宫内感染与胎儿贫血.pdf

实用妇产科杂志2 0 2 3年8 月第39 卷第8 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Aug.Vol.39,No.8疾病诊治需要多学科协作参与。国内最主要的胎儿贫血原因是红细胞同种免疫性溶血性贫血,因此推荐对稀有血型或血型不规则抗体阳性的孕妇定期筛查血型抗体滴度。MCA-PSV是鉴别胎儿中重度贫血的最重要的超声筛查指标,因此对于存在其他高危因素如单绒毛膜性双胎、夫妻双方均为遗传性贫血基因携带、胎儿肿瘤、胎盘肿瘤、宫内感染等情况时，应定期监测MCA-PSV。当常规超声检查提示胎儿浆膜腔积液、胎儿皮肤水肿、心脏增大等情况时,也应考虑到胎儿贫血的可能性,尽早进行MCA-PSV检测。高度怀疑胎儿贫血的患者，如果孕周较小,应进行脐静脉穿刺或胎儿肝内静脉穿刺以明确诊断,并做好后续宫内输血的准备。参考文献1Mari G,Norton ME,Stone J,et al.Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM)clinical guideline#8:the fetus at risk for anemia-diagnosisand managementJ.Am J Obstet Gynecol,2015,212(6):697-710.2姚奎,姚强.母胎Rh血型不合所致同种免疫反应J.中国妇幼健康研究,2 0 19,31(2):2 7 7-2 8 0.3 1Tollenaar LSA,Slaghekke F,Middeldorp JM,et al.Fetal anemia inmonochorionic twins:a review on diagnosis,management,and outcomeJ.Expert Rev Hematol,2023,16(1):9-16.4中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.-地中海贫血的临床实践指南J.中华医学遗传学杂志，2 0 19，37(3):235-242.51马骁,孙爱军,杨剑秋.胎母输血综合征：不能遗漏的细节问题J.中华围产医学杂志,2 0 2 0,2 3（8）：556-56 0.6Ma H,Liu Z,Ruan J.Placental chorioangioma and pregnancy out-come:a ten-year retrospective study in a tertiary referral centre J.BMC Pregnancy Childbirth,2023,23(1):381.7Ghesquiere L,Leroy J,Deken V,et al.Anti-RHl alloimmunization:atwhat maternal antibody threshold is there a risk of severe fetal anemiaJ.Transfusion,2023,63(3):629-637.8Martinez-Portilla RJ,Lopez-Felix J,Hawkins-Villareal A,et al.Per-formance of fetal middle cerebral artery peak systolic velocity for pre-diction of anemia in untransfused and transfused fetuses:systematicreview and Meta-analysis J.Ultrasound Obst Gyn,2019,54(6):722-731.9 Jorgensen DS,Vejlstrup N,Rode L,et al.Magnetic resonance ima-ging:a new tool to optimize the prediction of fetal anemia J.FetalDiagn Ther,2019,46(4):257-265.10杨颖俊,卫星,邹刚,等.胎儿肝内静脉输血术治疗胎儿贫血的可行性及安全性评估J.