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第第2节节 免疫缺陷病与免疫缺陷病与自身免疫性疾病自身免疫性疾病*免疫缺陷病（免疫缺陷病（IDD）免免疫疫系系统统因因先先天天发发育育不不全全或或后后天天因因素素所所致致免免疫疫功功能能障障碍碍所引起的疾病。所引起的疾病。*分类：分类：按其发病原因可分为：原发和获得性免疫缺陷病按其发病原因可分为：原发和获得性免疫缺陷病免疫缺陷病的共同特点：免疫缺陷病的共同特点：对各种感染的易感性增加；对各种感染的易感性增加；恶性肿瘤的发病率增高；恶性肿瘤的发病率增高；伴发自身免疫性疾病；伴发自身免疫性疾病；遗传倾向遗传倾向一、免疫缺陷病一、免疫缺陷病1 原发性原发性B细胞缺陷细胞缺陷 2 原发性原发性T细胞缺陷细胞缺陷3 联合免疫缺陷联合免疫缺陷4 补体系统缺陷补体系统缺陷5 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷(一一)原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病1 原发性原发性B细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷1）X-联锁无丙种球蛋白血症联锁无丙种球蛋白血症 性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症 首先由首先由Bruton报道，故又称报道，故又称Bruton病。病。*X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病；连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病；*X染色体上的染色体上的Bruton酪氨酸激酶酪氨酸激酶基因异常；基因异常；*血清中各类血清中各类Ig 水平明显降低或缺失（水平明显降低或缺失（IgG2g/L）*反复反复化脓性细菌感染化脓性细菌感染 *选选择择性性IgA缺缺陷陷是是最最常常见见的的一一种种选选择择性性Ig缺缺陷陷，常常染染色体显性或隐性遗传色体显性或隐性遗传 *血清血清IgA50mg/L，分泌型，分泌型IgA极低，极低，IgG、IgM水平水平正常或略高正常或略高 *临床症状不明显，可伴自身免疫或超敏反应临床症状不明显，可伴自身免疫或超敏反应 2）选择性）选择性IgA缺陷缺陷*X染染色色体体上上CD40L基基因因突突变变T细细胞胞与与B细细胞胞协协同同作作用用受受阻阻，B细胞不能增殖和细胞不能增殖和Ig类型转换，只能产生类型转换，只能产生IgM。*性联高性联高IgM综合征（综合征（HIM）患者多为男性）患者多为男性 *血血清清IgM增增高高或或正正常常，但但对对TD-Ag 仅仅有有弱弱的的IgM应应答答，IgG、IgA、IgE均明显降低或缺乏，均明显降低或缺乏，IgD正常或增高正常或增高 *反复胞外细菌感染和某些机会感染反复胞外细菌感染和某些机会感染 Ig类别转换障碍类别转换障碍3）性联高）性联高IgM综合征综合征2 原发性原发性T细胞缺陷细胞缺陷 孕孕娠娠早早期期第第III、IV咽咽囊囊神神经经嵴嵴发发育育障障碍碍，胸胸腺腺、甲甲状状旁旁腺腺、主主动动脉脉弓、唇和耳等发育不全。弓、唇和耳等发育不全。