高尿酸血症与2型糖尿病：从临床视角到分子机制的研究进展.pdf

939第 11 期第 53 卷2023-04-26张浩瀚，本科生，Email：。徐浣白，主任医师，Email：。收稿日期：作者简介：通信作者：高尿酸血症与2型糖尿病:从临床视角到分子机制的研究进展张浩瀚1，张亦涵2，徐浣白21.温州医科大学第二临床医学院，浙江温州325035；2.上海交通大学医学院附属第一人民医院 内分泌代谢科，上海200080摘 要 近年来，高尿酸血症（HUA）合并2型糖尿病（T2DM）的发病率逐年上升，笔者综述HUA合并T2DM的临床特征，并探索其可能的分子机制。临床特征包括更容易发生肾功能损害等并发症，死亡风险增加，女性相比男性更易发生HUA合并T2DM，肾旁和肾周脂肪厚度是HUA合并T2DM的危险因素等；可能的分子机制包括遗传突变位点、免疫炎症机制、信号通路等。以新的分子机制为切入点，为HUA合并T2DM的治疗提供新的视角。关键词 高尿酸血症；糖尿病，2型；PI3K/Akt信号通路；NF-B信号通路中图分类号R589 DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2023.11.014Hyperuricemia and type 2 diabetes mellitus:Studies on recent advances from clinical perspectives to molecular mechanisms ZHANG Haohan1,ZHANG Yihan2,XU Huanbai2.1.The Second School of Medicine,Wenzhou Medical University,Wenzhou 325035,China;2.Department of Endocrinology and Metabolism,Shanghai General Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200080,China Abstract:In recent years,the incidence rate of hyperuricemia(HUA)combined with type 2 diabetes(T2DM)has increased year by year.This article reviews the clinical characteristics of HUA combined with T2DM and its possible mechanisms.Clinically,HUA combined with T2DM is more prone to complications such as renal function damage and an increased risk of death;it is more likely to develop in women;perirenal and perirenal fat thickness are both risk factors.Its possible molecular mechanisms include genetic mutation sites,immune inflammation mechanisms,signaling pathways,and others.This study provides a new perspective for the treatment of HUA combined with T2DM by using a new molecular mechanism as entry point.Key words:hyperuricemia;diabetes mellitus,type 2;PI3K/Akt signaling pathway;NF-B signaling pathway本文引用：张浩瀚,张亦涵,徐浣白.高尿酸血症与2型糖尿病:从临床视角到分子机制的研究进展J.温州医科大学学报,2023,53(11):939-942,封三.综 述高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，其临床特点为痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形等，通常男性尿酸（uricacid,UA）浓度7mg/dL（416mol/L），女性6mg/dL即可诊断HUA1。2型糖尿病（diabetesmellitustype2,T2DM）是一种慢性代谢性疾病，其临床特点为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）等2。T2DM多在3540岁之后发病，占糖尿病患者90%以上3。临床常发现HUA合并T2DM，笔者就HUA合并T2DM的临床特征和分子机制进行综述。1 H U A 合并T 2 D M的临床特征1.1 HUA合并T2DM的发病率 一项基于美国20072008年国家健康与营养调查中5707名20岁及以上参与者的研究指出，约有26%的HUA患者合并T2DM，且目前HUA合并T2DM的发病率逐年增高4。一项Meta分析纳入了8个前瞻性队列研究，共纳入32 016例受试者和2 930例T2DM事件，发现血清UA每增加1mg/dL，T2DM的风险就会增加6%5。