5药物相互作用.pptx

第五章第五章 药物相互作用药物相互作用 目的和要求目的和要求1掌握：药物相互作用的分类与机理，相加或掌握：药物相互作用的分类与机理，相加或协同、拮抗等药效学相互作用。协同、拮抗等药效学相互作用。2熟悉：药物吸收、分布、代谢和排泄的药动熟悉：药物吸收、分布、代谢和排泄的药动学相互作用。学相互作用。3了解：有害的药物相互作用的预测与临床对了解：有害的药物相互作用的预测与临床对策。策。3高血压患者高血压患者 利尿剂利尿剂+ACEI支气管哮喘患者支气管哮喘患者 0.9%NS 250ml 氨茶碱氨茶碱 0.25g DXM 2.5mg 可拉明可拉明 0.375mg iv，gtt 慢！慢！4利尿剂由于可激活利尿剂由于可激活RAS，从而增强，从而增强ACEI及及ARB对对RAS的的阻断作用，增强其疗效。在不良反应方面，阻断作用，增强其疗效。在不良反应方面，ACEI可抵消可抵消利尿剂所致电解质丢失利尿剂所致电解质丢失。氨茶碱：磷酸二酯酶抑制剂、促进内源性肾上腺素释放氨茶碱：磷酸二酯酶抑制剂、促进内源性肾上腺素释放等作用。等作用。DXM：抗炎及免疫抑制等作用。：抗炎及免疫抑制等作用。可拉明：呼吸兴奋药，提高呼吸中枢对可拉明：呼吸兴奋药，提高呼吸中枢对CO2的敏感性。的敏感性。？一、药物相互作用（一、药物相互作用（Drug InteractionDrug Interaction）定义：定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。的影响而发生明显改变的现象。第一节第一节 概述概述6联合用药的意义联合用药的意义提高药物的疗效；提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；减少药物的某些副作用；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生。延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生。7Definition of combinationApply two or more drugs at the same time/or separated by some timeSignificance of combinationtherapeutic effectadverse reactionorganism toleration drug resistancev相互作用对相互作用对(interaction pair)能够引起药物效应变化的两个药物能够引起药物效应变化的两个药物v目标药物目标药物(object drug,or index drug)在联合用药中，药效发生变化的药物在联合用药中，药效发生变化的药物v相相互互作作用用药药物物，促促发发药药物物(interaction drug,or precipitating drug)在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物 药物相互作用的研究对象药物相互作用的研究对象v包括药物在体外的相互作用和药物在体包括药物在体外的相互作用和药物在体内的相互作用内的相互作用v药物在体外的相互作用属药剂学药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴的研究范畴v药物在体内的相互作用属临床药理学药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinical pharmacology)和临床药学和临床药学(Clinical pharmacy)的研究范畴的研究范畴 药物相互作用的结果药物相互作用的结果v药效增强或减弱药效增强或减弱v毒副作用增加或减轻毒副作用增加或减轻v药物理化性质变化药物理化性质变化v出现始料不及的不良反应出现始料不及的不良反应体内药物相互作用的特点体内药物相互作用的特点v体内的药物相互作用远比体外隐蔽；体内的药物相互作用远比体外隐蔽；v间隔一定时间用药引起的相互作用，更易被人间隔一定时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；忽略；v盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；高；v病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应更可能随着药物相互作医生的治疗，不良反应更可能随着药物相互作用机会的增加而增加用机会的增加而增加发生药物相互作用的高风险人群发生药物相互作用的高风险人群l 患各种慢性疾病的老年人；患各种慢性疾病的老年人；l 需长期应用药物维持治疗的病人需长期应用药物维持治疗的病人;l 多脏器功能障碍者；多脏器功能障碍者；l 接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。二、药物相互作用的药物流行病学二、药物相互作用的药物流行病学发生药物相互作用的高风险药物l抗癫痫药物抗癫痫药物(苯妥英钠苯妥英钠)l心血管病药物心血管病药物(奎尼丁、普萘洛尔、地高辛奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)l口服抗凝药口服抗凝药(华法林、双香豆素华法林、双香豆素)l口服降糖药口服降糖药(优降糖优降糖)l抗抗AIDS病药病药(蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂:利托那韦利托那韦)l抗生素及抗真菌药抗生素及抗真菌药 (红霉素、利福平、酮康唑红霉素、利福平、酮康唑)l消化道用药：西米替丁、西沙必利消化道用药：西米替丁、西沙必利三、药物相互作用分类三、药物相互作用分类（一）按发生机理分类（一）按发生机理分类1.