肝素结合蛋白辅助临床血流感染诊断的价值.pdf

论著147.诊断学理论与实践2 0 2 3年第2 2 卷第2 期肝素结合蛋白辅助临床血流感染诊断的价值林瀚1，祖拜热古丽麦麦提阿卜拉，苏同轩1（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海200025;2.新疆维吾尔自治区和田地区传染病专科医院检验科，新疆量和田848000)摘要 目目的：研究肝素结合蛋白（heparin-binding protein,HBP)检测在辅助诊断血流感染中的价值。方法：选取上海交通大学医学院附属瑞金医院2 0 2 1年1月至2 0 2 2 年1月期间收治的2 0 7 例血培养阳性住院患者及9 4例血培养阴性住院患者。检测血培养标本采集当日患者的HBP、降钙素原（procalcitonin,PCT）、C 反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP)水平及白细胞计数（white blood cell count，WBC）、中性粒细胞计数（absolute neutrophil count,ANC）、中性粒细胞/淋巴细胞计数比值（neutrophil-lymphocyte count ratio，NLC R）。比较血培养阳性组与阴性组间各指标水平的差异，并比较不同病原菌血流感染患者的HBP水平差异，用受试者操作特征曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve，R O C 曲线)评估上述指标单独及联合检测对血流感染的辅助诊断价值。结果：血培养阳性患者的所有指标水平均显著高于血培养阴性患者。革兰阳性菌组血流感染患者的HBP水平与革兰阴性菌组患者相比,差异无统计学意义（中位数，7 0.2 6 ng/mL比8 9.15ng/mL),但二者均显著高于真菌感染患者（中位数2 2.9 0 ng/mL)（P 0.0 5）。诊断血流感染的R0C曲线显示，HBP的曲线下面积最大（0.7 42)，灵敏度为6 6.8 0%，特异度为7 4.40%，诊断效能显著优于WBC（0.6 2 2，灵敏度6 4.7 0%，特异度59.8 0%）、ANC（0.6 51，灵敏度51.6 0%，特异度7 5.6 0%）和NLCR（0.6 18，灵敏度7 2.10%，特异度48.8 0%)（P0.05)，且在排除恶性肿瘤或造血系统疾病患者后,HBP仍有相近的诊断效能（0.7 0 8，灵敏度6 0.50%，特异度7 8.7 0%）。HBP联合PCT检测是辅助诊断血流感染的最优组合，曲线下面积达0.7 51。结论：HBP检测对血流感染诊断有较好的参考价值。PCT是HBP联合检测诊断血流感染的优选项。关键词：血流感染；肝素结合蛋白；降钙素原；C反应蛋白中图分类号：R515.3文献标志码：A文章编号：16 7 1-2 8 7 0(2 0 2 3)0 2-0 147-0 7D0I:10.16150/j.1671-2870.2023.02.007Value of heparin-binding protein in diagnosis of bloodstream infectionLIN Han,ZUBAIREGULI Maimaitiabula,SU Tongxuan1.Department of Laboratory Medicine,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200020,China;2.Department of Laboratory Medicine,Xinjiang Hetian Infectious Disease Hospital,Xinjiang Hetian 848000,ChinaAbstract1 Objective:To investigate the diagnostic value of heparin-binding protein(HBP)in bloodstream infec-tions.Methods:Two hundred and seven inpatients with positive blood culture results and 94 inpatients with negative re-sults admitted to Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from January 2021 to January 2022were enrolled.The levels of HBP,procalcitonin(PCT),C-reactive protein(CRP),white blood cell count(WBC),absoluteneutrophil count(ANC),and neutrophil-lymphocyte count ratio(NLCR)were detected on the day of blood culture speci-mens were collected.The levels of each biomarker between the blood culture positive group and the negative group werecompared.The