中华妇产科杂志,2 0 2 0,56（4)：2 442 50.（收稿日期：2 0 2 3-0 6-0 2)565文章编号：10 0 3-6 9 46(2 0 2 3)0 8-0 56 5-0 4宫内感染与胎儿贫血刘?丹,曾?悦,杨培娜,何国琳1（1.四川大学华西第二医院产科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川成都6 10 0 41；2.四川大学华西临床医学院，四川成都 6 10 0 41)中图分类号:R714.5文献标志码：B胎儿贫血是一种罕见但有潜在危险的妊娠并发症,虽然不常见,但却能威胁胎儿的生命,尤其是在妊娠期未被识别而得不到治疗的新生儿，其发病率和死亡率明显增加。严重贫血会导致胎儿末端器官功能障碍，包括脑损伤、高输出量心力衰竭，甚至死亡。该病病因报道最多的是母体同种免疫和宫内感染,其他的病因包括胎盘血管肿瘤、胎儿或胎盘的动静脉畸形以及遗传性疾病,如-地中海贫血或遗传性代谢紊乱等。一些罕见原因如胎儿出血（隐匿性或显露性)和多胎妊娠等也可导致胎儿贫血。比较特殊的是约10%唐氏综合征也可能出现胎儿贫血,因为唐氏综合征胎儿可出现短暂性异常脊髓炎,呈现为一种白血病所致的贫血。在上述胎儿贫血原因中最常见的是母体同种免疫,而胎儿感染是最主要的非免疫性胎儿贫血的病因。本文关注的是宫内感染与胎儿贫血的关系以及诊治。1宫内感染对胎儿的危害妊娠期是特殊的女性生理阶段,妊娠期感染是一个具有挑战性的领域，虽然许多专家都非常关注，但仍然往往被低估而导致胎儿严重后遗症。宫内感染是病原体侵入羊膜腔导致羊水、胎膜、胎盘、胎儿发生感染的先天性感染或母婴传播疾病,对发育中的胎儿可造成毁灭性后果。宫内感染可以破坏胎儿器官的形成，导致每个主要器官的先天性异常。产前胎儿感染是全球新生儿发病率和死亡率升高的重要原因。美国每年大约有四百万例分娩孕妇，大多数情况下没有宫内感染的证据。然而,TORCH 以及其他病原体感染仍有持续发现。主要的病原体包括病毒、细菌和一些特殊病原体（如解脲支原体、衣原体等）及寄生虫。病毒感染的通路主要是垂直传播及产道感染。常见的病毒感染包括风疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒等，还有人细小病毒B19（p a r v o v i r u sB19,PB19）。感染后的孕妇大多数没有症状或症状轻微,但一旦造成宫内感染则可能导致严重不良后果，给家庭和社会带来严重负担。PB19是最常见的胎儿基金项目：四川省科学技术厅重点研发项目（编号：2 0 2 2 YFS0057）通讯作者：何国琳，E-mail:实用妇产科杂志2 0 2 3年8 月第39 卷第8 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Aug.Vol.39,No.8 566贫血的感染原因。在极少数情况下,胎儿贫血和水肿也可能由其他先天性感染引起，如弓形体病、巨细胞病毒、柯萨奇病毒和梅毒等。因此,宫内感染所致的胎儿贫血中最值得关注的是PB19感染。2细小病毒B19感染与胎儿贫血PB19 是一种小型无包膜单链 DNA 病毒,对红系祖细胞具有特殊的亲和力,可导致溶血、骨髓再生障碍,偶尔还会导致血小板减少和中性粒细胞减少症。PB19感染在全球范围内很常见，被认为只感染人类，它与存在于造血前体、内皮细胞、胎儿肌细胞和胎盘滋养层上的血型P抗原细胞受体结合。妊娠任何阶段均可感染PB19,在急性病毒血症期病毒极易通过胎盘或引起胎盘炎症,破坏胎盘屏障,导致胎儿感染，宫内感染的发病率为17%33%2 。大多数情况下胎儿感染可自发缓解，并不影响胎儿结局，因此任何妊娠期的胎儿感染都可能无症状。19 8 4年Brown等首次报道了胎儿感染PB19后出现流产、胎儿非免疫性水肿、胎儿贫血、死胎、畸形等不良妊娠结局3。研究发现如果先天性感染发生在妊娠2 0 周之前，胎儿不良结局的风险最大，胎儿丢失率约为8%17%；妊娠20周后急性感染者，胎儿丢失率下降至2%6%。因此PB19相关的胎儿死亡高峰发生在妊娠2 0 周前4。该病毒偏爱红系祖细胞,诱导的细胞毒性作用和凋亡机制使胎儿红细胞生成停止，导致贫血、组织缺氧、心肌炎、心脏肿大和心包积液，以及水肿或非水肿性宫内胎儿死亡（IUFD）5。