参考和思路。资料和方法 文献来源检索中国专利数据库（：），进入“高级查询”界面中选中“发明公布”与“发明授权”，检索时间为 年 月 日 年月 日，分别将“异常子宫出血 中药”“子宫出血 中药”“崩漏 中药”作为检索式进行检索，合并检索结果，初步获得近 余年有关中药治疗 复方 剂。筛选标准 诊断标准参照 异常子宫出血诊断和治疗指南 制定：与正常月经不符合的周期频率，周期规律性，经期长度，经期出血量中任何一项不符合，源自子腔的异常出血，包括月经频发，月经稀发，不规律月经，月经过多，月经过少，经间期出血等。纳入标准（）治疗异常子宫出血的中药复方；（）治疗异常子宫出血中药提取物专利；（）专利项目名称中无治疗异常子宫出血，或子宫出血，但中药专利详情页中表述可用于治疗异常子宫出血，或子宫出血的复方。排除标准（）中药复方属于食品类专利；（）中药复方属于保健品专利；（）摘要或说明书中未给出具体药物组成的复方；（）药物用量、组成相同的中药复方仅录入 次。分析软件中医传承计算平台（）软件，由中国中医科学院中药研究所提供。中药规范化处理根据 年版 中华人民共和国药典 规范化处理各个中药名。药效相同，炮制方法不同，如“熟地黄”改为“地黄”；药物相同，名称不同，如“仙灵脾”改为“淫羊藿”等。数据分析方法根据纳入标准和排除标准，筛选出符合条件的 首中药复方，将复方的药物录入 表格中，采用双人双输入的录入方法，建立数据库。运用中医传承计算平台 软件对数据库中的药物进行分析，含统计分析（中药频次、四气、五味、归经、功效）、关联分析、聚类分析等。结果 药物使用频次统计使用频次 次的药物共 味，当归、地黄、白芍、黄芪、地榆、益母草依次为排序前 位的中药。止血药中排名前 的分别是地榆、茜草、旱莲草和仙鹤草。结果见表 。表 治疗 中药复方专利药物频次统计分布序号中药名称 频次（次）频率（）序号中药名称 频次（次）频率（）当归 续断 地黄 三七 白芍 山药 黄芪 艾叶 地榆 牡蛎 益母草 柴胡 白术 丹皮 阿胶 血余炭 茜草 菟丝子 旱莲草 红花 仙鹤草 女贞子 甘草 川芎 党参 藕节 海螵蛸 茯苓 蒲黄 香附 药物药性、药味分布药物的药性以温（）为主，依次为寒、平、凉、热。药味以苦（）居多，其次为甘、辛、酸、咸。结果见表 。药物归经统计药物归经以肝（）、脾（）、肾（）经为主，其余依次为肺、心、胃、大肠、胆、膀胱、心包、三焦、小肠经。结果见图 。世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，表 治疗 中药复方专利药物药性、药味分布药性频数（次）频率（）药味频数（次）频率（）温 苦 寒 甘 平 辛 凉 酸 热 咸 图 治疗 中药复方专利药物归经频次 药物功效统计 味中药按照功效分类，涉及功效类别 类，以补虚类药出现频次最高，依次为止血类、活血化瘀类、清热类药。结果见表 。表 异常子宫出血中药复方专利药物功效统计分布序号功效频数（次）序号功效频数（次）补虚类 平肝息风类 止血类 温里类 活血化瘀类 安神类清热类 祛风湿类收涩类 泻下类解表类 消食类理气类 化湿类利水渗湿类 化痰止咳平喘类 方剂药物组合统计设置药物“支持度个数”为 ，设置“置信度”为 ，药物根据置信度降序排序，前 位药对组合中，出现频次最高的为“当归 地黄”。结果见表。选择“规则分析”进行药物组合分析，提取出 条关联规则，并绘制规则网络化示图，置信度较高的组合有“黄芪 当归”，“白术，仙鹤草 黄芪”，“阿胶，党参 白术”等。结果见表 、图 。