药剂学相互作用药剂学相互作用2.药动学相互作用药动学相互作用3.药效学相互作用药效学相互作用药剂学相互作用药剂学相互作用v 定义定义 指药物合用时，由于制剂不合理，发生直接物指药物合用时，由于制剂不合理，发生直接物 理或化学反应导致药物作用改变，即一般所称理或化学反应导致药物作用改变，即一般所称 的化学或物理配伍禁忌，也称为物理化学性相的化学或物理配伍禁忌，也称为物理化学性相 互作用，大部分可归于体外作用。互作用，大部分可归于体外作用。v 表现表现 沉淀；氧化、分解；影响生物利用度。沉淀；氧化、分解；影响生物利用度。酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应v 例例1 1：酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥 钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀；钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀；v 例例2 2：肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪 在注射器内混合时，在注射器内混合时，510min内可出现沉淀。内可出现沉淀。沉淀沉淀v维生素维生素C C注射液在注射液在pHpH值值6 6以上易被氧化，故不宜与以上易被氧化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用；碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用；v氨基苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，氨基苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因氨基苷类抗生素的氨基与羧苄西林的可因氨基苷类抗生素的氨基与羧苄西林的-内酰胺内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活；环之间发生化学性相互作用而灭活；v葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氨苄西林、氨茶葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氨苄西林、氨茶碱、可溶性巴比妥类、红霉素、卡那霉素、可溶性碱、可溶性巴比妥类、红霉素、卡那霉素、可溶性磺胺类、华发林等。磺胺类、华发林等。氧化、分解失效氧化、分解失效例如：例如：以高渗葡萄糖注射液稀释以高渗葡萄糖注射液稀释20%磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠 静滴治静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶造成血疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶造成血管栓塞死亡，误诊为治疗无效死亡。管栓塞死亡，误诊为治疗无效死亡。v药物固体剂型可能与赋型剂发生相互作用，药物固体剂型可能与赋型剂发生相互作用，使药物的生物利用度因固体剂型的不同配使药物的生物利用度因固体剂型的不同配方而发生变动。方而发生变动。影响生物利用度影响生物利用度药物相互作用的严重程度药物相互作用的严重程度轻度药物相互作用轻度药物相互作用 造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。（二）按严重程度分类（二）按严重程度分类药物相互作用的严重程度药物相互作用的严重程度中度药物相互作用：中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。仍会在密切观察下使用。如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。上常用的抗结核化疗方案。药物相互作用的严重程度药物相互作用的严重程度重度药物相互作用重度药物相互作用 药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。量、药物和给药方案。如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一个联用药物失常，需要停用其中的一个联用药物第二节、药物的相互作用机理第二节、药物的相互作用机理 1.药动学相互作用药动学相互作用 2.药效学相互作用药效学相互作用 一一.药动学相互作用药动学相互作用v 定义定义指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。一步改变其作用强度。