comparison of HBP levels in patients with bloodstream infection between different pathogens was also con-ducted.The receiver operator characteristic curve(ROC curve)were used to evaluate the diagnostic effectiveness of theabove biomarkers and combined detection for bloodstream infection.Results:The levels of all the biomarkers were significantlyelevated in patients with positive blood culture compared with those with negative results.Moreover,HBP levels in patients in-fected with Gram-positive bacterial were not significantly different from those infected with Gram-negative bacterial(median70.26 ng/mL us 89.15 ng/mL),but both of them were significantly higher than those in patients infected with fungi(median22.90 ng/mL).The ROC curves for the diagnosis of bloodstream infections showed that HBP demonstrated a higher area un-der the curve(0.742,sensitivity 66.80%,specificity 74.40%),compared with WBC(0.622,sensitivity 64.70%,specificity59.80%),ANC(0.651,sensitivity 51.60%,specificity 75.60%)and NLCR(0.618,sensitivity 72.10%,specificity 48.80%)significantly(P0.05).After excluding patients with malignancies or hematopoietic disorders,the diagnostic value of HBP通信作者：苏同轩E-mail:148JDiagnConceptsPract 2023,Vol.22,No.2showed a similar result(0.708,sensitivity 60.50%,specificity 78.70%).The detection of combined HBP and PCT was an optimalchoose for bloodstream infection,with an area under the curve of 0.751.Conclusions:HBP possesses a significant diagnos-tic value for bloodstream infections,and combination of HBP and PCT may be the preferred approach for accurate diagnosis.Key words:Bloodstream infection;Heparin-binding protein;Procalcitonin;C-reactive protein血流感染是由病原微生物侵人血液系统所引发的感染。患者的主要临床表现为寒战、高热、呼吸急促等症状，严重者可引发脓毒症，导致休克、弥散性血管内凝血、多器官衰竭,甚至死亡。血流感染具有高死亡率的特征，患者需要及时诊断并应用抗生素进行治疗。据估计，北美和欧洲每年发生近2 0 0 万例次血流感染，每年造成2 5万例患者死亡，9 0 d平均死亡率可达32.2%2 ,在北美和欧洲地区位居七大死因之一 3。早期诊断血流感染并及时给予治疗，能在很大程度上改善患者的预后,降低其死亡率，并减轻患者家庭和国家的经济负担 4。血培养是诊断血流感染的金标准，但培养流程耗时、耗力。尽管目前已有上百种标志物用以评估血流感染的发生，但仍未有一种标志物能满足临床诊断血流感染的需求 5。因此，临床迫切需要寻找一种更简便、快捷、准确的实验室诊断方法，以帮助医师判断患者是否发生血流感染。肝素结合蛋白(heparin-bindingprotein,HBP)是一种由中性粒细胞衍生的颗粒蛋白,其储存在分泌囊泡和嗜天青颗粒中,在中性粒细胞被激活时迅速大量释放 7 。由于HBP能在感染早期释放，并能进一步激活中性粒细胞、T细胞和单核细胞而发挥促炎作用，被认为是潜在的脓毒症早期预测标志物 8 。国内刘珍等 的研究结果也证实,HBP在脓毒症诊断中的效能优于PCT和CRP。然而,较少有研究关注HBP在血流感染诊断中的价值，同时，国内针对HBP的研究报告亦有待验证与补充。