脉冲给药.ppt

主讲人：杨志欣自调式给药系统自调式给药系统 pH-pH-敏感型自调式释药系统敏感型自调式释药系统 温度敏感型自调式释药系统温度敏感型自调式释药系统 竞争结合型自调式胰岛素释药系统竞争结合型自调式胰岛素释药系统 抗体和半抗原作用控制的触发式释药抗体和半抗原作用控制的触发式释药 螫合剂的自调式释放螫合剂的自调式释放脉冲式给药系统脉冲式给药系统学习内容学习内容第四章第四章 脉冲式和自调式给药脉冲式和自调式给药 时辰生物学时辰生物学时辰药理学时辰药理学脉冲式、脉冲式、自调式给药自调式给药与生理节律同步与生理节律同步释释释释药药药药技技技技术术术术开环式开环式开环式开环式闭环式闭环式闭环式闭环式磁性磁性磁性磁性超声超声超声超声热热热热电电电电化学化学化学化学酶底物反应酶底物反应酶底物反应酶底物反应pHpHpHpH敏感型敏感型敏感型敏感型竞争性结合竞争性结合竞争性结合竞争性结合金属浓度金属浓度金属浓度金属浓度磁场磁场超声超声温度温度电流电流化学物质化学物质刺激信号刺激信号反应反应药物释放药物释放外界刺激应答式药物释放调节外界刺激应答式药物释放调节第一节第一节 脉冲式释药技术脉冲式释药技术第二节第二节 自调式药物释放自调式药物释放一一、应应用用酶酶（或或抗抗体体）和和生生物物溶溶蚀蚀性性聚聚合物的自调式和触发式释药系统合物的自调式和触发式释药系统二、敏感性脂质小囊二、敏感性脂质小囊三、螫合剂的自调式释放三、螫合剂的自调式释放四、四、PHPH一敏感型凝胶一敏感型凝胶五、竞争结合型自调式胰岛素释药系统五、竞争结合型自调式胰岛素释药系统六、溶解度控制释放系统六、溶解度控制释放系统一一、应应用用酶酶（或或抗抗体体）和和生生物物溶溶蚀蚀性性聚聚合合物的自调式和触发式释药系统物的自调式和触发式释药系统酶和底物作用调节酶和底物作用调节抗体和半抗原作用抗体和半抗原作用（）基于酶和底物反应的自调式释药（）基于酶和底物反应的自调式释药机理机理:根据酶和底物反应产生根据酶和底物反应产生pHpH变变化，增加水解不稳定性，使含药化，增加水解不稳定性，使含药的对的对pHpH敏感聚合物的溶蚀速率随敏感聚合物的溶蚀速率随pHpH变化而出现线性变化。变化而出现线性变化。要求：要求：1.1.要求聚合物对其周围介质中很小的要求聚合物对其周围介质中很小的PHPH变化即能迅速地改变其溶蚀速率，变化即能迅速地改变其溶蚀速率，而且重视性要好；（关键）而且重视性要好；（关键）2.2.药物的释放必须是受聚合物溶蚀控药物的释放必须是受聚合物溶蚀控制的过程。制的过程。1.1.尿素一尿素酶调节系统尿素一尿素酶调节系统 聚合物：聚合物：比较理想比较理想的为甲基乙烯基醚和马来酸酐的为甲基乙烯基醚和马来酸酐的部分酯化的共聚物（的部分酯化的共聚物（PmvemAPmvemA）；）；表面溶蚀机理：通过羧酸基团的解离而溶解使其表面溶蚀机理：通过羧酸基团的解离而溶解使其中药物释放；中药物释放；尿素尿素尿素酶尿素酶NHNH4 4HCOHCO3 3NHNH3 3 H H2 2O OpHpH增增高高机理机理:+特点：溶蚀速率对外界特点：溶蚀速率对外界pHpH的很小变化即非常敏感。的很小变化即非常敏感。不不同同pHpH时，时，氢氢化化可可的的松松从从中中的的释释放放2.2.葡萄糖氧化酶凋节系统葡萄糖氧化酶凋节系统葡萄糖葡萄糖葡萄糖氧化酶葡萄糖氧化酶 葡萄糖酸葡萄糖酸 pHpH降低降低机理：机理：+重要应用：糖尿病的治疗。