在妊娠中期，胎儿造血功能活跃,母胎血流交换增加,胎儿红细胞的寿命短（红细胞半衰期50 7 5天），胎儿特别容易受到感染影响造血进程5。胎儿肝脏是造血的主要场所,胎儿感染PB19后病毒颗粒沉积在肝脏,也可能严重影响胎儿造血功能。而在妊娠晚期,P抗原水平较低甚至可以忽略不计,因此胎儿贫血和水肿的风险似乎很低。目前认为,妊娠期急性PB19 感染并不增加胎儿畸形的风险。PB19感染还可能出现新生儿肝功能不良、心肌炎和神经系统发育异常等，但这些并发症比较少见。因此,要评估PB19感染后胎儿是否发生贫血,是否发生非免疫性水肿甚至死亡,明确该病毒感染孕周非常关键，对接下来的沟通、治疗及预后评估非常重要。3细小病毒B19导致胎儿贫血的诊断及治疗孕妇感染PB19后6 0%可无临床表现，但也可出现严重并发症。胎儿感染后首发症状多为胎儿或胎盘水肿,早期超声特征表现为胎儿腹水和心脏肥大，随后是进行性皮肤水肿、心包积液和胎盘水肿。文献报导约8%10%的胎儿水肿与PB19宫内感染有关，也有文献报道两者的相关率高达18%2 7%5。所以一旦超声检查发现胎儿水肿或怀疑存在严重胎儿贫血,应考虑PB19 感染可能。诊断急性PB19 感染最常用的方法是母体血清学检测。PB19 特异性 IgM 在感染后10 14天达到峰值，随后在2 3个月内下降。PB19特异性 IgG在感染后4周趋于平稳。如果IgM滴度超过IgG,则感染发生在前1个月内，即使在初次出现时没有并发症,胎儿仍有发生异常的风险。如果在接触后7 天之前进行检查，母体血清学结果可能会产生误导,因为在这个阶段 IgG和 IgM 都可能是阴性的。同样,到临床确定胎儿水肿时,IgM水平可能已经很低,甚至检测不到。孕妇一旦暴露于PB19后应尽快进行血清学筛查。孕妇 PB19 IgM（）而 IgG（+）表示孕妇既往感染且具有免疫力，没有宫内垂直传播风险;如果IgM（+）,无论 IgG是否阳性,均应监测有无胎儿感染;IgM和IgG均（）则表示有感染PB19的风险,应于4周之后重复血清学测定。如果重复测定结果为 IgM（+）或 IgG（+）,则表明为急性期感染,胎儿存在先天感染的风险。PB19对胎儿快速分裂的细胞有很强的亲嗜力,感染PB19的细胞中可见核内包涵体和特征性染色质着边现象，电镜下细胞核和细胞质变性明显，包涵体中含有PB19颗粒。胎儿感染似乎可以通过羊水或胎儿血清聚合酶链反应(PCR）检测,但 PB19 感染的诊断实际上可能很困难,因为只有在病毒血症阶段才能看到病毒颗粒的存在。而检测胎儿血清学对诊断可能并没有帮助,因为胎儿免疫系统太不成熟，无法产生可检测的IgG/IgM免疫反应，胎儿至少在妊娠2 2 周后才开始制造自已的IgM。如果胎儿流产，可以通过组织学鉴定核内包涵体或通过电子显微镜鉴定病毒颗粒来诊断。死胎和流产的胎儿可能出现胎儿全身高度水肿，常伴脑积水、心包积液、胸腹腔积液、重度贫血、肝脾大等,在骨髓、肝、脾、肾、心、脑等组织中均有病毒颗粒存在和病毒颗粒损害现象,且以骨髓和肝脏中PB19颗粒最多。如果怀疑妊娠期感染PB19,尤其是在妊娠2 0 周前,除了母亲血清学检测，建议行超声检查，持续观察有无胎儿水肿或贫血。监测指标包括胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速（MCA-PSV），有无腹水、心脏增大肥厚、皮肤水肿、心包积液、胸腔积液、胎盘增厚等。MCA-PSV在预测PB19感染继发的胎儿贫血方面是可靠的。DelleChiaie等6 发现,MCA-PSV的1.2 9 中位数倍数（MoM)阈值可以预测PB19感染中任何程度的胎儿贫血,并且具有10 0%的敏感度和10 0%的特异度。超声评估应在明确PB19感染后的8 12 周内每12周进行1次,或在诊断出PB19感染后2 0 周内进行。如果妊娠2 0 周前明确母体感染PB19，提示母婴实用妇产科杂志2 0 2 3年8 月第39 卷第8 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Aug.Vol.39,No.8传播风险及胎儿预后不良风险增高,应加强监测。若持续监测均未发现胎儿异常，提示胎儿预后不良的风险较低。如果有证据表明胎儿贫血或水肿,则应转诊至胎儿医学单位进行治疗。