蚌埠一家医院的分析结果 10)表明,HBP可作为预测急性胰腺炎的有效手段，联合PCT检测可以提高辅助诊断的灵敏度。张晓彤等 的研究以白细胞介素6等细胞因子作为比较对象，结果表明,HBP有较高的血流感染诊断优势，但未与PCT、C R P 等经典炎性指标进行比较本研究以血流感染患者作为研究主体，比较了血培养阳性与阴性患者的HBP水平,并评估不同病原菌引起的血流感染患者的血清HBP水平差异，探讨HBP与常见炎性指标 降钙素原（procalci-tonin,PCT)、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP)、白细胞计数（whitebloodcellcount，WBC）、中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，A NC）、中性粒细胞/淋巴细胞计数比值（neutrophil-lymphocytecountratio,NLCR)对血流感染的诊断价值，为HBP的临床应用提供参考。1资料与方法1.1一般资料2021年1月至2 0 2 2 年1月期间，收集在上海交通大学医学院附属瑞金医院住院患者，其中临床怀疑发生血流感染并进行血培养检测的患者共有46 6 例，排除6 2 例血培养标本被污染的患者、103例相关信息缺失的患者后,将剩余患者依据血培养结果分为血培养阳性组（2 0 7 例)和血培养阴性组（9 4例）。血培养阳性组中男性136 例,女性71例，平均年龄为（54.1318.7 5）岁；血培养阴性组中男性6 3例，女性31例，平均年龄为（53.0 9 19.56)岁。2 组患者的年龄及性别分布无差异，具有可比性。本研究纳人的30 1例患者中,53例诊断为恶性肿瘤或造血系统疾病的患者,将其作为待校正的数据。1.2仪器与方法1.2.1炎性指标检测在血培养标本采集当日，采集患者的静脉血进行炎性指标检测。采用Jet-iStar3000免疫分析仪（中翰盛泰）检测血浆HBP水平，VIDAS免疫分析仪（梅里埃）检测血清PCT水平，AU5800全自动生化仪（贝克曼）检测血清CRP水平,XN-B4血细胞分析仪(希森美康)检测血细胞指标。所用试剂均为仪器配套试剂，所有操作严格按照厂商的说明书进行。各炎性指标正常参考值如下：HBP11.40ng/mL(1 ng/mL=1 g/L);PCT0.50 ng/mL;CRP5.00 ng/mL;WBC10.0010/L;ANC7.0010/L;NLCR3.50。1.2.2微生物培养及鉴定所有人组患者均按血培养送检指征采集静脉血，并置于BACTECFX全自动细菌培养系统（碧迪）中进行血培养监测，仪器报阳后转种至哥伦比149.诊断学理论与实践2 0 2 3年第2 2 卷第2 期亚血平板上培养，并利用VITEKMS全自动快速微生物质谱检测系统（梅里埃）进行菌种鉴定。1.2.3统计学处理采用SPSS23.0软件进行数据分析。采用Sha-piro-Wilk检验判断各组变量是否满足正态分布。对非正态分布的连续变量用中位数（四分位数）表示，2 组之间比较采用曼-惠特尼U检验。采用受试者操作特征曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve，R O C 曲线）评估指标的诊断价值，利用Z检验比较ROC曲线的曲线下面积（area under curve,AUC)。检验水准=0.05。2结果2.1血培养阳性组与阴性组间的各指标对比经过组间非参数检验比较，血培养阳性组的所有指标水平均显著高于血培养阴性组,差异均有统计学意义（P0.05）（见表1）。表1名各指标在血流感染和非血流感染中的血清水平差异中位数(P25,P75)Table 1 Differences in serum levels of biomarkers be-tween the bloodstream infection and non-bloodstream in-fection Median(P25,P75)Patients with bloodPatients withbloodBiomarkersculture positiveculture negativeP(n=207)(n=94)HBP(ng/mL)76.13(22.90,148.27)15.29(7.15,44.46)0.001PCT(ng/mL)1.01(0.33,4.92)0.27(0.11,1.33)0.001CRP(ng/mL)120.80(52.00,178.1)52.50(13.95,120.45)0.001WBC(10%/L)10.28(5.80,14.36)7.40(3.69,12.43)0.001ANC(10%L)8.99(4.78,12.39)5.65(2.50,8.96)0.001NLCR11.30(6.27,19.04)7.45(3.98,13.19)0.001HBP:heparin-binding protein;PCT:procalcitonin;CRP:C-reactiveprotein;WBC:white blood cell count;ANC:absolute neutrophil count;NLCR:neutrophil-lymphocyte count ratio.2.2血流感染病原菌的分布及不同病原菌感染患者间的指标对比207例血流感染病例中共鉴定出35种病原菌，其中革兰阳性菌占2 5.6 0%（53/2 0 7），革兰阴性菌占6 5.7 0%（136/2 0 7），真菌占8.7 0%（18/2 0 7）。