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宫颈鳞癌并发肺肿瘤血栓性微血管病1例并文献复习.pdf

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1、肺 肿 瘤 血 栓 性 微 血 管 病(pulmonary tumorthrombotic microangiopathy,PTTM)由Von Herbay等1首次提出,是肿瘤患者一种严重而少见的并发症,表现为进行性加重的呼吸困难和快速进展的肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH),不具特异性临床症状或影像学特征,病情凶险,病死率高,预后差。大多数PTTM发生在腺癌患者中,特别是胃腺癌1。鳞癌并发PTTM相对罕见,2018年由Tsujimoto等2报道了世界首例宫颈鳞癌合并PTTM的案例。截至2022年10月,国内外发表鳞癌并发PTTM报道8例,现报道宫颈鳞癌并发PTT

2、M 1例,并结合既往报道临床资料进行分析,以提高国内临床医师对鳞癌伴发PTTM的认识。1临床资料患者女性,60岁,因“咳嗽咳痰1个月,加重伴呼吸困难10 d”于2022年8月2日入院。患者7月初受凉后出现咳嗽,咳少量白痰,至当地医院治疗(具体不详),未见好转。7 月中旬患者咳嗽加重,咳少许白黏痰,伴呼吸困难,至县级医院住院治疗。外院予以莫西沙星抗感染、雾化化痰、解痉平喘、对症支持等处理。经治疗,患者呼吸困难加重,8月1日转至南京医科大学第一附属医院急诊抢救室。入院检查血常规:白细胞(white blood cell,WBC)9.59 109个/L,中性粒细胞(neutrophil,N)8.66

3、 109个/L,淋巴细胞(lymphocyte,LY)0.44109个/L,降钙素原(procalcitonin,PCT)0.1 ng/mL,D二聚体(Ddimer,DD)1.76 g/mL,纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)5.77 g/L;胸部CT:两肺胸膜下见多发磨玻璃影(groundglass opacity GGO)及斑片结节状高密度影。拟诊肺部感染、呼吸衰竭,予吸氧等对症处理,8月2日转入老年呼吸监护室继续治疗。病程中,患者卧床,神志清,食纳差,睡眠差。既往史:2021年3 月发现宫颈占位,行新辅助化疗,2021年5月行“腹腔镜下广泛全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫”,病

4、理提示中低分化鳞癌;2021年7月行放疗序贯化疗,方案为卡铂+白蛋白紫杉醇6周期,第6周期加用贝伐珠单抗,期间发现肾功能不全;2022年25月予贝伐珠单抗维持治疗,5月底PET/CT提示盆腔术区、手术残端氟脱氧葡萄糖增高。糖尿病和高血压史10余年,平素血糖血压控制可。体格检查:体温36.8,心率78次/min,呼吸18次/min,血压124/88 mmHg,末梢血氧饱和度(SpO2)78%(呼吸空气)。神志清楚,平车入室,体重指数19 kg/m2。皮肤黏膜色泽正常,无皮疹,无皮下出血,无黏膜溃疡,无皮下结节或肿块,无关节肿胀疼痛,无肌肉无力。全身浅表淋巴结无肿大。口唇无发绀,双侧颈静脉未见怒张

5、,气管位置居中,左肺呼吸音粗,右肺呼吸音偏低,双肺未闻及明显干湿啰音。四肢活动正常,双侧下肢无水肿,无杵状指。根据患者病史特征和诊疗过程,初步诊断:肺部感染;型呼吸衰竭;宫颈癌术后放化疗后;慢性肾功能不全;糖尿病;高血压;营养不良。完善相关辅助检查,予以鼻导管吸氧3 L/min,哌拉西林/他唑巴坦抗感染,卡泊芬净抗真菌,解痉化痰,抗凝,控制血糖和血压,维持水电解质平衡,营养支持,保肾护胃,免疫调节,预防并发症。8月3日,患者发热,体基金项目国家自然科学基金(81871100);江苏省卫生健康委科研项目(H2019036);江苏省老年健康科研项目(LX2021002)通信作者(Correspon

6、dingauthor),Email:ann_宫颈鳞癌并发肺肿瘤血栓性微血管病1例并文献复习郑天萍1,昝瑜珉1,许伟1*,钟益珏1,徐海2,吴剑卿11南京医科大学第一附属医院老年医学科,2放射科,江苏南京210029关键词 肺肿瘤血栓性微血管病;鳞癌;肺动脉高压中图分类号 R737.33文献标志码 A文章编号 10074368(2023)10147005doi:10.7655/NYDXBNS20231022病例报告南京医科大学学报(自然科学版)Journal of Nanjing Medical University(Natural Sciences)第43卷第10期2023年10月1470AB