25 GI tract factors affecting absorptionGI tract factors affecting absorption 胃酸胃酸 stomach Acid 微生物群微生物群 microflora蠕蠕动度度 motility消化消化酶 digestive enzymes稀稀释 dilution（一）影响药物吸收的相互作用（一）影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动胃排空、肠运动复合物形成复合物形成较快或较慢较快或较慢不完全或更完全不完全或更完全吸收吸收机制机制结果结果Drug BDrug ADrug B+Drug A1.胃肠道胃肠道pH值的影响值的影响2.螯合作用螯合作用3.离子交换树脂的影响离子交换树脂的影响4.吸附作用吸附作用5.药物间的化学反应药物间的化学反应6.胃肠运动的影响胃肠运动的影响7.改变肠粘膜转运功能改变肠粘膜转运功能8.食物对药物吸收和影响食物对药物吸收和影响 影响药物的吸收影响药物的吸收1、影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素因素多数药物在胃肠道以多数药物在胃肠道以被动转运方式被动转运方式吸收，吸收，遵循跨膜简单扩散规律，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型非解离型药药物易吸收，解离型药物则不易吸收物易吸收，解离型药物则不易吸收酸碱度通过酸碱度通过干扰药物的溶解干扰药物的溶解也可影响药也可影响药物的吸收物的吸收30 简单扩散滤 过载体转运 l主动转运 l易化扩散31 酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）：分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少 Weak acidWeak baseH+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+*The pH on each side of the membrane determines the equilibrium on each side extracellularpHintracellularpHEffect of pHSTOMACH(pH 1.4)PLASMA(pH 7.4)Aspirin:nonionized=acid,ionized=baseDiazepam:nonionized=base,ionized=acidv应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收抗酸药、抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂受体阻断药、质子泵抑制剂 减少酮唑康、伊曲康唑的溶解减少酮唑康、伊曲康唑的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收进而影响这些药物在小肠的吸收IntestinesStomach弱酸性药物弱酸性药物pH弱碱性药物弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮素、巴比妥、黄酮 咖啡因、麻黄碱、咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、泌：抗胆碱药、H H2 2受体阻滞剂受体阻滞剂pH抗酸药：抗酸药：碳酸氢碳酸氢钠、碳酸镁、三钠、碳酸镁、三氧化二铝氧化二铝酮唑康：酮唑康：在酸性溶液中才能溶解吸收在酸性溶液中才能溶解吸收 西米替丁西米替丁 酮康唑酮康唑(生物利用度下降生物利用度下降65%)四环素：四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好 胃排空胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、影的速度决定药物抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快排空快，吸收亦快 胃肠蠕动胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，就会减慢，内容物停留时间延长，就会增加药物的吸收；反之，则能减少药物的吸增加药物的吸收；反之，则能减少药物的吸收收 2.改变胃排空或肠蠕动速度u阿片类可减慢阿片类可减慢乙酰氨基酚乙酰氨基酚的吸收的吸收v抗胆碱药可减慢抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴地西泮、左旋多巴的吸收的吸收w西沙必利促进西沙必利促进环孢素、地西泮环孢素、地西泮的吸收的吸收v吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 v抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药 可减慢胃排空，延迟药物的吸收可减慢胃排空，延迟药物的吸收影响胃肠蠕动和排空的药物延缓延缓_阿托品及其它抗胆碱药阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛普鲁本辛)_三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药_吩噻嗪类抗精神病药吩噻嗪类抗精神病药_抗组胺药抗组胺药促进促进_胃动力药：胃复安胃动力药：胃复安(甲氧氯甲氧氯普胺普胺)、吗丁林、吗丁林_泻药：大黄、番泻叶泻药：大黄、番泻叶 甲氧氯普胺与地高辛合用甲氧氯普胺与地高辛合用 甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收药物的吸收 地高辛、维生素地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠某一只能在十二指肠和小肠某一部分才能吸收部分才能吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效吸收而降低疗效v注意：注意：地高辛特别是地高辛缓释制剂，在肠道内溶解度小而慢，与地高辛特别是地高辛缓释制剂，在肠道内溶解度小而慢，与抑制肠蠕动的药物合用（丙胺太林），可促进其吸收，可使抑制肠蠕动的药物合用（丙胺太林），可促进其吸收，可使其浓度提高其浓度提高30%左右；如与促肠蠕动的药物合用（胃复安）左右；如与促肠蠕动的药物合用（胃复安）合用，可减少其吸收。可使其浓度降低。合用，可减少其吸收。可使其浓度降低。但是，如口服地高辛溶液，则丙胺太林对其吸收无影响。但是，如口服地高辛溶液，则丙胺太林对其吸收无影响。3.药物互相结合后妨碍吸收钙盐与四环素类形成难吸收的络合物钙盐与四环素类形成难吸收的络合物抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平的吸收平的吸收硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收素的吸收ChelateOH OR2H NONO HO HOO HR6HHR5M etn+OH OR2H NONO HOOO HR6HHR5M etn+-2 HOO HN H R2ONO HOOO HR6HHR5C helate:C helos=C law,K lo(greek)M etn+C a2+(m ilk)Fen+(iron prep.)A l3+(antacida.)案例一案例一分析下列处方是否合理？分析下列处方是否合理？Rp 硫酸亚铁片硫酸亚铁片 0.3g100 sig.0.3g tid po Tab VitC 100mg20 sig.100mg tid po氧氟沙星胶囊氧氟沙星胶囊 0.1g 24 sig.0.3g bid po 分析与小结分析与小结不合理。不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。4.4.药物与吸收部位的接触药物与吸收部位的接触肠壁生理特性的改变：细胞毒药物肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷酰胺环磷酰胺)破坏肠黏膜破坏肠黏膜肠道内菌群的改变：肠道内菌群肠道内菌群的改变：肠道内菌群(可分解代谢可分解代谢某些药物某些药物)被抗生素被抗生素(红霉素红霉素)抑制抑制药物对消化道的毒性作用药物对消化道的毒性作用甲氨蝶呤甲氨蝶呤破坏肠粘膜，妨碍其他药物的吸收破坏肠粘膜，妨碍其他药物的吸收顺铂顺铂减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收抗酸药抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福 平的吸收平的吸收硫糖铝硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺 素的吸收素的吸收药物引起肠道菌群改变药物引起肠道菌群改变抑制肠道菌群后抑制肠道菌群后可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍维生素维生素K合成减少，增加口服抗凝药的作用合成减少，增加口服抗凝药的作用减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效 口服地高辛以后，部分药物可在肠道细菌的口服地高辛以后，部分药物可在肠道细菌的作用下转化为无强心作用的双氢地高辛和双氢地作用下转化为无强心作用的双氢地高辛和双氢地高辛甙元高辛甙元 同时口服红霉素后，可抑制肠道里这些细菌同时口服红霉素后，可抑制肠道里这些细菌的转化作用，使地高辛的转化减少，在肠道里的的转化作用，使地高辛的转化减少，在肠道里的吸收增加，血浓度升高吸收增加，血浓度升高30%30%左右左右,引起中毒引起中毒 （二）分布过程中的相互作用（二）分布过程中的相互作用药物吸收后随血液循环被转运到各组织器药物吸收后随血液循环被转运到各组织器官的过程称为分布官的过程称为分布1.1.竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位2.2.改变组织分布量改变组织分布量 DistributionThe movement of the drug around the body.MusclesBloodFatLiverSkinHeartBoneKidneysBrain因素因素1 1：竞争血浆蛋白结合部位：竞争血浆蛋白结合部位血浆蛋白结合是决定药物血药浓度和作用强度的血浆蛋白结合是决定药物血药浓度和作用强度的重要因素重要因素 多数药物可不同程度地与血浆蛋白多数药物可不同程度地与血浆蛋白(主要为白蛋主要为白蛋白白)呈可逆结合，被结合的药物不能分布，无药呈可逆结合，被结合的药物不能分布，无药理活性理活性 当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性也增强型增多，因而药理活性也增强。