1）DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）综合征（先天性胸腺发育不全）2）T细胞信号转导的缺陷细胞信号转导的缺陷 *胸胸腺腺上上皮皮细细胞胞发发育育不不全全，T细细胞胞发发育育障障碍碍，细细胞胞免免疫疫和和T细胞依赖的抗体产生缺陷细胞依赖的抗体产生缺陷 *易发生胞内寄生菌、病毒和真菌感染易发生胞内寄生菌、病毒和真菌感染 *胚胎胸腺移植治疗该病有效胚胎胸腺移植治疗该病有效3 联合免疫缺陷联合免疫缺陷（1）重症联合免疫缺陷病）重症联合免疫缺陷病（2）毛细血管扩张性共济失调综合征）毛细血管扩张性共济失调综合征4 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷粒细胞减少症和粒细胞缺乏症粒细胞减少症和粒细胞缺乏症 *粒细胞减少症：外周血嗜中性粒细胞粒细胞减少症：外周血嗜中性粒细胞1500/mm2 粒细胞缺乏症：外周血嗜中性粒细胞几乎缺如粒细胞缺乏症：外周血嗜中性粒细胞几乎缺如 *病因：髓样干细胞分化障碍病因：髓样干细胞分化障碍 *临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎 吞噬细胞功能缺陷吞噬细胞功能缺陷 *趋化功能缺陷（懒白细胞综合征）趋化功能缺陷（懒白细胞综合征）*粘附功能缺陷（粘附功能缺陷（白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷LAD）*杀杀菌菌功功能能缺缺陷陷（慢慢性性肉肉芽芽肿肿病病和和Chediak-Higashi综综合征）合征）例：例：慢性肉芽肿病，慢性肉芽肿病，CGD 编码编码NADPH氧化酶系统的基因缺陷氧化酶系统的基因缺陷 吞噬细胞缺乏吞噬细胞缺乏NADPH氧化酶氧化酶 杀菌作用受阻杀菌作用受阻 抗原持续存在抗原持续存在 CD4+T细胞介导的细胞介导的DTH 形成肉牙肿形成肉牙肿5 补体系统缺陷补体系统缺陷补体固有成分缺陷补体固有成分缺陷 抗感染能力低下抗感染能力低下 易发化脓菌感染易发化脓菌感染补体调节分子缺陷补体调节分子缺陷（C1NH缺陷）缺陷）C2裂解失控，裂解失控，C2a蓄积蓄积 血管通透性增高血管通透性增高 皮肤粘膜水肿皮肤粘膜水肿补体受体缺陷补体受体缺陷（DAF受体缺陷）受体缺陷）红细胞缺乏红细胞缺乏DAF受体受体 对补体介导的溶解作用敏感对补体介导的溶解作用敏感 阵发性夜间血红蛋白尿阵发性夜间血红蛋白尿 许多因素可以影响许多因素可以影响细胞免疫和体液免疫，细胞免疫和体液免疫，导致免疫功能低下。常导致免疫功能低下。常见的引起继发性免疫缺见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：营养不陷的因素包括：营养不良；感染；药物；肿瘤良；感染；药物；肿瘤等。等。（二）获得性免疫缺陷病（二）获得性免疫缺陷病l 继发于某些疾病的继发于某些疾病的免疫缺陷病免疫缺陷病l 感染性疾病感染性疾病l 非感染性疾病非感染性疾病l 医源性免疫缺陷病医源性免疫缺陷病（二）获得性免疫缺陷病（二）获得性免疫缺陷病1、感染导致的免疫缺陷病、感染导致的免疫缺陷病2、肿瘤肿瘤3、营养不良、营养不良4、医源性因素、医源性因素继发性免疫缺陷综合征继发性免疫缺陷综合征（AIDS）*发生在其他疾病基础上或某些理化因发生在其他疾病基础上或某些理化因素、生物因素所致的免疫功能障碍，如素、生物因素所致的免疫功能障碍，如照射、化疗、某些病原微生物及寄生虫照射、化疗、某些病原微生物及寄生虫感染、免疫系统恶性增生等。感染、免疫系统恶性增生等。