7、CA、B:2022年8月1日(A)和2022年8月5日(B)肺窗示双肺多发斑片状磨玻璃影和实变影,间质纹理增多,病变以胸膜下为主,部分呈楔形,2022年8月5日明显进展;C:2022年8月12日肺窗示多灶性树芽状小叶中心微结节(黑色箭头),外周肺小静脉内可见串珠样改变(白色箭头),胸膜下楔形实变影。图1代表性胸部CTABCDA:肺动脉CT血管造影示未见明显充盈缺损,肺动脉管腔增宽(双箭头),胸膜下楔形实变影;BD:双能CT示,轴向层面和冠状层面胸膜下呈多发片状灌注减低区(白箭头)。图2肺动脉CT血管造影和双能CT温最高38.5,干咳为主,咳少量白黏痰,稍动则喘。查血常规:WBC 12.1810

8、9个/L,N 10.37109个/L,LY 0.74109个/L。C 反应蛋白(Creactive protein,CRP)125 mg/L。8 月 5 日,患者热峰下降,仍胸闷气促,双肺听诊呼吸音低。查血常规:WBC 11.07109个/L,N 9.74109个/L,LY 0.45109个/L,血红蛋白(hemoglobin,HB)86 g/L。CRP 90 mg/L,PCT 0.67 ng/mL,DD 2.05 mg/L,Fib 8.26 g/L,白蛋白29.7 g/L,氧合指数(oxygenation index,OI)309 mmHg。EB病毒DNA 587拷贝/mL。痰细菌和真菌培养

9、、1,3D葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原试验、呼吸道感染病原体谱等未见异常。胸部CT:两肺胸膜下见多发GGO及斑片结节状高密度影,较前进展(图1A、B)。加用甲泼尼龙80 mg/d,密切监测预防不良反应。8月8日,患者体温正常,症状以干咳为主,偶有痰中带血,稍动则喘,双腔鼻导管吸氧48 L/min,SpO2波动于90%99%,呼吸频率波动于1838次/min。复查血常规,WBC 11.04109个/L,N 9.67109个/L,LY 0.59109个/L,HB 90 g/L,CRP 63.8 mg/L,PCT0.14 ng/mL,DD 3.5 mg/L,Fib 7.74 g/L,B 型钠尿肽(B

10、 type natriuretic peptide,BNP)6 243 pg/mL,OI173 mmHg。予以经鼻高流量湿化氧疗,甲泼尼龙加量120 mg/d抗炎平喘,美罗培南联合利奈唑胺抗感染,卡泊芬净抗真菌,更昔洛韦抗病毒,加强容量管理和对症支持,反复与家属沟通病情,患者及其家属拒绝有创诊治。8月12日,患者仍呼吸困难,复查血常规,WBC 9.05109个/L,N 7.95109个/L,LY 0.6109个/L,HB 99 g/L。CRP 19.5 mg/L,PCT0.14 ng/mL,白介素6 23 pg/mL,DD 1.68 mg/L,Fib5.42 g/L,BNP 1 325 pg/

11、mL,OI 122 mmHg。胸部CT:两肺胸膜下见多发GGO及斑片结节状高密度影,较前部分吸收,部分进展(图1C)。8月18日,辅助检查:痰液培养提示嗜麦芽窄食单胞菌+。深部痰宏基因组二代测序:嗜麦芽窄食单胞菌,近平滑念珠菌。抗可提取性核抗原抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、特发性炎性肌病谱均阴性。鳞状细胞癌抗原5.33 ng/mL,癌胚抗原6.86 ng/mL,糖类抗原199110.5U/mL,糖类抗原72428.68U/mL。二维心超:重度PH(肺动脉收缩压95 mmHg),右房右室无扩张。下肢血管超声:左侧小腿肌间静脉血栓形成。CT肺动脉造影(CT pulmonar angio

12、graphy,CTPA)未见明显肺栓塞,主肺动脉管腔稍宽(3 cm)。双能CT:双肺胸膜下多发片状灌注减低区(图2)。修正诊断:肺部感染;PTTM;型呼吸衰竭;下肢静脉血栓形成;宫颈癌术后放化疗后;慢性肾功能不全;糖尿病;高血压;低蛋白血症;贫血;11营养不良。调整治疗:抗菌药物降阶梯,头孢哌酮/舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染,复方磺胺甲恶唑片预防肺孢子菌肺炎,继续卡泊芬净抗真菌;抗肿瘤治疗评估,西地那非抗PH,抗凝,限制性液体管理,对症支持,人文关怀,反复和家属沟通病情:告知患者有猝死风险,建议无创辅助通气(noninvasive ventilation,NIV),患者及其家属拒绝。8月23日,