一项欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）-InterAct研究基于24 265名年龄在3570岁之间的个体数据的Vol.53 No.11Nov.2023第53卷第11期2023年11月温 州 医 科 大 学 学 报Journal of Wenzhou Medical University940第 53 卷温 州 医 科 大 学 学 报第 11 期分析同样得出类似的结论：UA浓度每增加1mg/dL，患T2DM的风险就会增加20%6。综上所述，HUA患者较易合并T2DM，且UA水平的增加促进HUA合并T2DM的发生。1.2 性别对HUA合并T2DM的影响 虽然HUA在男性中高发，但多数研究认为女性更易发生HUA合并T2DM。在一项对88名无心血管疾病的非糖尿病患者的研究中，发现UA水平的升高与女性和肥胖患者的IR有关，而在非肥胖男性中没有直接相关7。另一项包括37 296名首次检查时无T2DM患者的随访也同样证明了基线UA和HUA状态的改变仅在女性中与T2DM风险相关8。此结果同样在一项糖尿病与痛风风险之间的关系的Meta分析中得到验证：当根据T2DM的性别分层时，发现了性别特异性关联，仅在男性中观察到负相关（RR=0.57，95%CI=0.430.77），而女性没有（RR=0.96，95%CI=0.871.05）9，女性痛风患者比男性患者更可能合并糖尿病（28%39%vs.17%），且妊娠期糖尿病可能是女性绝经前痛风发作的易感因素10。综上，多数研究认为女性可能比男性有更高的HUA合并T2DM发病率，但性别对预后、治疗等方面的影响仍需进一步研究。1.3 HUA合并T2DM的危险因素 一项随访了3 246例T2DM患者的研究表明，UA水平与基于糖尿病肾病的身体质量指数、糖化血红蛋白、总甘油三酯、总胆固醇、血尿素氮、血肌酐等相关11。肾旁和肾周脂肪厚度是T2DM肾功能障碍的独立预测因子，可影响肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate,GFR）、肾抵抗指数和UA水平12。肾周脂肪厚度和肾旁脂肪厚度随UA水平的增加而增加（均P0.01）。这种关联在男性、非肥胖患者和肾功能正常的患者中更强。在多因素分析中，调整混杂因素后，肾周脂肪厚度与UA水平独立相关13。由此可知，肾旁和肾周脂肪厚度是HUA合并T2DM的危险因素。1.4 HUA合并T2DM的并发症和病死率 目前对HUA合并T2DM的并发症的研究仍不多，但有研究指出HUA合并DM患者更容易发生肾脏损害，其低GFR发生率、蛋白尿发生率也更高14。此外，血脂异常、代谢综合征在UA升高和T2DM患者中也更常见15。近些年发现T2DM患者发生UA不良后果的风险较高。一项纳入了8项前瞻性队列研究、包括2 930例T2DM患者的系统综述指出，血清UA每增加1mg/dL，T2DM的发病率就增加6%5，但其结果仍需进一步验证。2 H U A 合并T 2 D M的分子机制2.1 遗传变异 目前有研究探索了遗传变异在HUA合并T2DM中的作用，但尚无定论。现有研究表明，尿酸转运体与胰岛之间存在一定的联系，尿酸转运体包括：尿酸转运体1/溶质载体家族22成员12（URAT1/SLC22A12）、ATP结合盒亚家族G成员2/乳腺癌抵抗蛋白（ABCG2/BCRP），以及葡萄糖转运体9（GLUT9/SLC2A9）1。虽然GLUT9是一种尿酸盐转运体，但GLUT9在胰腺细胞中的表达是特异性的，GLUT9的两种变体（GLUT9a和GLUT9b）在小鼠胰岛素瘤MIN6细胞、小鼠胰岛和人胰岛中均有表达16。一项研究对1 955名高血压个体进行了50万个单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphisms,SNPs）全基因组基因分型分析，结果发现血清尿酸盐与葡萄糖转运蛋白SLC2A9之间存在关联（P=210-15），并在两个独立队列中得到验证17。然而，也有研究显示，SLC2A9基因109C/T多态性9外显子与中国山东沿海地区人群HUA和糖尿病无相关性18。另一项纳入了237例HUA的研究检测到SLC22A12rs505802位点与UA（P=0.0018）有较强相关性，同时ABCG2rs2231142位点检测到与HUA（P=1.6510-4）有较强相关性19。有研究提出，肥胖/T2DM中的全身性高尿酸血症（systemichyperuricemia,HyUA）是由黄嘌呤氧化还原酶（xanthineoxidoreductase,XOR）活性升高所促进的，XOR是哺乳动物中UA的唯一来源，其可能是肥胖引起IR/血脂异常的发病机制20。现有的一项基于HUA小鼠模型的研究提出，Stk17可能是HUA相关细胞死亡的靶基因，这项研究提出高UA通过抑制胰岛细胞存活而加速糖尿病的发展，但却并不导致糖尿病发生21。关于遗传变异位点对HUA合并T2DM的影响，仍有待进一步发掘。2.2 免疫、炎症相关机制 研究证明HUA、T2DM发病与免疫、炎症均有相关性。一项基于小鼠的研究22表明，UA增加了IR，胰岛素释放减少，通过不同的潜在致病因素最终导致T2DM的发生，其可能的机制是UA是一种促炎物质，向小鼠输注UA可增加TNF-水平，并激活细胞中的磷脂酶A2和核因子kappa轻链增强子。