*获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征(AIDS)：是由是由HIV引起引起的免疫缺陷病，病人以的免疫缺陷病，病人以CD4+细胞减少为主要细胞减少为主要特征，同时伴有反复机会感染、恶性肿瘤以及特征，同时伴有反复机会感染、恶性肿瘤以及中枢神经系统退化。中枢神经系统退化。概概 述述传染原传染原AIDS患者；患者；HIV感染者；感染者；传播途径传播途径*性传播性传播:同性恋传播多，约同性恋传播多，约60%70%；异性转播；异性转播较少，约较少，约20%；*注射途径：静脉吸毒约注射途径：静脉吸毒约20%、输血、血液制品、输血、血液制品3%；*母婴垂直传播；母婴垂直传播；*其他：如器官移植、人工受精、医护等；其他：如器官移植、人工受精、医护等；AIDS的发病机理的发病机理及免疫性及免疫性 1.HIV易感细胞：易感细胞：*主要是主要是CD4+细胞，如细胞，如 CD4+T细胞、单核巨细胞、单核巨噬细胞、噬细胞、HIV在细胞内增殖，引起这些细胞病变在细胞内增殖，引起这些细胞病变或死亡，造成以或死亡，造成以CD4+T细胞缺损为中心的严重免细胞缺损为中心的严重免疫缺陷疫缺陷。*DC、神经胶质细胞以及神经元细胞等可少量神经胶质细胞以及神经元细胞等可少量表达表达CD4,亦可被亦可被HIV侵犯，并在细胞中轻度增殖，侵犯，并在细胞中轻度增殖，常造成相应系统感染致病；常造成相应系统感染致病；2.HIV感染细胞机制感染细胞机制 *CD4分子是分子是HIV的主要受体，的主要受体，HIVgp120羧基端羧基端与与CD4+细胞表面细胞表面CD4分子的分子的V1区高亲和力结合；区高亲和力结合；*辅助受体的作用：融合因子辅助受体的作用：融合因子(LESTR/CC-CKR)；*亲亲T细胞细胞HIV 株进入靶细胞的辅助受体是株进入靶细胞的辅助受体是LESTR,亲亲M HIV株的辅助分子是株的辅助分子是CC-CKR-5或或CC-CKR-4,均属均属7tm受体家族。辅助受体与受体家族。辅助受体与CD4 共同在共同在HIV感染的不同阶段起着重要作用。感染的不同阶段起着重要作用。*融合受体与融合受体与HIV感染感染CD4-细胞有关；细胞有关；*FcR和补体受体的作用；和补体受体的作用；3.AIDS时时CD4+细胞减少的机制细胞减少的机制 (1)(1)HIVHIV及其胞膜蛋白的直接致病作用及其胞膜蛋白的直接致病作用 破坏靶细胞；破坏靶细胞；*大量病毒芽生大量病毒芽生破坏细胞膜破坏细胞膜细胞溶解；细胞溶解；*感染细胞内非整合性病毒感染细胞内非整合性病毒DNA、mRNA和病毒和病毒核心抗原核心抗原干扰细胞功能；干扰细胞功能；*感染细胞表达的感染细胞表达的gp120与未感染细胞与未感染细胞CD4分子分子结合结合细胞融合，形成合胞体细胞融合，形成合胞体多核巨细胞多核巨细胞细胞细胞膜通透性改变、细胞代谢异常膜通透性改变、细胞代谢异常细胞死亡；细胞死亡；*病毒复制加速病毒复制加速宿主淋巴样组织破坏宿主淋巴样组织破坏HIV释释放和外周血感染放和外周血感染AIDS;(2)(2)对对HIVHIV感染细胞的特异性胞毒作感染细胞的特异性胞毒作用用*CTL的胞毒效应：的胞毒效应：CD8+CTL;CD4+CTL;可通过旁观效应杀伤未感可通过旁观效应杀伤未感染的细胞；染的细胞；*ADCC及及CDC效应杀伤效应杀伤HIV感染的靶细感染的靶细胞：胞：CD4+T细胞吸附细胞吸附gp120+抗抗gp120抗体抗体/补体补体 CD4+细胞溶解。细胞溶解。