13、患者仍呼吸困难,OI 115 mmHg,仍不配合NIV;8月24日,患者及其家属要求自动出院。第43卷第10期2023年10月郑天萍,昝瑜珉,许伟,等.宫颈鳞癌并发肺肿瘤血栓性微血管病1例并文献复习 J.南京医科大学学报(自然科学版),2023,43(10):1470-14741471南京医科大学学报第43卷第10期2023年10月2讨论2022年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会PH诊治指南,将PTTM描述为肿瘤细胞微栓子致肺小动脉、静脉和淋巴管发生闭塞性纤维内膜重塑。进行性血管闭塞最终导致PH,指南将其归为第5组具有不明确和/或多因素机制的PH。虽然第5组PH代表了研究较少的PH形式,但其构成了

14、全球PH负担的重要部分。指南建议:对于这类患者需要仔细评估,针对潜在病因治疗3。本案例通过梳理1例“难治性呼吸困难”中老年女性的临床特征、辅助检查、综合性救治经过,回顾性分析、归纳和总结既往案例,建立了宫颈鳞癌并发PTTM的临床诊断。PTTM病情凶险,预后极差,诊断和治疗均具有挑战性。据报道,PTTM从出现症状到死亡的平均时间是1个月1。根据癌症尸检报告,PTTM的发病率为1.4%3.3%4-5。其中最常见的原发部位是胃,最常见的组织学类型是腺癌(90.5%)1。鳞癌并发PTTM相对罕见,我们在PubMed、Embase、万方数据和中国知网数据库分别以“squamous carcinoma”和

15、“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy”或“鳞癌”和“肺肿瘤血栓性微血管病”作为关键词进行检索,发现截至发稿前,国外期刊发表鳞癌并发PTTM文献仅有 7 篇,纳入病例 8 例,分别为宫颈鳞癌5 例2,6-8,食管鳞癌2例9-10,下咽鳞癌1例11。国内尚无鳞癌并发PTTM的相关报道。进一步分析检索结果提示鳞癌并发PTTM的发病年龄为4582岁,中位年龄63岁。临床表现主要为呼吸困难7例,PH 5例,低氧血症3例,干咳2例,发热2例。实验室检查异常包括DD升高4例,BNP升高3例,Fib异常3例,鳞状细胞癌抗原升高2例,贫血1例,血小板减少1例。影

16、像学及辅助检查:胸部 CT 可见 GGO 2 例,间质浸润 2 例;超声心动图提示PH 5例,其中2例患者行右心漂浮导管检查。确诊方法:尸检5例,行肺动脉楔入取样检查1例,经支气管镜肺活检 1 例,循环肿瘤细胞检测1例。治疗方法主要有氧疗或呼吸支持5例,抗肿瘤治疗 4 例,包括化疗、血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)受体抑制剂、程序性死亡配体1(PDL1)抑制剂,抗PH治疗2例,抗凝治疗2例,使用皮质类固醇激素治疗1例,使用支气管扩张剂治疗1例,利尿治疗1例等。预后:确诊及治疗后,死于呼吸衰竭 3 例,死于多器官功能衰竭1 例,截至

17、发稿前存活1例,未提及死因3例(表1)。表1鳞癌并发PTTM患者的临床资料Tsujimoto等2Suffredini等6Vaideeswar等7Vaideeswar等7Taniguchi等8Ueda等9Fujishiro等10Kawanaka等1120182018202020202021201120132020日本美国印度印度日本日本日本日本女女女女女男男男8245555066606768宫颈鳞癌宫颈鳞癌宫颈鳞癌宫颈鳞癌宫颈鳞癌食管鳞癌食管鳞癌下咽鳞癌呼吸困难、低氧、PH、下肢水肿、尿少窦速、呼吸困难、疲乏、低氧、晕厥、PH呼吸困难、头晕、易疲劳昏迷呼吸困难、PH呼吸困难、干咳、PH、低氧发热

