冠状动脉旁路移植术后抗凝药物的应用现状.pdf

中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10综综述述【摘要】冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是冠心病的标准治疗方法之一，尤其适用于严重左心室收缩功能不全（左心室射血分数35%）、冠状动脉多支病变、严重左主干病变和/或合并糖尿病的患者。如何进一步提高桥血管的通畅率、预防主要不良心脑血管事件（major adversecardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）等一直是CABG术后备受关注的问题。抗血小板治疗作为CABG术后极为关键的一种二级预防措施，对患者预后起到重要作用。目前有大量有关抗血小板治疗方面的研究，指南也给出了抗血小板治疗相关的推荐。然而，CABG术后是否需要抗凝治疗存在较大的争议，相关证据也有限。本文总结归纳了CABG术后抗凝药物应用对患者预后的影响及其研究进展，旨在为临床治疗提供一定的参考依据。【关键词】冠状动脉旁路移植术；抗凝药物；桥血管Current status of anticoagulant use after coronary artery bypass graftingCHEN Lian-xin，TIEMUERNIYAZI Xieraili，FENG Wei.Department of Cardiovascular Surgery，Fuwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College/National Center for CardiovascularDiseases，Beijing 100037，ChinaCorresponding author：FENG Wei，E-mail：【Fund program】National High Level Hospital Clinical Research Funding 2022-GSP-GG-30【Abstract】Coronary artery bypass grafting(CABG)is one of the standard treatments for patients withcoronary heart disease,particularly for those with severe left ventricular systolic dysfunction(left ventricularejection fraction 1.6）带来了显著的益处。在 COMPASS（Cardiovascular Outcomes forPeople Using Anticoagulation Strategies）研究中，与单独使用阿司匹林相比，利伐沙班联合阿司匹林使用降低了稳定性冠心病患者的MACEE发生率，而同时增加了主要出血事件发生率16。随后，Lamy等17报道了COMPASS研究后续的分析结果，其中1448例接受CABG手术的患者被随机分到利伐沙班（2.5 mg，2 次/d）联合阿司匹林（100 mg，1 次/d）组，利伐沙班（5 mg，2次/d）组，或阿司匹林（100 mg，873中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.101 次/d）组。结果显示，与单用阿司匹林相比，单独应用利伐沙班或阿司匹林+利伐沙班联合用药均未降低桥血管衰败率、MACEE发生率等。但此研究只随访了1年，此外由于临床医师对治疗方案存在质疑，随机入组的患者也少于预期。随着新型口服抗凝药物的广泛应用，近年来有许多学者报道了新型口服抗凝药物治疗静脉桥新生血栓形成的治疗案例。2017年，Saigan等18报道了1例CABG术后25年由于静脉桥血栓形成反复胸闷的患者，由于静脉桥几乎完全被血栓堵塞，经皮冠状动脉支架置入极易引起远端栓塞，故在服用阿司匹林100 mg每天一次的基础上加用阿哌沙班5 mg（2次/d），治疗3周后血管造影显示血栓出现了明显的溶解，静脉桥再次开放。随后Lee等19报道了1例CABG术后5年因静脉桥血栓形成复发反复心绞痛的患者，同样静脉桥几乎完全被血栓堵塞，因此在服用阿司匹林81 mg（1次/d）的基础上加用利伐沙班20 mg/d，4周后桥血管造影显示血栓完全消失。血栓逆转的理论依据有多方面，如新型口服抗凝药减少了Xa对纤溶系统的抑制，从而增加了内源性纤溶酶作用、抗血小板作用和抗炎作用等。因此，新型口服抗凝药物的使用可能助于降低高危患者发生静脉桥栓塞的风险，但同时也要注意评估不良出血事件的发生风险。总体而言，依据目前的研究没有足够的证据支持单纯CABG术后常规应用华法林或新型口服抗凝药进行术后二级预防的有效性和安全性。除非患者存在CABG术后二级预防指南推荐的其他长期抗血栓治疗的指征，指南不推荐在CABG术后常规应用华法林来预防桥血管衰败20。但以上研究存在抗凝标准较低且不统一、随访时间较短、入组患者与抗凝治疗作用窗口不匹配、入组患者少于研究预期、临床医师质疑抗凝治疗方案等问题，因此单纯CABG术后应用抗凝药物是否可提高桥血管通畅率仍存在较多争议，需要更多的研究证据来解释此问题。2.2 CABG联合CE冠状动脉内膜剥脱术在1957年首次实施，但在最初被证实增加了术后的病死率21。CE不仅为CABG手术提供了桥血管吻合的靶点，也有利于实现完全血运重建。近年来，应用CE治疗弥漫性冠心病在手术技术、抗栓治疗策略等方面取得了一定的进展，且其在患者预后方面显示出良好的结果22。