(3)(3)HIVHIV诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡*gp120或或gp120-抗抗gp120抗体复合物使抗体复合物使CD4分子交联分子交联激活钙通道激活钙通道胞内胞内Ca+细胞凋亡细胞凋亡；*gp120与未感染与未感染HIV的的T细胞表面细胞表面CD4分子交联分子交联旁邻旁邻CD4+T细胞凋亡；细胞凋亡；*HIVgp160与与CD4交联交联fas表达表达靶细胞凋亡靶细胞凋亡；*tat蛋白诱导蛋白诱导HIV感染细胞对感染细胞对Fas介导凋亡敏感性介导凋亡敏感性；*HIV感染感染增加内源性细胞因子增加内源性细胞因子(TH2)分泌分泌活化的活化的TH细胞凋亡；细胞凋亡；*II型细胞因子型细胞因子(IL-4,IL-10)促进促进CD8+细胞凋亡。细胞凋亡。*HIVgp120及及gp41蛋白结构与蛋白结构与MHC-II类分子有同源性，类分子有同源性，抗抗gp120及及gp41抗体与抗体与MHC-II类分子有交叉反应性；类分子有交叉反应性；*HIVgp120与与IL-2具有同源性，产生交叉反应抗体；具有同源性，产生交叉反应抗体；*CD4+细胞表面有细胞表面有gp120抗原性改变抗原性改变自身免疫自身免疫。5.gp120干扰干扰T细胞的抗原识别与激活细胞的抗原识别与激活*干扰干扰CD4分子与分子与MHC-II类分子的结合。类分子的结合。4.自身免疫机制自身免疫机制 6.HIV超抗原作用激活多克隆超抗原作用激活多克隆T、B细胞细胞*过度激活过度激活CD4+T细胞细胞细胞无反应性或死亡；细胞无反应性或死亡；*激活多克隆激活多克隆B细胞细胞B细胞功能紊乱，体液免疫功能细胞功能紊乱，体液免疫功能 7.HIV对其他免疫细胞的损伤对其他免疫细胞的损伤 HIV可感染单核巨噬细胞，可损伤其杀伤、粘附、趋化可感染单核巨噬细胞，可损伤其杀伤、粘附、趋化及其抗原提呈能力。及其抗原提呈能力。8.HIV感染的自限性感染的自限性 *CD4分子的下降分子的下降阻止超感染；阻止超感染；*CD4分子的负表达分子的负表达阻止阻止CD4与与gp120交联交联防止凋亡防止凋亡的发生；的发生；*CD8+细胞分泌细胞分泌HIV抑制因子抑制因子抑制抑制HIV吸附及穿入细胞。吸附及穿入细胞。潜伏期长，病程发展缓慢，临床表现复杂与多潜伏期长，病程发展缓慢，临床表现复杂与多样性。样性。1.急性感染急性感染 一过性传染性单核细胞增多症、症状起病急、非特异性症状。一过性传染性单核细胞增多症、症状起病急、非特异性症状。2.无症状性感染无症状性感染 持续持续210年，血中年，血中Ab+,无任何症状。无任何症状。3.持续性全身淋巴结肿大综合征持续性全身淋巴结肿大综合征 直径直径1cm+，持续持续3个个月，无其他原因。月，无其他原因。4.AIDS相关综合征相关综合征*具有非特异性症状，淋巴结肿大，持续一月以上的不规则发热、盗汗，体重下降达具有非特异性症状，淋巴结肿大，持续一月以上的不规则发热、盗汗，体重下降达10%，腹泻、肝脾肿大等；，腹泻、肝脾肿大等；*以上症状以上症状+神经系统症状。神经系统症状。HIV感染的临床表现感染的临床表现5.AIDS*病人主要表现为细胞免疫功能明显低下，淋巴细胞减少病人主要表现为细胞免疫功能明显低下，淋巴细胞减少；*CD4/CD8比值倒值，迟发型超敏反应减弱或消失；比值倒值，迟发型超敏反应减弱或消失；AIDS典型的临床表现为机会性感染、肿瘤和神经系统异常典型的临床表现为机会性感染、肿瘤和神经系统异常；1）机会性感染机会性感染*病毒：病毒：CMV、EBV、HBV、HSV；*真菌：真菌：白色念珠菌、隐球菌；白色念珠菌、隐球菌；*原虫：卡氏肺囊虫、弓形虫；原虫：卡氏肺囊虫、弓形虫；*细菌：乌胞内分支杆菌；细菌：乌胞内分支杆菌；2）恶性肿瘤恶性肿瘤Kaposi肉瘤、肉瘤、Sarcoma,淋巴瘤等。