靶位血浆受体游离药物A B 白蛋白白蛋白药物竞争蛋白结合部位药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药单独给甲药 B 甲药甲药+乙药乙药游离药物 若两种药物同时进人体内，由于它们结合血浆蛋白的若两种药物同时进人体内，由于它们结合血浆蛋白的能力不同，一个药物可从血浆白蛋白结合部位取代或置换能力不同，一个药物可从血浆白蛋白结合部位取代或置换另一药物，使后一药物游离量增加另一药物，使后一药物游离量增加注意香豆素类抗凝剂香豆素类抗凝剂(97-99%)：凝血酶原降低和出血：凝血酶原降低和出血降血糖药降血糖药(甲苯磺丁脲，甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低：血糖降低治疗剂量接近中毒剂量的药物治疗剂量接近中毒剂量的药物(抗代谢药甲氨喋呤，抗代谢药甲氨喋呤，50%)：极易发生中毒：极易发生中毒v两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件：药浓度而引起后果，取决于两个条件：蛋白结合率大于蛋白结合率大于90%90%；被置换出的药物的分布容积小于被置换出的药物的分布容积小于0.15L/kg0.15L/kg。血浆蛋白结合率大于血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重的不良反应后果严重血浆蛋白结合率小于血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻的不良反应后果相对较轻血浆蛋白结合的相互作用还与表观分布容积有关血浆蛋白结合的相互作用还与表观分布容积有关分布容积小，引起严重不良反应的几率高分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华法，如华法林林分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥英钠如苯妥英钠强力结合药强力结合药 被置换药被置换药 结果结果 磺胺药、水杨酸类磺胺药、水杨酸类 磺酰脲类类磺酰脲类类血糖过低血糖过低香豆素类、保泰松香豆素类、保泰松水杨酸类、苯妥英钠水杨酸类、苯妥英钠 香豆素抗凝药香豆素抗凝药 凝血时间延长凝血时间延长乙胺嘧啶乙胺嘧啶 奎宁奎宁毒性增强毒性增强磺胺类、水杨酸类磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤甲氨喋呤 毒性增强毒性增强呋塞米呋塞米 水合氯醛水合氯醛 毒性增强毒性增强维拉帕米维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠卡马西平、苯妥英钠 毒性增强毒性增强对血浆蛋白质结合有相互作用的药物对血浆蛋白质结合有相互作用的药物 1)组织结合位点的竞争置换组织结合位点的竞争置换 奎奎尼尼丁丁将将地地高高辛辛从从骨骨骼骼肌肌的的结结合合位位点点上上置置换换下来，使地高辛的血药浓度增高下来，使地高辛的血药浓度增高2)改变组织血流量改变组织血流量 去去甲甲肾肾上上腺腺素素减减少少肝肝脏脏血血流流量量，使使利利多多卡卡因因的代谢速度下降，血药浓度增加的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于作用的后果取决于 蛋白结合率；被置换出的药物分布容积蛋白结合率；被置换出的药物分布容积2.改变组织分布量改变组织分布量 g/ml利利多多卡卡因因血血浓浓度度 g/ml利多卡因滴注利多卡因滴注 100 g/min去甲肾上腺素去甲肾上腺素利多卡因滴注利多卡因滴注 100 g/min异丙肾上腺素异丙肾上腺素静滴静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血浓度的影响和异丙肾上腺素对利多卡因血浓度的影响100 200 300 min100 200 300 min2.01.51.00.50.04.03.02.01.00.0v有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加 从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱加速，导致药效减弱。v反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性 从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒效增强，并有可能引起中毒。（三）代谢过程中的相互作用（三）代谢过程中的相互作用1.诱导肝微粒体酶的活性增加诱导肝微粒体酶的活性增加 诱导的程度取决于诱导的程度取决于v 诱导剂的剂量、诱导剂的剂量、t1/2 诱导的结果诱导的结果v酶的底物浓度降低酶的底物浓度降低v代谢产物浓度增高代谢产物浓度增高相互作用对药物代谢的影响相互作用对药物代谢的影响酶促作用酶促作用 肝药酶诱导剂：可增加肝微粒体药物代谢酶的活肝药酶诱导剂：可增加肝微粒体药物代谢酶的活性，加速同服药物的代谢，缩短其半衰期，降低性，加速同服药物的代谢，缩短其半衰期，降低其血浆药物浓度，随之药理作用减弱其血浆药物浓度，随之药理作用减弱 药物耐受性增加，只有给予较大剂量，方能药物耐受性增加，只有给予较大剂量，方能起到治疗作用起到治疗作用 巴比妥类、乙醇等巴比妥类、乙醇等酶诱导作用引起的相互作用酶诱导作用引起的相互作用 诱导剂诱导剂 目标药物目标药物 结果结果拉莫三嗪拉莫三嗪 卡马西平卡马西平 代谢产物毒性增强代谢产物毒性增强利福平利福平 口服避孕药口服避孕药 避孕失败避孕失败 