18、、干咳、呼吸困难、轻度PH发热、呼吸困难双侧GGO肺间质浸润、主肺动脉增宽NDND双侧马赛克征、GGO、胸膜下实变双侧弥漫性间质浸润阴影双侧胸膜下不规则影双侧少量胸腔积液RVSP 72 mmHg右 心 室 扩 张、RVSP 67 mmHg正常ND右心房扩大,PAP27 mmHg三尖瓣反流、PAP75 mmHg右心室转移、轻微PHND尸检尸检尸检尸检肺动脉楔入采血TBLB尸检CTC抗 PH、氧疗、姑息治疗抗PH、化疗、抗凝、利尿、正性肌力、氧疗支气管扩张剂ND激素、抗生素、化疗、氧疗化疗、呼吸支持化疗、DIC治疗抗生素、氧疗入院第31天死亡入院第11天死亡入 院 后 3 h死亡入院时死亡长期生存

19、,定期复查化疗第 9 天死亡入院第19天死亡入院第10天死亡ND:未提供;PAP:平均肺动脉压;RVSP:右心室收缩压;TBLB:经支气管镜肺活检;CTC:循环肿瘤细胞检测;DIC:弥散性血管内凝血。年份国家性别年龄(岁)原发肿瘤临床表现胸部CT表现心脏超声确诊方法主要治疗方法转归作者PTTM的发病机制尚未明确,研究提示肿瘤细胞附着于肺血管,包括毛细血管前动脉(血源性扩散)以及静脉和淋巴管(淋巴管浸润),引起内皮细胞损伤释放组织因子(tissue factor,TF),激活凝血系1472统;肿瘤细胞释放血小板衍生生长因子(plateletderived growth factor,PDGF)和

20、VEGF,进一步启动巨噬细胞募集和内膜细胞(内皮细胞和肌成纤维细胞)增殖;肿瘤细胞、巨噬细胞和内膜细胞还会释放骨桥蛋白(osteopontin,OPN),PDGF 通过上调 OPN来参与血管重塑5。也有研究提示TF通过上调肿瘤细胞的VEGF 表达,发挥促血管生成的作用4。在一项包含了 160 例 PTTM 患者的系统回顾研究中,通过免疫组化检测到肺组织 VEGF、PDGF、TF和OPN分子表达几乎均为阳性5。此外,成纤维蛋白生长因子2(fibroblast growth factor 2,FGF2)也被认为是发生 PTTM 的有效刺激因子,FGF2 与其受体 2(FGFR2)结合有效地放大血管

21、内皮细胞和周细胞 PDGFPDGFR信号,直接或间接刺激细胞的增殖和招募,进而调节血管重塑、完整性和稳定性12。据研究统计,PTTM的常见症状依次为低氧血症(95%)、呼吸困难(94%)、PH(89%)和咳嗽(85%)。实验室检测中,PTTM常见的异常结果包括DD升高(95%)、贫血(84%)和血小板减少(77%)。另外,研究提示 48%的患者会合并弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)5。DIC 或微血管病变性溶血性贫血(microangiopathydegeneration hemolytic anemia,MAHA)可因狭

22、窄动脉中的红细胞碎裂和凝血的全身性活化而发生1。因此评估DD升高、贫血、血小板减少、DIC和MAHA的发生可以提高对PTTM的诊断指数。PTTM 的影像学表现缺乏特异性。70%的PTTM 患者胸片表现异常。胸部 CT 常见特征为GGO(82%)、结节(86%)、纵隔和/或肺门淋巴结肿大(91%)及小叶间隔增厚(81%)5。超声心动图显示右心室收缩压升高,CTPA或增强CT显示无血栓和/或肺灌注闪烁扫描显示弥漫性外周灌注缺损,都有助于PTTM的诊断13。也有研究提示双能CT碘标测评估肺灌注的独特模式也是PTTM诊断的重要线索14。新近,Kim等15回顾性分析了在急诊首诊的9例PTTM患者的超声心

23、动图特征,发现所有患者均存在中至重度右心室扩张,伴D形左心室,三尖瓣反流最大速度为3.8 m/s,右心室中位收缩压为63 mmHg,提示重度PH;三尖瓣环平面收缩期偏移的中位数为15 mm,显示右心室收缩功能下降。本例心脏彩超提示重度PH,但未见右心室扩大及功能障碍;双能CT显示了一种独特的、不均匀的肺灌注模式(图2)。PTTM的病理诊断方法包括CT引导下肺穿刺活检、经支气管镜肺活检、肺楔形抽吸细胞学检测以及视频辅助下外科手术等方法。然而,临床实践中,多数PTTM患者疾病进展快、身体状况不耐受,通过侵入性方法获得病理诊断难度大,亟需完善诊治方法和技术。PTTM的治疗尚无临床指南指导实践。目前,