淋巴瘤等。实验室检查实验室检查 1.查抗体查抗体；2.查病毒：查病毒：培养分离；培养分离；测测RTE及病毒及病毒Ag；病毒核酸。病毒核酸。3.查细胞免疫功能：查细胞免疫功能：CD4/CD8比值比值AIDS的防治的防治1.加强加强AIDS的卫生防疫管理的卫生防疫管理 *切断传播途径；切断传播途径；*加强卫生宣教；加强卫生宣教；*建全监测系统；建全监测系统；*严格边境检疫；严格边境检疫；*血液制品检测；血液制品检测；*解除歧视解除歧视。2.特异性预防疫苗的研制特异性预防疫苗的研制*基因工程亚单位疫苗：基因工程亚单位疫苗：gp120,gp160,gp41的克隆、表达与效果考核；的克隆、表达与效果考核；*合成寡肽疫苗，如合成寡肽疫苗，如gp41；*重组病毒载体疫苗；重组病毒载体疫苗；*存在最大问题是存在最大问题是HIV胞膜蛋白的变异胞膜蛋白的变异,特别是特别是gp120；3.抗抗HIV的药物治疗的药物治疗*HIV RTE抑制剂：抑制剂：高活性抗逆转录病毒治疗高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)。*阻断或抑制阻断或抑制HIV对细胞内成分的利用；对细胞内成分的利用；*2-3双脱氧核苷酸类似物、叠氮脱双脱氧核苷酸类似物、叠氮脱氧胸苷氧胸苷(AZT)及双脱氧肌苷等药物能干及双脱氧肌苷等药物能干扰病毒扰病毒DNA的合成，抑制的合成，抑制HIV在体内在体内增殖；增殖；*可溶性可溶性CD4分子可结合病毒阻止其分子可结合病毒阻止其对细胞的感染；对细胞的感染；*可溶性可溶性CD4与细菌毒素的结合物可与细菌毒素的结合物可选择性地杀伤有选择性地杀伤有gp120表达的细胞；表达的细胞；*抑制抑制HIV调节基因调节基因tat的反式激活功的反式激活功能的化合物，可阻止病毒的复制。能的化合物，可阻止病毒的复制。4.基因工程生物制剂基因工程生物制剂Many immunodeficiency diseases are rooted in defective cell interactions or signaling pathways 免疫缺陷病的治疗原则应用抗生素和抗病毒药物应用免疫制剂移植免疫活性细胞基因治疗 自身免疫自身免疫（autoimmunity）是是指指机机体体针针对对自自身身抗抗原原产产生生的的免免疫疫应应答。答。自身免疫病自身免疫病（autoimmune disease，AID）由由于于自自身身免免疫疫引引起起自自身身组组织织损损伤伤并并表表现出临床症状的疾病。现出临床症状的疾病。二、自身免疫性疾病二、自身免疫性疾病自身免疫病的共同特征自身免疫病的共同特征1、多数自身免疫性疾病病因不明；多数自身免疫性疾病病因不明；2、患者女性多见，发病率随年龄增高，有、患者女性多见，发病率随年龄增高，有遗传倾向；遗传倾向；3、存在自身抗体和（或）自身反应性、存在自身抗体和（或）自身反应性T细细胞；胞；4、疾病的重叠现象；、疾病的重叠现象；5、病程迁延，发作与缓解交替；、病程迁延，发作与缓解交替；6、免疫抑制剂治疗有一定疗效、免疫抑制剂治疗有一定疗效资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看