若妊娠30 周以后超声检查未提示胎儿异常，则可认为PB19感染不会对本次妊娠结局造成明显不良影响。PB19相关胎儿损伤的病理生理学主要取决于在造血早期阶段直接抑制红细胞前体而导致胎儿贫血的发生。准确识别和治疗是改善围产期结局的基础。在大多数情况下,胎儿贫血是短暂的,PB19引起的胎儿贫血有可能在胎儿产生自身免疫反应建立后解决。如果胎儿重度贫血，宫内输血可以支持胎儿度过这场再生障碍危机，显著改善围产期结局7 。通常情况下,妊娠期急性 PB19感染并不需要反复宫内输血，1次宫内输血即可缓解胎儿严重贫血。除了输注红细胞外,还应考虑给患有严重血小板减少症的胎儿输注血小板。如果胎儿足月或接近足月,则应考虑分娩。严重贫血胎儿宫内输血后总生存率正在提高,特别是在没有水肿的情况下,尤其是第1次输血发生在孕周 2 2 周后者7 。有研究显示,对于确诊B19病毒宫内感染同时合并胎儿水肿的患者，期待疗法组的死胎率约为30%,而宫内输血治疗组仅为6%8 。Crane等9 对包括1436 例胎儿PB19感染病例在内的14项研究的总结发现,输血的胎儿存活率为8 2%，而未输血的胎儿存活率为55%。最新进展表明同种免疫引起的胎儿贫血存活率接近9 0%。而经历了宫内输血的PB19感染胎儿存活率大概6 7%8 5%，低于同种免疫10 。这可能是由于母体同种免疫往往是已知的,可更密切地跟踪胎儿大脑中动脉多普勒的变化，更及时地进行胎儿宫内干预或终止妊娠。而PB19感染往往是出现了胎儿水肿后再追踪贫血情况，导致对胎儿观察及干预滞后。然而，也有研究发现即使对宫内输血的胎儿进行了充分管理,幸存者也可能出现神经发育障碍，高达2 6%的幸存者出现异常脑损伤7 。这种损伤的潜在机制尚不清楚，在几个大脑区域检测到PB19 DNA,但是这种脑损伤是与重度贫血有关还是颅内PB19感染所致并不明确。4细小病毒B19感染的预防策略PB19感染可出现周期性流行病学爆发，爆发周期约为3 5年。感染510 天后即具有传染性，当出现皮疹时不再具有传染性。PB19感染具有自限性，一次感染后即具有终身免疫能力。妊娠本身并不增加PB19感染风险，但PB19感染可在一定程度上影响妊娠结局。遗憾的是，目前没有较好的预防策略，针对PB19的抗病毒药物的开发也仍有差距,尽管其衣567壳结构相对简单，也还没有疫苗研发。大多数受感染的女性都有明确的病史,比如接触患有急性病毒性疾病的儿童。英格兰公共卫生局建议有接触史或出现皮疹的孕妇应及时通知临床医生，并避免暴露于其他孕妇 。PB19爆发时预防病毒传播的手段非常有限,勤洗手能在一定程度上阻断病原体的传播。但2 0%25%的感染者没有临床症状,且感染者在出现症状之前即具有传染性,因此识别和隔离急性PB19感染者并不能减少总体人群的暴露率。目前美国妇产科医师学会（ACOG)亦不推荐孕妇在PB19感染爆发时将孕妇同高危人群密集的场所进行隔离，但孕妇应将妊娠期PB19暴露情况及时告知产科医生。此外,PB19感染孕妇的血清转化率低，同时母胎垂直传播率受孕周影响,不良胎儿结局的发生风险相对较低，故也不推荐将PB19血清学作为常规筛查项目。血清学筛查仅应用于母体出现PB19病毒感染临床症状、有可疑或确诊PB19感染暴露史时。另外,有报道提出其他的宫内感染亦有导致胎儿贫血的可能性。比如梅毒螺旋体对肝脏直接破坏导致严重的胎儿贫血。巨细胞病毒是另一种可导致胎儿贫血的原因。但是这两种感染导致胎儿发生贫血的几率极低。因此，临床上发现非免疫性胎儿水肿时,更多的考虑PB19感染，要严密监测胎儿是否发生贫血。如果病情在早期得到识别,宫内输血治疗通常会成功。感染后胎儿大脑中动脉多普勒的监测，避免了使用羊膜腔穿刺这种侵入性检查来发现重度胎儿贫血,及时转诊胎儿医学专家评估和治疗能明显改善受感染胎儿的结局。参考文献1Okada T,Sasaki F,Cho K,et al.Management and outcome in prena-tally diagnosed sacrococcygeal teratomas J.Pediatr Int,2008,50(4):576580.2Pasquinelli G,Bonvicini F,Foroni L,et al.Placental endothelial cellscan be productively infected by Parvovirus B19 J.J Clin Virol,2009,44(1):33 38.3彭燕，莫吉祥,罗利萍，等.