可以重要应用：糖尿病的治疗。可以随时需要随时补充，要比周期性随时需要随时补充，要比周期性地注射胰岛素好。地注射胰岛素好。聚合物：聚原酸酯。随聚合物：聚原酸酯。随pHpH降低而增降低而增加溶蚀速率。加溶蚀速率。（二）抗体和半抗原作用控制的触发式释药（二）抗体和半抗原作用控制的触发式释药 机理：此类给药系统置于皮下或体内机理：此类给药系统置于皮下或体内合适的部位，当周围组织中出现一特合适的部位，当周围组织中出现一特殊的分子时，它能进入系统，触发药殊的分子时，它能进入系统，触发药物从系统中控速释放。物从系统中控速释放。为什么选择抗体和半抗原？为什么选择抗体和半抗原？由于此系统必须在体液复杂混合物中识别由于此系统必须在体液复杂混合物中识别出特异的触发分子的存在，必须采用具有出特异的触发分子的存在，必须采用具有高度选择性的传感机制。用抗体可提供这高度选择性的传感机制。用抗体可提供这种高度选择作用。因此，目前开发的此类种高度选择作用。因此，目前开发的此类系统是基于半抗原一抗体的相互作用。系统是基于半抗原一抗体的相互作用。重要应用：戒阿片成瘾者的康复。重要应用：戒阿片成瘾者的康复。阿片成瘾患者经过治疗后，病人埋植含吗阿片成瘾患者经过治疗后，病人埋植含吗啡拮抗剂纳曲酮的系统，它可被吗啡触发。啡拮抗剂纳曲酮的系统，它可被吗啡触发。只要病人不用海洛因，此系统保持原状，只要病人不用海洛因，此系统保持原状，没有纳曲酮释放出来。但病人如用海洛因没有纳曲酮释放出来。但病人如用海洛因后，它在体内迅速代谢出吗啡，即可触发后，它在体内迅速代谢出吗啡，即可触发该系统释放纳曲酮，置换受体中的吗啡，该系统释放纳曲酮，置换受体中的吗啡，消除海洛因引起的欣快感等症状。消除海洛因引起的欣快感等症状。二、敏感性脂质小囊二、敏感性脂质小囊机理：聚乙基丙烯酸（机理：聚乙基丙烯酸（PEAAPEAA）对生理范围内的）对生理范围内的pHpH具有高度的敏感性。在近生理的具有高度的敏感性。在近生理的pHpH时，发现时，发现PEAAPEAA在碱性溶液中呈膨胀的亲水性盘状结构，酸化时，在碱性溶液中呈膨胀的亲水性盘状结构，酸化时，即转换成紧密小球，这种结构变化也迫使即转换成紧密小球，这种结构变化也迫使PEAAPEAA链链强烈吸附于脂质膜。为了接纳吸附强烈吸附于脂质膜。为了接纳吸附PEAAPEAA链，脂质链，脂质双分子层出现重排，其最佳排列则是胶团。从脂双分子层出现重排，其最佳排列则是胶团。从脂质小囊转换成胶团，由于囊膜的屏障性质破坏，质小囊转换成胶团，由于囊膜的屏障性质破坏，内容物即能迅速、定量释放出来。内容物即能迅速、定量释放出来。（一）对（一）对pHpH的敏感性的敏感性 PEAAPEAA脂质小囊的脂质小囊的pHpH敏感性结构重排敏感性结构重排（二）温度敏感性（二）温度敏感性 聚电解质所引起的磷脂膜重排的速率亦取决聚电解质所引起的磷脂膜重排的速率亦取决于温度。于温度。三、螫合剂的自调式释放三、螫合剂的自调式释放意意义义：可可以以使使急急性性和和慢慢性性的的金金属属中中毒毒和金属不平衡得到很好治疗。和金属不平衡得到很好治疗。例子：一种自调式金属螯合剂给药系统例子：一种自调式金属螯合剂给药系统四、四、pHpH一敏感型凝胶一敏感型凝胶机机理理：含含有有弱弱酸酸或或弱弱碱碱基基团团的的聚聚合合物物，改改变变外外界界溶溶液液的的pHpH可可使使凝凝胶胶的的膨膨胀胀度度发发生显著变化。生显著变化。