苯妥英钠苯妥英钠 环孢素环孢素 作用减弱作用减弱酗酒酗酒 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 代谢产物毒性增强代谢产物毒性增强苯妥英钠苯妥英钠 利福平利福平 糖皮质激素糖皮质激素 治疗失败治疗失败巴比妥类催眠药物巴比妥类催眠药物 巴比妥类催眠药物可促进巴比妥类催眠药物可促进-受体阻滞药、西咪受体阻滞药、西咪替丁、苯妥英钠、口服抗凝药、皮质激素等药物代替丁、苯妥英钠、口服抗凝药、皮质激素等药物代谢酶的活性谢酶的活性“酶促作用酶促作用”当巴比妥类药物与上述药物合用时，由于当巴比妥类药物与上述药物合用时，由于酶酶促作用促作用加速了这些药物的代谢酶的活性，使这些药加速了这些药物的代谢酶的活性，使这些药物被迅速降解而低疗效物被迅速降解而低疗效2 2、酶抑作用、酶抑作用肝药酶抑制剂：通过减弱肝药酶的活性而抑制另肝药酶抑制剂：通过减弱肝药酶的活性而抑制另一类药物的代谢，使后者一类药物的代谢，使后者M1半衰期延长，增高半衰期延长，增高M1血药浓度，血药浓度，M1作用增强作用增强 可能导致中毒反应的发生可能导致中毒反应的发生西米替叮西米替叮抑制肝微粒体酶的活性抑制肝微粒体酶的活性A.占据酶的活性部位占据酶的活性部位(酶含量不变酶含量不变)B.抑制基因转录抑制基因转录(酶含量减少酶含量减少)1.可逆性抑制可逆性抑制2.准不可逆性抑制准不可逆性抑制3.不可逆性抑制不可逆性抑制v可逆性抑制可逆性抑制竞争性抑制竞争性抑制抑制剂与酶抑制剂与酶活性中心活性中心结合结合 抑制程度取决于浓度和亲和力抑制程度取决于浓度和亲和力非竞争性抑制非竞争性抑制与酶的与酶的结合部位不同结合部位不同，形成无功能的形成无功能的酶底物抑制剂复合物酶底物抑制剂复合物反反竞竞争争性性抑抑制制抑抑制制剂剂与与酶酶底底物物复复合合物物结结合合，酶可重新游离，但导致产物转化不能酶可重新游离，但导致产物转化不能v准不可逆性抑制准不可逆性抑制 在在体体外外检检测测到到不不同同可可逆逆程程度度的的抑抑制制作作用用，临床尚未发现明显的差异临床尚未发现明显的差异v不可逆性抑制不可逆性抑制 抑抑制制剂剂与与酶酶形形成成稳稳定定的的复复合合物物，导导致致酶酶失活失活v酶抑制剂的作用后果取决于酶抑制剂的作用后果取决于1.目标药的毒性与治疗窗的大小目标药的毒性与治疗窗的大小 酮酮唑唑康康抑抑制制CYP3A4导导致致特特非非那那定定(H1受受体体拮拮抗抗剂剂)代代谢谢障障碍碍，引引起起QT间间期期延延长长和扭转性室速和扭转性室速2.其他代谢途径的强度其他代谢途径的强度3.CYP450的多态性的多态性 Diazepam的的 N 去去 甲甲 基基 化化，是是 由由CYP2B6、2C和和3A4催化完成的催化完成的 同同时时服服用用抗抗抑抑郁郁药药氟氟伏伏沙沙明明时时，后后者者可可抑抑制制CYP2B6、2C和和3A4的的活活力力，降降低低对对地地西西泮泮的的代代谢谢能能力力，表表现现为为药药物物代代谢谢动动力力学参数的改变学参数的改变氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性 氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,使其他药使其他药物代谢减慢物代谢减慢“酶抑作用酶抑作用”，从而提高血药浓，从而提高血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒度，增强药物的疗效，甚至引起中毒 氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克酶抑作用引起的药物相互作用酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑药酶抑药 使代谢降低，作用增强的药物使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素氯霉素苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药糖药，香豆素类抗血药西咪替丁西咪替丁华法林、苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲华法林、苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），茶碱。羟基安定除外），茶碱。吩噻嗪衍生物吩噻嗪衍生物三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药红霉素红霉素茶碱茶碱利他林利他林双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类异烟肼异烟肼苯妥英钠（慢乙酰化型者）苯妥英钠（慢乙酰化型者）对氨水杨酸对氨水杨酸异烟肼、苯妥英钠异烟肼、苯妥英钠香豆素类香豆素类苯妥英钠、甲苯磺丁脲苯妥英钠、甲苯磺丁脲 西咪替丁西咪替丁抑制抑制氧化性代谢途径，氧化性代谢途径，增加卡马西增加卡马西平，苯妥英，茶碱，华法林，多数苯二氮类的代平，苯妥英，茶碱，华法林，多数苯二氮类的代谢谢 劳拉西泮劳拉西泮,奥沙西泮和替马西泮奥沙西泮和替马西泮(苯二氮类苯二氮类)经经由由葡糖醛酸结合作用而代谢葡糖醛酸结合作用而代谢，不受西咪替丁的影，不受西咪替丁的影响响 雷尼替丁，法莫替丁和尼扎替丁雷尼替丁，法莫替丁和尼扎替丁不抑制氧化不抑制氧化性代谢途径性代谢途径(经由葡糖醛酸结合作用而代谢经由葡糖醛酸结合作用而代谢)，不，不与经由与经由氧化性代谢途径氧化性代谢途径的药物发生相互作用的药物发生相互作用 同类药物在影响代谢上的差异病例分析病例分析 长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶磺胺甲噁唑，结果导致低血糖服用甲氧苄氨嘧啶磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生发生 磺脲类药物通过肝脏代谢，磺脲类药物通过肝脏代谢，磺胺类药物竞争性地抑制了磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，产生低血糖产生低血糖 1.