湖南湘潭地区育龄妇女人微小病毒B19流行病学调查J.现代预防医学,2 0 14,41（6）：9 9 7-9 9 9.4Enders M,Weidner A,Zoellner I,et al.Fetal morbidity and mortalityafter acute human parvovirus B19 infection in pregnancy:prospectiveevaluation of 1018 cases J.Prenat Diagn,2004,24(7):513-518.5Bonvicini F,Bua G,Gallinella G.Parvovirus B19 infection in preg-nancy-awareness and opportunities J.Curr Opin Virol,2017,27:8-14.6 Dlle Chiaie L,Buck G,Grab D,et al.Prediction of fetal anemia withDoppler measurement of the middle cerebral artery peak systolic ve-locity in pregnancies complicated by maternal blood group alloimmu-nization or parvovirus B19 infection J.Ultrasound Obstet Gynecol,实用妇产科杂志2 0 2 3年8 月第39 卷第8 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Aug.Vol.39,No.85682001,18(3):232-236.7 Sanchez-Duran MA,Higueras MT,Aviles-Garcia M,et al.Perinataloutcomes and central nervous system abnormalities following intrauter-ine fetal transfusion:17 years experience in a tertiary center J.Transfusion,2020,60(11):2557-2564.8Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM),Mari G,Norton ME,etal.Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM)clinical guideline#8:the fetus at risk for anemia-diagnosis and managements J.Am J Ob-stet Gynecol,2015,212(6):697-710.9 Crane J,Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.Parvo-virus B19 infection in pregnancyJ.J Obstet Gynaecol Can,2002,24(9):727-746.10 Gigi CE,Anumba DOC.Parvovirus b19 infection in pregnancy-Areviews J.European Journal of Obstetrics&Gynecology and Repro-ductive Biology,2021,264:358-362.11 The UK Health Security Agency.Guidance on the investigation,diag-nosis and management of viral illness,or exposure to viral rash ill-ness,in pregnancy EB/0L.2023-08-09.https:/www.gov.uk/government/publications/viral-rash-in-pregnancy#full-publica-tion-update-history,（收稿日期2 0 2 3-0 6-0 4)文章编号：10 0 3-6 9 46(2 0 2 3)0 8-0 56 8 0 3胎儿贫血的遗传学因素探讨周兰“，漆洪波，雷玲（重庆医科大学附属妇女儿童医院重庆市妇幼保健院：a.