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免免 疫疫 缺缺 陷陷 病病医学院免疫学教研室医学院免疫学教研室 陈陈 思思E-mail：泡泡 泡泡 男男 孩孩这是一个特殊的孩子，这是一个特殊的孩子，生活在一个特殊的环境里生活在一个特殊的环境里死是必然的，死是必然的，什么时候死是偶然的什么时候死是偶然的 从进入世界的那一刻起，就注定只能是一个过客从进入世界的那一刻起，就注定只能是一个过客 说说这个故事说说这个故事1971年年9月月21日，他出生在美国德克萨斯州日，他出生在美国德克萨斯州休斯敦市的圣鲁克医院。从出生那一刻起，休斯敦市的圣鲁克医院。从出生那一刻起，他就生活在一个无菌透明的塑料隔离罩中，他就生活在一个无菌透明的塑料隔离罩中，因为他患有一种及其罕见的基因缺陷疾病因为他患有一种及其罕见的基因缺陷疾病“重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病（简称（简称SCID）”。他的体内没有任何免疫系统，没有任何抵他的体内没有任何免疫系统，没有任何抵御细菌、病毒的能力。御细菌、病毒的能力。对他来说，泡泡外面的世界充满着致命的威胁，甚至连母亲一个充满疼爱的吻或者拥抱，都可能会给他带来可怕的后果。大部分患有“重症联合免疫缺陷病”的新生儿都在出生后不久夭折了。医生们认为唯一的治疗方法就是进行骨髓移植手术。但是医学测试发现，“泡泡男孩”父亲、母亲和姐姐的骨髓都与他的骨髓不匹配，而医生们向全球征求合适的骨髓干细胞供体的努力也毫无结果。日复一日，年复一年，“泡泡男孩”在泡泡里等待着，但希望慢慢变成了失望，为他治疗的医生也一个个离他而去。与世隔绝的压抑和孤寂随着他年龄的增长与日俱增。那些曾经把“泡泡男孩”案例称为医学史上的奇迹的人们开始反思并决定，不能再把一个活生生的孩子像实验用的小白鼠一样囚禁在牢笼里了！重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病 1983年底，新任主治医生为年底，新任主治医生为“泡泡男孩泡泡男孩”移植了姐姐凯瑟琳移植了姐姐凯瑟琳的骨髓干细胞，虽然两人的骨髓的骨髓干细胞，虽然两人的骨髓并不完全匹配。手术后，凯瑟琳并不完全匹配。手术后，凯瑟琳骨髓内潜伏的致命病毒就侵入了骨髓内潜伏的致命病毒就侵入了他脆弱的身体，并肆意地大量繁他脆弱的身体，并肆意地大量繁殖，医生竭尽全力为他抢救也无殖，医生竭尽全力为他抢救也无济于事。最终，医生放弃了治疗，济于事。最终，医生放弃了治疗，把把“泡泡男孩泡泡男孩”从禁锢了他从禁锢了他12年年的泡泡里抱了出来。的泡泡里抱了出来。1984年年2月月22日，与病魔和孤独斗争了日，与病魔和孤独斗争了12年半的年半的“泡泡男孩泡泡男孩”享受着生命享受着生命的尊严与自由，静静地离开了人的尊严与自由，静静地离开了人世。这个男孩的名字叫世。这个男孩的名字叫“大卫大卫威特威特”。重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病免疫缺陷病的概念和分类免疫缺陷病的概念和分类免疫缺陷病（免疫缺陷病（免疫缺陷病（免疫缺陷病（Immunodeficiency disease,IDDImmunodeficiency disease,IDD）免疫系统先天发育不全免疫系统先天发育不全免疫系统先天发育不全免疫系统先天发育不全或或或或后天损害使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致后天损害使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致后天损害使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致后天损害使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍免疫功能障碍免疫功能障碍免疫功能障碍所所所所出现的出现的出现的出现的临床综合征临床综合征临床综合征临床综合征。分类：分类：分类：分类：原发性免疫缺陷病（先天性）原发性免疫缺陷病（先天性）原发性免疫缺陷病（先天性）原发性免疫缺陷病（先天性）（Primary Immunodeficiency disease,Primary Immunodeficiency disease,PIDDPIDD）获得性免疫缺陷病（继发性）获得性免疫缺陷病（继发性）获得性免疫缺陷病（继发性）获得性免疫缺陷病（继发性）（Acquired Immunodeficiency disease,Acquired Immunodeficiency disease,AIDDAIDD）免疫缺陷病的特点免疫缺陷病的特点 对各种病原体易感性增高对各种病原体易感性增高1 易发生恶性肿瘤易发生恶性肿瘤2 易伴发自身免疫性疾病易伴发自身免疫性疾病3 有遗传倾向有遗传倾向4原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病分类：分类：分类：分类：n 原发性原发性B细胞缺陷病细胞缺陷病n T细胞缺陷病细胞缺陷病n 联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病n 吞噬细胞功能缺陷吞噬细胞功能缺陷n 补体缺陷病补体缺陷病定义：定义：定义：定义：由于免疫系统由于免疫系统由于免疫系统由于免疫系统遗传基因异常遗传基因异常遗传基因异常遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致或先天性免疫系统发育障碍而致或先天性免疫系统发育障碍而致或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功免疫功免疫功免疫功能不全引起的疾病。