方剂药物聚类统计通过熵聚类提取，迭代求解的聚类分析算法即值聚类算法，根据处方数量及临床经验，将聚类个数设计为“”，得到 中药复方专利 个核心类方：“黄芪、白术、当归、党参、益母草、茜草”“当归、表 中药复方专利使用频次排名前 的药对组合（支持度个数 ，置信度 ）序号药对组合频次（次）序号药对组合频次（次）当归 地黄 黄芪 仙鹤草 当归 白芍 白芍 黄芪 地黄 白芍 黄芪 党参 当归 黄芪 黄芪 阿胶 黄芪 白术 当归 地榆 当归 益母草 当归 白术 地黄 益母草 地黄 阿胶 地黄 地榆 地黄 黄芪 黄芪 益母草 白术 党参 当归 阿胶 阿胶 白术 表 中药复方专利置信度排名前 的药对组合（支持度个数 ，置信度 ）序号关联规则置信度黄芪 当归白术，仙鹤草 黄芪阿胶，党参 白术 仙鹤草，党参 黄芪 白芍，黄芪 当归 益母草，白术 黄芪 白芍，黄芪，益母草 当归 白术，党参 黄芪 血余炭 当归 黄芪，茜草 白术 黄芪，党参 白术 益母草，仙鹤草 黄芪 地黄，黄芪，益母草 当归 当归，地黄，黄芪 益母草 地黄，白芍，益母草 当归 当归，白芍，益母草 地黄 当归，白芍，益母草 黄芪 白芍，益母草 地黄 白芍，益母草 当归 当归，仙鹤草 黄芪 图 中药复方专利关联药物网络图 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，白芍、黄芪、益母草、地黄、阿胶”“地黄、白芍、地榆、海螵蛸、旱莲草、山茱萸”“地黄、菟丝子、当归、旱莲草、海螵蛸、地榆”“当归、地黄、黄芩、白芍、大黄、地榆”。结果见表 、图 。表 中药复方专利核心聚类方药组合（聚类个数 ）序号核心类方黄芪，白术，当归，党参，益母草，茜草当归，白芍，地黄，阿胶，黄芪，益母草地黄，白芍，地榆，海螵蛸，旱莲草，山茱萸地黄，菟丝子，当归，旱莲草，海螵蛸，地榆当归，地黄，黄芩，白芍，大黄，地榆图 方剂聚类分析图 讨论中医药治疗异常子宫出血疗效显著，根据症状、体征 属中医学“崩漏”范畴，其病因复杂，素问阴阳别论篇 云“阴虚阳搏谓之崩”，伤寒明理论 认为：“冲之得热，血必妄行。素体阴虚阳盛；或感热邪；或过食辛辣助阳之品；或情绪过激，肝火内炽，热伤冲任，迫血妄行，致成崩漏”，本病病因病机不外虚实两端，脾虚、阴虚、肾虚等为虚，气滞、血热、血瘀等为实。女性天癸的正常满溢离不开脏腑、冲任、胞宫、气血等的作用，任何一个环节出现紊乱，如气血两虚、冲任失调、脏腑亏虚、胞宫瘀阻等都会影响天癸 冲任 胞宫轴功能，导致月经的异常，即崩漏。综上，异常子宫出血的病因可归为“虚”“气滞”“血热”“血瘀”“痰湿”等，临床上往往多脏同病，虚实夹杂，互为因果，气血同病。中药复方治疗异常子宫出血的方剂种类繁多，百家争鸣，本研究通过数据挖掘寻找近 余年治疗 的国家中药复方专利的用药规律，总结既往治疗 的用药模式和经验，为临床治疗提供治法与思路。补气养血是核心治法本研究纳入 首中药复方，味中药，涉及 类功效治法。总体上，治疗 的药物功效以补虚类药出现的频次最高。单药物使用频次前 位分别是当归、地黄、白芍、黄芪、白术均是补益脾肾，滋养气血之品。药物聚类分析中，将高频药物分为类，第 类黄芪、白术、当归、党参、益母草、茜草，其中黄芪、白术、当归、党参四味药是益气健脾养血之品，第 类以当归、白芍、地黄、阿胶、黄芪、益母草为基础，为阿胶四物汤加减，有益气养血、活血调经之效。第 类以地黄、地榆、白芍、海螵蛸、旱莲草、山茱萸为主，补益肾气、固冲调经作用。第 类为地黄、菟丝子、当归、旱莲草、海螵蛸、地榆，亦大多药为益肾、养血之品。