为多药耐药基因为多药耐药基因(MDR)的产物的产物2.是外流性转运蛋白是外流性转运蛋白(efflux transporter)3.可减少药物在细胞内的积累可减少药物在细胞内的积累4.可将药物转运至肠腔可将药物转运至肠腔5.某某些些药药物物可可诱诱导导P-gp的的表表达达(利利福福平平、苯苯巴巴比比妥妥)3、P-糖蛋白糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的影响的影响P-gp is an Important Part of the Blood-Brain BarrierActive UptakePassive DiffusionP-glycoprotein病例分析病例分析 1例例75岁女性患者服用地高辛岁女性患者服用地高辛(250 g/d）长达长达4年之年之久，在加服甲基红霉素久，在加服甲基红霉素(250mg,2/d)后的第后的第3天，出现地高天，出现地高辛毒性反应辛毒性反应(4.2 nmol/L)地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院天后出院 地高辛生物利用度大约为地高辛生物利用度大约为70%，肠壁中，肠壁中P-糖蛋白糖蛋白可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收量可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收量,大环内酯抗生素可抑制大环内酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加使地高辛吸收增加4.西柚汁西柚汁(grapefruit juice)的影响的影响v西西柚柚汁汁可可抑抑制制CYP3A4，增增加加某某些些药药物物的的AUCv可抑制可抑制P-gp介导的转运过程介导的转运过程案例三案例三分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp 格列吡嗪胶囊格列吡嗪胶囊 5mg10 sig.5mg 早餐前早餐前30min po 氟康唑胶囊氟康唑胶囊 50mg30 sig.150mg qd po分析与小结分析与小结此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。案例四案例四 分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp：克拉霉素片克拉霉素片 0.25g10 sig：0.25g bid po 卡马西平胶囊卡马西平胶囊 0.1g30 sig：0.1g bid po 分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp 克拉霉素片克拉霉素片 0.25g10 sig.0.25g bid po 卡马西平胶囊卡马西平胶囊 0.1g30 sig.0.1g bid po分析与小结分析与小结此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌药物。药物。排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过等过程程 （四）排泄过程中的相互作用（四）排泄过程中的相互作用1.尿液尿液pH值的改变值的改变2.肾小管主动分泌的改变肾小管主动分泌的改变3.肾血流改变肾血流改变 药物在肾脏的转运 肾小管过滤 肾小管分沘 肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泻 肾小管肾小管 上皮细胞上皮细胞肾小管上肾小管上皮细胞皮细胞肾小管管腔血血 液液血血 液液因素因素1 1：尿液的酸碱度：尿液的酸碱度 非解离型药物脂溶性高，易被肾小管非解离型药物脂溶性高，易被肾小管重吸收，故排泄较慢；解离型药物则相反重吸收，故排泄较慢；解离型药物则相反 肾小管中尿液的酸碱度对药物的解离肾小管中尿液的酸碱度对药物的解离度有很大影响，影响药物的重吸收度有很大影响，影响药物的重吸收尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液性质尿液性质 使排泄增多的药物使排泄增多的药物碱性碱性 酸性酸性 巴比妥类、呋喃妥因、保泰松巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素水杨酸类、萘啶酸、链霉素 吗啡、哌替啶、抗组胺药吗啡、哌替啶、抗组胺药美加明、氨茶碱、氯喹，奎美加明、氨茶碱、氯喹，奎尼丁，阿米替林尼丁，阿米替林 奎尼丁与氢氯噻嗪合用奎尼丁与氢氯噻嗪合用 氢氯噻嗪使尿液碱化，奎尼丁大氢氯噻嗪使尿液碱化，奎尼丁大部分不解离，脂溶性强，易被肾小管部分不解离，脂溶性强，易被肾小管重吸收，使血浓度升高，引起心脏毒重吸收