肺炎克雷伯菌是最主要的血流感染病原菌（31.8 9%，66/207），其次是鲍曼不动杆菌（11.11%，2 3/2 0 7）、铜绿假单胞菌（8.2 1%，17/2 0 7）和大肠埃希菌（7.7 3%，16/2 0 7）。革兰阳性菌、革兰阴性菌及真菌感染患者间的所有指标均存在显著差异。其中,除HBP外,革兰阴性菌血流感染患者的炎性指标水平均显著高于革兰阳性菌及真菌血流感染患者(见表2)。革兰阴性菌感染患者及革兰阳性菌感染患者的血清HBP水平均显著高于真菌感染患者（P0.05），提示HBP可能在区分细菌性血流感染与真菌性血流感染中具有参考价值。而革兰阴性菌感染患者的HBP水平与革兰阳性菌感染患者相比，有升高的趋势，但差异尚无统计学意义（P=0.277)(见表3）。2.3各指标诊断血流感染的效能分析采用ROC分析各指标诊断血流感染的效能，结果显示，HBP的AUC最高，为0.7 42，灵敏度为66.80%，特异度为7 4.40%，之后依次为PCT（A U C为0.6 8 5，灵敏度8 4.7 0%，特异度47.6 0%）、CRP（A U C 为0.6 8 0，灵敏度54.7 0%，特异度7 4.40%）、ANC、NLC R（见表4、图1）。根据Z检验比较，HBP诊断血流感染的AUC显著高于WBC、A NC 和NLCR指标(P0.05),但与PCT、C R P 间的AUC差异没有统计学意义。由于患者携带的恶性肿瘤或造血系统疾病可能会对炎性指标造成干扰，本研究排除了这些患者后，再次进行了上述指标的血流感染诊断效能表2不同类型病原菌感染患者血清标志物水平差异 中位数（P25,P75)Table2Concentrations of serum biomarkers in patients infected with distinct types of pathogenic bacterial Median(P25,P75)BiomarkersGram-negative Bacteria(n=136)Gram-positive Bacteria(n=53)Fungi(n=18)HBP(ng/mL)89.15(37.85,168.46)*70.26(17.37,141.87)422.90(11.10,34.64)*PCT(ng/mL)1.47(0.45,7.12)*#0.40(0.19,1.36)#0.66(0.29,1.82)*CRP(mg/L)134.40(69.18,186.18)*#84.90(18.40,150.00)#60.00(52.00,100.00)*WBC(10%/L)11.48(7.13,15.28)*#8.76(5.56,13.08)#5.97(3.55,11.63)*ANC(10%L)9.56(5.63,13.08)*#7.08(4.02,11.12)#4.60(2.69,9.99)*NLCR12.40(7.52,20.91)*#8.79(4.50,14.78)#5.34(3.80,12.45)*:a significant difference between Gram-negative and fungi group with P0.05.#:a significant difference between Gram-negative and Gram-positivegroup,P0.05.A:indicates a significant dfference between Gram-positive and fungi group with P0.05.150.JDiagnConceptsPract 2023,Vol.22,No.2分析以作验证。结果如表5所示,HBP的AUC仍最高，与PCT、C R P 间的AUC差异仍没有统计学意义。表3不同病原菌感染患者血清HBP水平差异Table 3 Concentrations of serum HBP in patients in-fected with distinct pathogenic bacterialHBP(ng/mL)SpeciesNumber PercentMedian(P25,P75)Gram-negative bacteriaKlebsiellaPneumoniae6631.89%100.77(49.09,186.47)Acinetobacterbaumannii2311.11%106.31(20.88,149.04)Pseudomonas aeruginosa178.21%112.07(46.35,162.37)Escherichiacoli167.73%57.05(17.80,113.95)other146.76%70.99(22.92,142.62)Gram-positivebacteriaStaphylococcus epidermidis146.76%125.04(43.53,242.84)Enterococcusfaecalis104.83%102.44(16.45,175.84)Staphylococcusaureus73.38%24.59(17.00,141.87)Staphylococcushominis41.93%40.79(12.94,111.50)other188.70%64;45(13.87,112.43)FungiCandidaparapsilosis94.35%22.90(7.15,62.23)Candidatropicalis41.93%23.19(11.65,156.98)other52.42%22.90(5.90,45.11)上述所有炎性指标单独诊断血流感染的AUC均不高,提示单个指标检测诊断血流感染的效能有限。