其中地黄补肾之气，滋阴养血；白芍，走肝脾二经，养血调经；黄芪、白术，归脾经，补气固经，四味药从“肾、脾、肝”论治，益三脏之气，养三脏之精血，气血双调，带脉气充，则胞宫气暖，经血自调。研究表明补益类药物黄芪及其提取物可以增加子宫平滑肌敏感性 、调节子宫内膜 等达到止血的作用。白术其提取物白术多糖可通过线粒体凋亡途径改善子宫内膜 。马惠荣等 对全国 例 患者横断面研究显示虚证（）最多，临床上“病 证结合”，治疗时以补益气血之法最常见，马教授 认为治疗无排卵性 时应补肾气、养血为主，有研究也表明补气养血是治疗 的有效治法 。黄帝内经素问调经论篇 云：“气血者，喜温而恶寒，寒则泣而不行，温则消而去之”，的患者经血外溢，冲任亏虚，内有瘀血，“血为气之宅”，崩漏气随血脱，气血皆虚，治以温药补益气血、健脾益肾，则血得温则行，素问调经论篇 又云：“血气不和，百病乃变化而生”，治疗以气血通畅，气脉畅通为目的，故补气养血可正本澄源，亦可补脾益肾复旧。清热止血是重要治法根据表 的药物功效频率，止血药、清热药分别位于第 和第 ，聚类分析的五组药物中，五组均有清热止血之品，前 组有益母草、旱莲草、地榆清热凉血止血，第 组为当归、地黄、黄芩、白芍、大黄、地榆，其中黄芩、大黄、地榆均可清热泻火。可见清热世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，止血在 中应用广泛。“热”是导致 的病机之一，伤寒论 提出“热入血室”之论 ，傅青主女科 曰：“血海太热血崩”，方约之的 丹溪心法附余 提出清热止血法在治崩三法中的应用：“初用止血以涩其流，中用清热凉血以澄其源”，张介宾提出治崩大法：“有火者察其经而清之、养之”，国医大师柴嵩岩认为“热”系崩漏重要病机之一，实热迫血妄行者，治以清热固冲、凉血止血；阴虚内热者，以滋阴清热、固冲止血为法 ，。从细胞分析，等 发现在非结构改变性 患者内膜上免疫细胞自然杀伤细胞和细胞毒性 淋巴细胞高于非 患者，推测免疫细胞，炎症细胞与 关系密切，白细胞等紊乱可能导致 。指南也推荐对内膜局部异常的患者治疗上临床常用广谱抗生素，如多西环素等。清热止血类中药都有抗炎，提高机体免疫的作用，如仙鹤草 ，益母草提取物 等可降低炎症因子白细胞介素 （，）、肿瘤坏死因子 （，）等达到抗炎的目的。活血化瘀是异常子宫出血的潜在治法根据表 ，药物频次排名中前 味药 味药有活血之功效，如当归、益母草、仙鹤草、三七、红花、川芎等；药物功效排名活血化瘀类药排名第 。表 中使用频次排名前 的药对组合，半数以上均含有活血化瘀的药物。药物关联规则分析，置信最高组合是“黄芪 当归”，表中组药含有当归，女子以血为用，当归可破宿血，活血止血，止血不留瘀。临床对 例功血患者对照研究，表明当归补血汤治疗 且降低复发率 ，研究表明当归补血汤可增加小鼠血清雌激素和褪黑素，降低皮质酮，降低促卵泡生成素 ，通过下丘脑 垂体 卵巢轴（，）治疗 。说明活血化瘀药物对治疗 有特定的作用。血瘀证为临床 患者常见的症候 ，医学心悟 亦云瘀血为 病因：“瘀血不去，新血不得归经，以致暴崩下血者”，“瘀血”阻滞冲任，血不归经，既为病机，亦为病理产物，相互转换，加重病情。故临床治疗时辅以活血化瘀之品，景岳全书妇人规 提出治疗崩漏时活血化瘀为法：“或其有滞，当去其故而养其新”，瘀血排除后，子宫才能恢复期固藏功能。从病理分析，无排卵性 ，子宫内膜息肉导致 的病因均是子宫内膜脱落不全，治疗指南 ，的孕激素内膜脱落法和诊刮都是让陈旧子宫内膜脱落，与中医活血化瘀的作用相类似。用药考究，多药相须，重视炮制地榆、茜草、旱莲草和仙鹤草这四个药应用频率高，四味药均可凉血止血，各擅胜场，常在临床上联合运用。