UA还激活小鼠的炎症小体，导致胰岛素敏感性降低23。同时，高血清UA水平941第 11 期第 53 卷可能导致胰腺细胞损伤，这些作用的机制是UA诱导氧化应激和细胞内的炎症。UA还可刺激诱导一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS）基因表达，导致一氧化氮（nitricoxide,NO）诱导的细胞功能障碍24。此外，UA增强活性氧的产生，从而导致胰岛素基因表达所需的转录因子缺失，胰岛素的产生和分泌减少25。伴有代谢障碍和IR的HUA小鼠显示其体内炎性巨噬细胞募集和循环促炎细胞因子水平升高26。研究提出，IL-1分泌核苷酸结合寡聚结构域蛋白3（nucleotide-bindingoligomerizationdomainprotein3,NLRP3）炎症小体在引发代谢性疾病的先天免疫反应中发挥关键作用。一项研究指出，可溶性UA在巨噬细胞NLRP3炎症小体的激活过程中发挥重要作用，从而导致高UA水平对T2DM患者的肾脏造成进行性损伤，具体机制可能为UA直接激活近端小管细胞导致（C-X-C基序）配体12和高迁移率基团盒-1释放，加速巨噬细胞募集和M1表型27。尿酸钠和焦磷酸钙晶体激活巨噬细胞分别介导痛风和假性痛风发作期间白细胞介素（IL）-1依赖性炎症，GLUT1介导的葡萄糖摄取在尿酸钠和焦磷酸钙晶体诱导的炎症性IL-1反应中可能起重要作用28。此外，有研究提出中草药冬凌草的主要活性成分冬凌草甲素是NLRP3炎症小体的特异性共价抑制剂，具有抗炎活性，参与多种慢性炎症驱动的人类疾病，尤其是HUA、T2DM，从而起到预防或治疗作用29。综上所述，这些研究提出HUA可能通过激活NLRP3炎性小体、促进趋化因子等途径，对T2DM的进展起调节作用。2.3 涉及的信号通路2.3.1PI3K/Akt信号通路：HUA在体内外均有诱导IR的作用。视黄醇结合蛋白4可能通过抑制IRS/PI3K/Akt磷酸化参与HUA诱导的IR，从而导致T2DM的发生30。HUA诱导的肝巨噬细胞葡萄糖不耐受可通过IRS2-蛋白酶体降解来损伤胰岛素信号通路，从而导致IR，具体机制为：HUA抑制肝巨噬细胞GLUT4的核转运并促进巨噬细胞的葡萄糖摄取，此外，HUA介导的IRS2蛋白质降解破坏了巨噬细胞中的PI3K/AKT/AS160信号转导，且激活巨噬细胞的AMPK/mTOR信号通路26。在内皮细胞中，高UA水平会降低NO的产生，增加精氨酸酶活性，抑制胰岛素刺激的PKB（Akt）和eNOS磷酸化31。对于在HUA合并T2DM患者中影响此信号通路的药物的研究尚不多，一项对T2DM小鼠模型的研究提出恩格列净治疗通过AMPK/AKT/CREB信号通路上调ABCG2在减弱HUA中发挥了重要作用32，更具体的机制以及药物仍需进一步研究。2.3.2 NF-B信号通路：目前有研究证明NF-B信号与HUA、T2DM的发病机制极其密切。其可能的机制为：在体外用UA浸润处理细胞，通过IB磷酸化激活NF-B信号通路，导致iNOS表达上调和NO过量产生33。HUA通过NF-B-iNOS-NO信号通路导致细胞损伤，其可能通过增强肌筋膜性纤维肉瘤癌基因家族A（MafA）蛋白的降解来抑制胰岛素分泌33。炎症敏感的核因子NF-B信号转导和转录激活因子3（STAT3）通路可能与T2DM患者的肌肉萎缩有关34。同时，有研究表明慢性炎症与通过JAK-STAT和NF-B信号通路产生高水平的促炎细胞因子有关35。因此，我们推测其通过此机制，引起炎症的发生，从而促进HUA合并T2DM的进展。对于可影响NF-B的信号通路的药物，有研究提出姜黄素可显著抑制尿酸钠刺激的人单核细胞白血病细胞系（THP-1）来源的巨噬细胞IB的降解，从而激活NF-B信号通路，以及NF-B下游炎症因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子、环氧化酶-2、前列腺素E2的表达水平36。另有研究提出，许多NF-B调控的下游基因可被青蒿素及其衍生物下调，如细胞因子、趋化因子和免疫受体，这些因子调控免疫细胞分化、凋亡基因、增殖调节基因、信号转导基因和抗氧化应激反应基因，因此青蒿素可用于治疗HUA、T2DM等疾病38-39，但新型的药物仍需进一步研究。3 结论和展望综上所述，HUA合并T2DM患者更容易发生肾功能损害等并发症，同时死亡风险增加；女性相比男性更易发生HUA合并T2DM；肾旁和肾周脂肪厚度等都是HUA合并T2DM的危险因素。而HUA促进T2DM发病及导致死亡风险增加的分子机制可能是通过遗传变异、IL-1介导的NLRP3炎症小体等相关免疫炎症机制，且其可能参与NF-B信号通路、PI3K/AKT信号通路等影响疾病的发生，但其机制仍需进一步研究和探索。因此，未来可基于炎症、免疫角度，发掘新型分子靶向位点，研发新的药物以治疗HUA引起的IR和T2DM。张浩瀚，等：高尿酸血症与2型糖尿病:从临床视角到分子机制的研究进展942第 53 卷温 州 医 科 大 学 学 报第 11 期参考文献1 DALBETH N,GOSLING A L,GAFFO A,et al.GoutJ.Lancet,2021,397(10287):1843-1855.2 AHMAD E,LIM S,LAMPTEY 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