本研究采用二元回归分析，分析HBP与其他指标联合检测在血流感染诊断中的价值。结果显示,HBP与PCT联合检测时诊断血流感染的AUC最高，为0.7 51,提示HBP与PCT联合检测是诊断血流感染的最优组合，灵敏度达6 3.7 0%，特异度达78.00%(见表6)。1.0-HBP-CRP0.8PCT-WBCANC0.6-NLCR-ReferenceLine0.40.20.00.20.40.60.81.01-Specificity图1各指标诊断血流感染中的ROC曲线Figure 1The ROC of these biomarkers for diagnosingbloodstreaminfection表4各指标在血流感染中的诊断价值Table 4The diagnostic efficacy of each biomarker for bloodstream infectionBiomarkersAUCAsymptotic significance95%ConfidenceintervalCut-offSensitivitySpecificityHBP(ng/mL)0.7420.0010.676-0.80838.3066.80%74.40%PCT(ng/mL)0.6850.0010.614-0.7570.2484.70%47.60%CRP(mg/L)0.6800.0010.610-0.750103.5054.70%74.40%WBC(10%L)0.622*0.0010.548-0.6978.2564.70%59.80%ANC0.651*0.0010.578-0.7238.6151.60%75.60%NLCR0.618*0.0020.545-0.6926.8672.10%48.80%*:indicates that the AUC of the biomarker is significantly lower than the AUC of the HBP with P0.05.表5各指标在非恶性肿瘤及造血疾病的血流感染患者中的诊断价值Table 5 The diagnostic efficacy of each biomarker for bloodstream infection in non-malignant tumor or non-hematopoieticdiseaseBiomarkersAUCAsymptoticsignificance95%ConfidenceintervalCut-offSensitivitySpecificityHBP0.7080.0010.622-0.79459.0360.50%78.70%PCT0.5980.0390.503-0.6940.2485.50%33.40%CRP0.6020.0330.511-0.692103.5055.80%66.00%WBC0.5270.570.433-0.62110.1653.50%61.70%ANC0.5590.2120.467-0.6518.6152.90%66.00%NLCR0.5540.2570.461-0.6479.9358.70%55.30%151诊断学理论与实践2 0 2 3年第2 2 卷第2 期表6 HHBP联合各炎性指标检测在血流感染中的诊断价值Table 6 The diagnostic efficacy of HBP combined with other biomarkers for bloodstream infectionCombined biomarkersAUCAsymptotic significance95%ConfidenceintervalSensitivitySpecificityHBP+PCT0.7510.0010.686-0.81763.70%78.00%HBP+CRP0.7340.0010.668-0.80070.50%68.30%HBP+WBC0.7270.0010.660-0.79470.50%69.50%HBP+ANC0.7320.0010.665-0.80079.50%62.20%HBP+NLCR0.7430.0010.6770.80967.40%74.40%ALLbiomarkers combined0.7370.0010.670-0.80579.50%64.60%3讨论3.1单用HBP指标诊断血流感染价值不高HBP作为炎症性指标已被广泛研究 9-10.12 ,甚至有报道HBP能预测新型冠状病毒感染患者发生器官功能障碍的风险，可作为临床评估患者预后的标志物13。在血流感染过程中,HBP被大量释放,其作为促炎因子促进了毛细血管通透性增加，参与器官功能障碍的病理过程，说明相比于其他标志物其更适用于血流感染的诊断 7 。此外,HBP的升高与患者死亡风险增加相关，且可依据持续升高的HBP识别预后不良的患者 4。2 0 2 1年的一项荟萃分析显示,HBP在脓毒症诊断中具有高灵敏度（8 5%)和高特异度(9 1%)15。