地榆归大肠经，泻火解毒；茜草入肝经，祛瘀，止血而不流瘀；旱莲草归肝、肾经，可养阴益肾；仙鹤草入肺、肝、脾经，可解毒补虚。临床医家因病制宜，根据辨证严谨的选取不同的止血药，或多药相须为用，用药考究。当归根据治法选用不同部位，药性论 认为当归：“破宿血，主女子崩中 。”药性要略大全 云：“当归头，止血而上行；身养血而中守：梢破血而下流；全活血而不走”，在炮制方面，大多止血药选择炒炭法，可增强止血、收敛之功，缓其峻烈之性，减药性之寒凉；匠心独运之处 补益类药物炭制，如地黄炭 ，既能补肾养阴，亦有止血之功，更能防止虚不受补，避免滋腻生湿。研究证明中药炒炭止血效果优于一般炮制法 ，如茜草炭和茜草都可够延长凝血酶时间，增加纤维蛋白原，减少活化部分凝血活酶时间止血，茜草炭降低 含量和 含量更明显，对于凝血系统的作用更强 。本研究收集国家专利数据库中治疗 的中药复方专利，通过运用中医传承计算平台 软件进行系统性，深入性的数据挖掘，分析治疗 的常用药物及其药性、药味、归经、功效；关联分析分析出中药复方中较为密切的药对；聚类分析展示了 组方的用药倾向及组方规律。多种算法分析结合，探索 的中医药治疗特点，治则治法等规律，以期解决临床问题，从规律中为临床辨证用药、创作新方提供参考和思路，希望可引发临床更深入的研究。参考文献 ，（）：，（）：艾春红 异常子宫出血的诊断及治疗研究进展 现代诊断与治疗，（）：世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，沈雪，王丽丽，章宪慧，等 中西医治疗无排卵性异常子宫出血的研究进展 甘肃科技，（）：中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组 异常子宫出血诊断和治疗指南 中华妇产科杂志，（）：国家药典委员会 中华人民共和国药典 北京：中国医药科技出版社，：黄帝内经素问 田代华，整理 北京：人民卫生出版社，：成无己，马总素 伤寒明理论 北京：中国医药科技出版社，：杨伟伟，李艳飞，钱素敏 黄芪甲苷对甲状腺功能减退雌性大鼠子宫氧化应激反应的影响 中华老年多器官疾病杂志，（）：王佳薇，殷一红，刘红丹，等 黄芪注射液辅助治疗子宫内膜癌效果及其机制探析 中华中医药学刊，（）：杨宝芹，刘高仁，邵艳社，等 白术多糖通过调控线粒体凋亡途径诱导人子宫内膜癌 细胞凋亡 中国免疫学杂志，（）：马惠荣，尤昭玲，王若光，等 例功能失调性子宫出血中医证型分布的临床流行病学调查 上海中医药杂志，（）：马 中西医结合诊治肾虚血瘀型排卵障碍性不孕（不育）优势的探究 中国中药杂志，（）：牟敬占，张文理，王腾，等 中医辨证治疗功能失调性子宫出血疗效的网状 分析 陕西中医药大学学报，（）：张仲景 伤寒论 北京：人民卫生出版社，：傅山 傅青主女科 北京：人民卫生出版社，：方广 丹溪心法附余 北京：中国医药科技出版社，：明张景岳 景岳全书妇人规 北京：中国医药科技出版社，：吴育宁，许金晶，赵葳，等 柴嵩岩辨证治疗崩漏经验 北京中医药，（）：黄念，佟庆，王阳，等 柴嵩岩治疗崩漏致不孕验案 中国中医药信息杂志，（）：，（）：，；，（）：华荣，陈瑶 益母草碱抑制 炎症小体过度激活调控巨噬细胞 表型分化 药学实践杂志，（）：张丽萍 加味当归补血汤治疗功能性子宫出血的临床观察 中国中医药现代远程教育，（）：马微微，闫金铭，郭鑫睿，等 去卵巢小鼠焦虑样行为和血清激素水平及当归补血汤的干预作用 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