目前的研究提供了一些CABG联合CE后的抗凝方案，Kato 等23认为，除出血风险高的患者外，CABG联合CE的患者术后都应无限期地应用阿司匹林和华法林来预防桥血管闭塞，并且即使此方案中应用华法林的剂量较高（INR=2），也未出现因出血事件再次手术探查的情况。Nishigawa等24推荐CABG联合CE的患者使用阿司匹林、氯吡格雷和华法林三联疗法，术后3个月停用华法林、1年停用氯吡格雷、无限期服用阿司匹林以预防术后血栓形成，出院及术后1年血管造影检查显示乳内动脉对前降支进行补片成形的桥血管通畅率分别为91.6%和96.6%，但因出血事件再次手术探查的发生率为3.2%，此研究出血事件较高可能与更高剂量华法林的应用（INR=2.02.5）有关。还有研究在一小部分患者中根据心房颤动（房颤）、左心室射血分数低、外周血管疾病等因素谨慎的选择抗凝治疗，这项研究因出血事件再次手术探查的发生率为2%左右25。但这些方案对出血事件缺乏具体研究，尤其是长期随访中的出血事件。此外，无论是开放式还是闭合式CE，内膜剥脱的血管急性血栓闭塞是 CE 术后最严重的并发症26。相较于常规CABG，CABG联合CE术后血管内皮细胞缺失严重，从而使内皮下组织因子更多的暴露于血流中，更容易引发凝血级联反应导致血栓形成。因此，术后早期开始应用抗凝药物可能更有利于防止内皮暴露所致的急性血栓形成，但目前的研究存在样本量较小、研究方案设计缺陷且均为回顾性研究等问题，CABG联合CE术后是否能改善桥血管通畅率仍然缺乏可靠的循证医学证据支持，并且不同抗凝治疗方案孰优孰劣仍然存在较大争议，目前无CE术后早期统一的抗凝治疗方案，相关的前瞻性随机对照研究正在进行。2.3CABG+瓣膜置换对于瓣膜置换术同期行CABG，国际指南目前对于此种情况的抗凝治疗尚未提及，2022年 心脏瓣膜外科抗凝治疗中国专家共识 指出，目前国内尚缺乏关于CABG合并生物瓣置换或机械瓣膜置换抗凝治疗策略的多中心、大样本、前瞻性研究，对于抗凝治疗的选择缺乏统一的标准27。2020年，安涛等28研究显示，瓣膜置换术同期行CABG患者长期抗凝治疗与抗血小板治疗在维持桥血管通畅率方面无显著差异，且抗凝治疗与抗血小板治疗的出血风险无差异。但此研究存在纳入人群较复杂，样本量较小等不足。另外，术后早期桥血管衰败的原因之一是术中内皮损伤后暴露的内皮下组织因子激活外源性凝血级联反874中国心血管病研究2023年10月第21卷第10期Chinese Journal of Cardiovascular Research，October 2023，Vol.21，No.10应进而形成血栓29，未出现差异的原因可能与此研究前36个月均采用抗血小板联合抗凝治疗有关。目前临床上针对CABG联合瓣膜置换患者的抗凝治疗方案也尚不统一。应用常规方案有：单药抗血小板联合华法林抗凝、双联抗血小板联合华法林抗凝等。国内而言，临床医生为了规避出血风险，大多数情况经验性选择单药抗血小板联合华法林抗凝治疗方案。针对此类患者抗凝治疗方案研究较少，但此类的患者数量众多，亟需要更多研究来探究CABG联合瓣膜置换患者的最佳抗凝治疗方案。2.4CABG+术后新发房颤新发的术后房颤（postoperative atrial fibrillation，POAF）是 CABG 常见的术后并发症，根据文献报道其发生率约为30%30,31。POAF是否需要抗凝治疗仍存在较大争议。在2020年的欧洲房颤管理指南中，POAF服用口服抗凝药物作为b 类推荐，证据等级 B 级32；2019年美国的房颤指南中对此没有明确推荐33。2009年，El-Chami等34报道了接受CABG的患者POAF可使长期生存率下降但应用华法林抗凝可提高新发POAF患者的生存率。2018年，丹麦一项全国性回顾性队列研究表明，尽管接受CABG的患者新发的POAF与非瓣膜性房颤患者相比长期血栓栓塞性事件风险较低，但新发POAF患者应用口服抗凝药物的血栓栓塞性事件显著降低30。但也有研究显示，POAF抗凝治疗会大大增加术后不同程度的出血风险。2020年，一项基于STS数据库的回顾性队列研究显示，POAF患者抗凝治疗与出血增加有关（术后30 d内出血再入院率增加4倍）但30 d时发生卒中的差异无统计学意义35。目前仅有的两篇关于术后新发房颤是否应抗凝治疗的Meta分析对抗凝后的出血事件和全因死亡率也得出了相反的结论36,37。总体而言，虽然CABG术后POAF会对患者生存产生影响，但由于当前的研究对于此类患者术后抗凝治疗的结果存在较大差异，甚至不同研究得出了相反的结论，因此CABG术后POAF患者是否应抗凝治疗仍有较大争议。此外，POAF 定义不规范、出血事件定义不明确，导致上述研究中报告的事件发生率差异很大38。针对此问题的研究多为回顾性研究，目前尚无大型随机对照试验提供相应证据。正在进行的关于术后新发房颤抗凝治疗的随机对照试验（PACES，NCT04045665）有希望为术后发生房颤的患者提供最佳的长期口服抗凝药物治疗的证据。3 小结单纯CABG术后应用华法林还是新型口服抗凝药物都没有足够的证据支持，目前仍存在较大争议。CABG联合CE术后应用抗凝药物已在回顾性研究中证实有较好的结果，但缺乏随机对照研究的证据。在CABG联合瓣膜置换方面需要更多的研究来验证长期抗凝治疗在维持桥血管通畅率方面有无影响。对于CABG术后房颤患者，由于抗凝治疗对严重出血事件发生的影响在不同研究中结论相反，且对于POAF定义不规范、出血事件定义不明确，是否应用抗凝药物也存在较大争议，需要大型随机对照试验提供证据支持。4 参考文献1Dimeling G,Bakaeen L,Khatri J,et 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