然而,本研究结果中HBP及各炎性指标诊断血流感染的AUC均不高，其原因可能在于本研究对象涵盖了菌血症、败血症和脓毒症患者，存在病原菌尚未引发炎症反应的情况,且血培养阴性患者亦可能存在其他部位的感染,导致血培养阴性组的血清炎性指标水平亦上升。3.2HBP联合PCT检测为诊断血流感染的优选本研究采用ROC曲线进行比较分析后显示，HBP诊断血流感染的AUC最高，诊断效能显著优于WBC、A NC 和NLCR指标，但与PCT、C R P 相比差异不大。CRP可用作早期全身炎症的敏感指标，但由于其也受心血管疾病、自身免疫疾病等影响，容易造成血流感染的误诊。血清的PCT水平可在感染后4h增加，在6 h内达到峰值,且与全身炎症程度有关，常作为脓毒症早期诊断标志物 17-18 ,但PCT诊断血流感染的灵敏度不高,因此需要结合多种指标联合检测。本研究将HBP与多个指标组合，评价联合检测对血流感染的诊断价值。HBP结合PCT检测的AUC最高，甚至高于所有指标联合检测。刘珍等 9 的研究评价了HBP、P C T 和CRP对脓毒症的诊断效能,结果也显示HBP的AUC最高，而HBP联合PCT是最优检测组合，这与本研究的结果相近。3.3低HBP水平可能用于鉴别真菌血流感染血流感染的主要病原菌为金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、肠球菌、链球菌和凝固酶阴性葡萄球菌19 。其中,肺炎克雷伯菌（31.8 9%）、鲍曼不动杆菌（11.11%）和铜绿假单胞菌（8.2 1%)为本研究主要检出的血流感染病原菌。本研究比较了血清中各炎性指标水平在革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌血流感染患者间的差异,还进一步比较了HBP在不同病原菌致血流感染患者间的水平差异。结果显示,革兰阴性菌血流感染患者大部分血清指标水平显著高于革兰阳性菌血流感染患者，与先前报道一致 17.2 0 。这可能是源于革兰阴性菌与革兰阳性菌细胞膜成分的不同，革兰阴性菌的细胞膜主要成分为脂多糖,即内毒素，可在体外显著诱导单个核细胞炎症标志物的表达 2 1。同时,革兰阴性菌刺激免疫细胞产生的细胞因子水平也显著高于革兰阳性菌 2 。国内外关于不同病原菌感染产生的血清HBP水平差异的报道较少，研究结果间亦有差异。总体而言，本研究发现革兰阴性菌血流感染患者的血清HBP水平比革兰阳性菌血流感染患者仅有升高的趋势，但尚无差异无统计学意义（P=0.277），而两者均显著高于真菌血流感染患者,此结果与其他研究结果间存在一定差异11-12 ,可能是由于不同研究中细菌种类的分离比例不同导致。此外，Snall等 2 3 的研究显示，A族链球菌相比于金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌能诱导中性粒细胞产生更高水平的HBP,此过程涉及多种细菌表面蛋白。但本研究分离的链球菌以肺炎链球菌为主,且未发现肺炎链球菌血流感染者的血清HBP水平（中位数17.37 ng/mL)与其他菌株间存在统计学差异。?152JDiagn Concepts Pract 2023,Vol.22,No.2本研究尚存在一定的局限性，存在数据来源单一及未对血流感染患者进行详细分类等问题,在一定程度上影响了炎症指标在血流感染中的诊断评价。综上，本研究结果提示，相较于WBC、A NC 和NLCR,HBP检测对血流感染诊断更有参考价值，PCT可能是其联合检测诊断血流感染的优选。对于重症监护室、烧伤科等血流感染频发的重点科室，每日监测患者的HBP水平是可取的选择。利益冲突说明/ConflictofInterests所有作者声明不存在利益冲突。伦理批准及知情同意/EthicsApprovalandPatientConsent本文不涉及伦理批准及知情同意。作者贡献/AuthorsContributions林瀚和祖拜热古丽麦麦提阿卜拉负责数据的收集，苏同轩负责统计分析和文稿撰写。参考文献1 XIE J,WANG H,KANG Y,et al.The Epidemiology ofSepsis in Chinese ICUs:A National Cross-Sectional Sur-veyJ.Crit Care Med,2020,48(3):e209-e218.2BAUER M,GERLACH H,VOGELMANN T,et al.Mor-tality in sepsis and septic shock in Europe,NorthAmerica and Australia between 2009 and 2019-resultsfrom a systematic review and meta-analysisJ.Crit Care,2020,24(1):239.3 GOTO M,AL-HASAN M N.Overall burden of blood-stream infection and nosocomial bloodstream infection inNorth America and EuropeJ.Clin Microbiol Infect,2013,19(6):501-509.4 PAOLI C J,REYNOLDS M A,SINHA M,et al.Epidemio-logy and Costs of Sepsis in the 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