产前诊断中心、b.产科,重庆40 1147)中图分类号：R714.5文献标志码：B胎儿贫血原因复杂,遗传是非常重要的原因之一。遗传性胎儿贫血以地中海贫血（thalassemia,简称地贫）、范科尼贫血（Fanconi anemia,FA）、溶酶体贮积病（lysosomal storage disease,LSD）、红细胞酶病、镰状细胞病（sickle cell disease,SCD）、先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserythropoietic anemia,CDA）为主。随着产前影像学技术以及分子生物学技术迅速发展，特别是全外显子组测序技术在产前的应用，越来越多的遗传性胎儿贫血得到产前诊断。通过携带者筛查或产前诊断进行遗传学检测以避免严重遗传性贫血患儿的出生，使出生缺陷防控关卡得以前移。本文将对主要遗传性胎儿贫血的疾病特点、胎儿期临床表现、产前诊断方式、治疗及预后进行述评。1地中海贫血地贫是由珠蛋白基因缺陷（突变或缺失）导致的贫血,这些基因缺陷的结果,是一种或多种珠蛋白肽基金项目：国家临床重点专科建设项目【编号：财社(2 0 2 2)17 6 通讯作者：雷玲E-mail：158 2 34519 0 8 16 3.c o m；漆洪波，E-mail：qihongbo728 链合成障碍。患者红细胞寿命缩短、破坏加速,最终出现溶血性贫血的各种症状，是临床上最常见的单基因遗传病之一，为常染色体隐性遗传。根据珠蛋白基因缺陷累及珠蛋白链的类型,地贫可分为-、-、-、-、-等类型。不同基因型地贫的胎儿血液学指标有不同特点。-地贫在胎儿期表现隐匿,而-地贫胎儿血液学指征变化明显,通常在胎儿期即有临床表现,遗传性胎儿贫血以-地贫最为常见。-地贫主要发生于东南亚,所致严重溶血性贫血在胎儿期即可出现重度贫血、严重水肿、肝脾肿大、发育迟缓、胎盘水肿增厚等，通常会导致胎儿死亡，孕妇并发镜像综合征、妊娠期高血压疾病等2 产前诊断是明确胎儿地贫及其分型的金标准。可通过绒毛穿刺取样、羊膜腔穿刺术、经皮脐血穿刺取样等有创操作获取胎儿标本，进行产前基因诊断。有研究表明,无创产前检测可用于识别Hb Barts水肿胎儿,此方法检测Hb Barts水肿胎儿的敏感度为100%,特异度为9 9.31%3。但目前该方法尚处于研究阶段，有望在不久之后通过无创产前检测联合妊娠早、中期超声软指标识别胎儿地贫，减少有创操作及母体相关并发症的发生，为后续的产前诊断策略提供依据。根据产前诊断结果进行遗传咨询十分关键，应充分告知其遗传特点、可能的临床表现、干预措施及预后。-地贫的临床表现程度随着-珠蛋白基因缺陷数量增加而加重,临床上由轻到重可分为静止型、轻型、中间型和重型。-地贫的临床表现程度主要取决于基因型，由轻到重可分为轻型、中间型和重型。轻型和静止型地贫无需治疗，中间型地贫根据临床表现的严重程度，可采用药物治疗、输血、脾切除术、造血干细胞移植、基因治疗等方式。在妊娠前或在妊娠早期进行地贫筛查非常必要，特别是夫妇一方或双方来自具有较高携带风险的种族或地区,应在婚前或孕前进行地贫和血红蛋白病的筛查。首先进行血常规和血红蛋白成分分析,继而进行地贫基因检测,判断夫妇双方是否为地贫基因携带者以及携带的类型。若夫妇双方携带同型地贫基因，应在妊娠前或妊娠早期转诊至有产前诊断资质的医疗机构,进行遗传咨询及产前诊断，评估胎儿患地贫的概率及临床表现，以有效避免重型地贫胎儿的出生。如考虑重度地贫风险大建议其可行胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing,PGT）,或在自然妊娠后尽早行产前诊断；中间型地贫应做好充分知情告知，可考虑行产前诊断。2范科尼贫血FA又称遗传性骨髓衰竭综合征，可表现为造血干细胞损伤及恶性肿瘤的易发倾向。其发病机制是