24、治疗原发肿瘤是PTTM的基本治疗13,可以尝试抗凝、抗血小板以及包括糖皮质激素和/或他克莫司的抗炎治疗,氧疗、血管舒张剂等可缓解PH,改善症状。有病例报告显示,分子靶向药物贝伐珠单抗(VEGF 受体抑制剂)和伊马替尼(PDGF 受体抑制剂)是治疗PTTM的有效方法8,16。2021年日本报道的1例宫颈鳞癌并发PTTM病例报道显示,铂类化疗联合贝伐珠单抗治疗实现了患者的长期生存8。另1例来自日本的病例报告,作者基于伊马替尼可以有效改善胃癌合并PTTM患者PH的个案报道,将伊马替尼用于治疗乳腺癌合并PTTM,患者PH症状改善16。伊马替尼抑制PDGF及其受体从癌细胞释放,在缓解PTTM患者PH中起

25、潜在作用4-5,但其作用是否受限于恶性肿瘤的类型等多重因素,有待未来更深入的研究。综上所述,该病例是迄今国内报道的第1例宫颈鳞癌并发PTTM。临床实践中,患者出现进行性加重的呼吸困难、伴有不明原因的PH症状和体征、CTPA未见血栓形成证据时,临床医师需要高度警惕PTTM的可能,以期生前诊断,早期综合治疗,改善远期预后。参考文献1 VON HERBAY A,ILLES A,WALDHERR R,et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy with pulmonary hypertension J.Cancer,1990,66(3):587-5

26、922 TSUJIMOTO N,MIYOSHI A,MIMURA M,et al.Case report:pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in acervical cancer patient J.Gynecol Obstet Invest,2018,83(1):99-1043 HUMBERT M,KOVACS G,HOEPER M M,et al.2022ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment ofpulmonary hypertension J.Eur Heart J,202

27、2,43(38):3618-37314 PRICE L C,SECKL M J,DORFMULLER P,et al.Tumoralpulmonary hypertensionJ.Eur Respir Rev,2019,28(151):1800655 GODBOLE R H,SAGGAR R,KAMANGAR N.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy:a systematic第43卷第10期2023年10月郑天萍,昝瑜珉,许伟,等.宫颈鳞癌并发肺肿瘤血栓性微血管病1例并文献复习 J.南京医科大学学报(自然科学版),2023,43(10):1470

28、-14741473南京医科大学学报第43卷第10期2023年10月review J.Pulm Circ,2019,9(2):20458940198510006 SUFFREDINI D A,LEE J M,PEER C J,et al.Pulmonarytumor thrombotic microangiopathy and pulmonary venoocclusive disease in a woman with cervical cancer treatedwith cediranib and durvalumabJ.BMC Pulm Med,2018,18(1):1127 VAIDE

29、ESWAR P,ASWANI Y,DAMANI S,et al.Pulmonary microvascular metastases in cervical carcinoma:acase series J.J Postgrad Med,2020,66(3):155-1588TANIGUCHI J,NAKASHIMA K,MATSUURA T,et al.Longterm survival of a patient with uterine cancerinduced pulmonary tumor thrombotic microangiopathy following treatment

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32、2020,13(2):843-84812HOSAKA K,YANG Y,NAKAMURA M,et al.Dual rolesof endothelial FGF2FGFR1PDGFBB and perivascularFGF2FGFR2PDGFR signaling pathways in tumorvascular remodeling J.Cell Discov,2018,4:313 TOYONAGA H,TSUCHIYA M,SAKAGUCHI C,et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy caused bya parotid t

33、umor:early antemortem diagnosis and longterm survival J.Intern Med,2017,56(1):67-7114 YAMADA D,MURAKAMI M,MATSUSAKO M,et al.Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy appearanceon dualenergy computed tomographyJ.Am J RespirCrit Care Med,2021,203(6):759-76015 KIM M,YOON H,KIM M Y,et al.Echocardiograp

34、hicassessment of patients with pulmonary tumor thromboticmicroangiopathy first diagnosed in the emergency department J.Diagnostics(Basel),2022,12(2):25916 YOSHIKAWA S,HARA T,SUZUKI M,et al.Imatinibdramatically improved pulmonary hypertension caused bypulmonary tumor thrombotic microangiopathy(PTTM)associated with metastatic breast cancer J.Int Heart J,2020,61(3):624-628收稿日期 2023-01-03(责任编辑:蒋莉)1474

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