膨胀性的变化：一般讲，聚酸类凝胶在低膨胀性的变化：一般讲，聚酸类凝胶在低pHpH时，时，由于酸性基团不解离。凝胶相对不膨胀，而聚碱由于酸性基团不解离。凝胶相对不膨胀，而聚碱性凝胶则相反，因为碱性基团的解离随性凝胶则相反，因为碱性基团的解离随pHpH的降低的降低而增加。因此，由这些聚合物制成的贮库或骨架而增加。因此，由这些聚合物制成的贮库或骨架中的药物释放随中的药物释放随pHpH而变化。而变化。血糖升高血糖升高胰腺胰腺分泌分泌胰岛素胰岛素若该反馈机制破坏，将导致胰岛素依赖型糖尿病的发生。若该反馈机制破坏，将导致胰岛素依赖型糖尿病的发生。1.1.机理：机理：例例子子：一一种种pHpH敏敏感感性性膨膨胀胀型型凝凝胶胶的的自自调调式式胰胰岛岛素给药系统素给药系统治疗：近用餐时（预料血糖水平会升高时）注射胰岛治疗：近用餐时（预料血糖水平会升高时）注射胰岛素。从性质上讲，属于开放回路式。素。从性质上讲，属于开放回路式。自调释药系统的机制：自调释药系统的机制：将将酶酶直直接接固固定定在在pHpH敏敏感感型型凝凝胶胶内内，当当环环境境pHpH变变化化时时，水凝胶将产生膨胀，将药物释放出来。水凝胶将产生膨胀，将药物释放出来。葡萄糖葡萄糖水水氧气氧气GODGOD葡萄糖酸盐葡萄糖酸盐H H+H H2 2O O2 2H H2 2O O2 2CatCatH H2 2O O1 12 O2 O2 22.2.一种引申的释药系统一种引申的释药系统胰岛素机械化学泵胰岛素机械化学泵 该释放系统的特点：该释放系统的特点：（1 1）因为是通过血糖改变的化学能直）因为是通过血糖改变的化学能直接转换成水压力而起作用，故它不需接转换成水压力而起作用，故它不需要电子元件。要电子元件。（2 2）系统中胰岛素贮库和凝胶完全分开，保）系统中胰岛素贮库和凝胶完全分开，保持此胰岛素溶液稳定。持此胰岛素溶液稳定。1 1室可含胰岛素的混悬室可含胰岛素的混悬剂、乳剂或其他半固体的剂型。剂、乳剂或其他半固体的剂型。（3 3）系统贮库中胰岛素聚集体的形成造成）系统贮库中胰岛素聚集体的形成造成膜的阻塞，可影响这种方法的有效性。膜的阻塞，可影响这种方法的有效性。设计时需要考虑的问题：设计时需要考虑的问题：（1 1）2 2室和室和3 3室之间的弹性隔膜必须保室之间的弹性隔膜必须保证当血糖下降时，凝胶放松，水从证当血糖下降时，凝胶放松，水从3 3室室被推出。被推出。（2 2）通过阀连接一个可折叠、拆卸的）通过阀连接一个可折叠、拆卸的灭菌生理盐水袋。灭菌生理盐水袋。（3 3）给药系统的大小设计。一年胰）给药系统的大小设计。一年胰岛素剂量的混悬剂体积约为岛素剂量的混悬剂体积约为 10ml10ml。（4 4）此系统设计中还需考虑的是每）此系统设计中还需考虑的是每次释放时需凝胶膨胀的程度。次释放时需凝胶膨胀的程度。五、竞争结合型自调式胰岛素释药系统五、竞争结合型自调式胰岛素释药系统竞竞争争结结合合型型自自调调式式胰胰岛岛素素给给药药的的设设计计概概念念基基于于生生物物调调节节和和控控制制释释放相结合。放相结合。（一）机理（一）机理（二）问题（二）问题由由具具有有糖糖基基化化胰胰岛岛素素一一ConAConA结结合合物物的的琼琼脂脂糖糖小小珠珠用用醋醋酸酸纤纤维维素素膜膜或或聚聚碳碳酸酸酯酯膜膜包包囊囊后后，实实验验发发现现其其释释放放糖糖基基化化胰岛素显示较长的时滞。胰岛素显示较长的时滞。六、溶解度控制释放系统六、溶解度控制释放系统（）机制（）机制利用胰岛素的溶解度依赖于利用胰岛素的溶解度依赖于pHpH而设计。而设计。反馈机制：当葡萄糖浓度增加时，葡萄糖与葡糖反馈机制：当葡萄糖浓度增加时，葡萄糖与葡糖氧化酶之间的酶反应使聚合物微环境的氧化酶之间的酶反应使聚合物微环境的pHpH降低，降低，胰岛素溶解度增加。由于释放速率是药物溶解度胰岛素溶解度增加。由于释放速率是药物溶解度的函数，故胰岛素的释放速率亦增加。的函数，故胰岛素的释放速率亦增加。要求：选择三赖氨酸胰岛素。要求：选择三赖氨酸胰岛素。药物新型给药系统药物新型给药系统被动靶向制剂被动靶向制剂主动靶向制剂主动靶向制剂物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂靶靶向向给给药药系系统统被动靶向制剂被动靶向制剂脂质体脂质体含义、基本性质（两亲性、生物降解性和生物相含义、基本性质（两亲性、生物降解性和生物相容性、被网状内皮系统吞噬的特性）容性、被网状内皮系统吞噬的特性）化学组成及性质：组成包括卵磷脂、负电荷磷脂、化学组成及性质：组成包括卵磷脂、负电荷磷脂、中性磷脂；性质中性磷脂；性质相转变相转变(phase transitions)及膜渗透性及膜渗透性分类：两类分类：两类作用特点（条）作用特点（条）制备方法（机械分散法制备方法（机械分散法手摇法、非振摇法、手摇法、非振摇法、前体脂质体法、冰冻干燥法；物理手段水化脂质前体脂质体法、冰冻干燥法；物理手段水化脂质的方法；溶剂分散法等），不同方法得到什么种的方法；溶剂分散法等），不同方法得到什么种类的脂质体类的脂质体稳定性稳定性胆固醇的作用胆固醇的作用脂质体与细胞的作用方式（含义）脂质体与细胞的作用方式（含义）微球微球含义、一般为含义、一般为l500m，属于胶体范畴，属于胶体范畴，分散于水中可成为带乳光的胶体分散体系。分散于水中可成为带乳光的胶体分散体系。分类分类载体材料的种类，常用的载体材料载体材料的种类，常用的载体材料制备方法制备方法影响微球粒径的因素影响微球粒径的因素主动靶向制剂的含义与分类主动靶向制剂的含义与分类物理靶向制剂的含义与分类，不同分类的物理靶向制剂的含义与分类，不同分类的含义含义第三章第三章 口服缓（控）释制剂口服缓（控）释制剂缓释、控释制剂的含义与特点；缓释、控释制剂的含义与特点；影响口服缓释、控释制剂设计的因素；影响口服缓释、控释制剂设计的因素；缓释、控释制剂有几种释药原理，具体内容；缓释、控释制剂有几种释药原理，具体内容；（渗透泵型控释制剂含义、分类、原理）（渗透泵型控释制剂含义、分类、原理）体外释放试验的影响因素及影响规律体外释放试验的影响因素及影响规律微丸的含义、特点及分类微丸的含义、特点及分类微丸形成的结合力有哪些；微丸形成的结合力有哪些；微丸的释药机制微丸的释药机制经皮给药系统经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)的含义、特点的含义、特点皮肤的结合与代谢作用（含义、意义）皮肤的结合与代谢作用（含义、意义）透皮吸收途径、影响因素透皮吸收途径、影响因素促进药物透皮吸收的方法促进药物透皮吸收的方法（离子导入法（离子导入法含义、含义、机理、影响因素；前体药物机理、影响因素；前体药物含义、机理；促含义、机理；促透剂含义与种类）透剂含义与种类）概念性概念性新人工支路、前体药物等新人工支路、前体药物等开发步骤；开发步骤；类型及组成；制备方法。类型及组成；制备方法。实验技术实验技术