能不全引起的疾病。能不全引起的疾病。能不全引起的疾病。一、原发性一、原发性B细胞缺陷细胞缺陷定义：定义：是由于是由于B细胞先天性发育不全，或由于细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受细胞不能接受T细胞传细胞传递的信号，而递的信号，而导致抗体产生减少导致抗体产生减少的一类疾病，以的一类疾病，以体内体内Ig水平降低或缺水平降低或缺失为特征失为特征，T细胞数目正常。细胞数目正常。分类：分类：1、X性联锁无丙种球蛋白血症性联锁无丙种球蛋白血症（X-linked agamaglobulinemia，XLA）：最常见的原发性：最常见的原发性B细胞缺陷病细胞缺陷病X连锁隐性遗传，多见于连锁隐性遗传，多见于男性男性婴幼儿婴幼儿，Btk基因突变或缺失，基因突变或缺失，B细胞发育停滞于前细胞发育停滞于前B细胞状态，导致细胞状态，导致成熟成熟B细胞数目减少甚至缺失。细胞数目减少甚至缺失。特点：血清中各类特点：血清中各类Ig水平明显降低或缺失，而水平明显降低或缺失，而T细胞数量及功能正常，细胞数量及功能正常，临床上以临床上以反复化脓性细菌感染反复化脓性细菌感染为特征。为特征。2、选择性、选择性IgA缺陷缺陷3、X-性联高性联高IgM综合征综合征二、原发性二、原发性T细胞缺陷细胞缺陷 定义：定义：定义：定义：涉及涉及涉及涉及T T细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病，间细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病，间细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病，间细胞发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷病，间接影响单核接影响单核接影响单核接影响单核/巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞和B B细胞，常伴有体液免疫缺陷。细胞，常伴有体液免疫缺陷。细胞，常伴有体液免疫缺陷。细胞，常伴有体液免疫缺陷。分类：分类：分类：分类：1 1、DiGeorgeDiGeorge综合征：综合征：综合征：综合征：先天性胸腺发育不全先天性胸腺发育不全先天性胸腺发育不全先天性胸腺发育不全2 2、T T细胞活化和功能缺陷；细胞活化和功能缺陷；细胞活化和功能缺陷；细胞活化和功能缺陷；三、原发性联合免疫缺陷三、原发性联合免疫缺陷 重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（SCIDSCID）：）：）：）：骨骼干细胞的骨骼干细胞的骨骼干细胞的骨骼干细胞的T T、B B细胞细胞细胞细胞发育疾病，染色体隐性遗传和发育疾病，染色体隐性遗传和发育疾病，染色体隐性遗传和发育疾病，染色体隐性遗传和X-X-性连锁隐性遗传两种类型。性连锁隐性遗传两种类型。性连锁隐性遗传两种类型。性连锁隐性遗传两种类型。X-X-性连锁重症联合免疫缺陷病：性连锁重症联合免疫缺陷病：性连锁重症联合免疫缺陷病：性连锁重症联合免疫缺陷病：XSCIDXSCID中最为常见者，约中最为常见者，约中最为常见者，约中最为常见者，约46%46%为为为为X X性连锁遗传缺陷。为性连锁遗传缺陷。为性连锁遗传缺陷。为性连锁遗传缺陷。为X X性连锁遗传缺陷，其发病性连锁遗传缺陷，其发病性连锁遗传缺陷，其发病性连锁遗传缺陷，其发病机制是机制是机制是机制是IL-2RrIL-2Rr链基因突变，使链基因突变，使链基因突变，使链基因突变，使T T细胞发育停滞于细胞发育停滞于细胞发育停滞于细胞发育停滞于pro-Tpro-T阶段。阶段。阶段。阶段。常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病 伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病 共济失调共济失调共济失调共济失调-毛细血管扩张症毛细血管扩张症毛细血管扩张症毛细血管扩张症四、补体系统缺陷四、补体系统缺陷 特点：特点：特点：特点：多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传），少见多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传），少见多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传），少见多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传），少见的原发性免疫缺陷。的原发性免疫缺陷。的原发性免疫缺陷。的原发性免疫缺陷。分类：分类：分类：分类：1 1、遗传性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿：常见的：常见的：常见的：常见的补体缺陷病补体缺陷病补体缺陷病补体缺陷病，由，由，由，由C1INHC1INH基因缺陷病所致，这种补体调节蛋白缺乏可基因缺陷病所致，这种补体调节蛋白缺乏可基因缺陷病所致，这种补体调节蛋白缺乏可基因缺陷病所致，这种补体调节蛋白缺乏可引起引起引起引起C2C2裂解失裂解失裂解失裂解失控，控，控，控，C2aC2a产生过多产生过多产生过多产生过多，导致血管通透性增高、皮肤黏膜水肿、，导致血管通透性增高、皮肤黏膜水肿、，导致血管通透性增高、皮肤黏膜水肿、，导致血管通透性增高、皮肤黏膜水肿、水肿发生于水肿发生于水肿发生于水肿发生于喉头可导致窒息死亡喉头可导致窒息死亡喉头可导致窒息死亡喉头可导致窒息死亡。2 2、阵发性夜间血红蛋白尿、阵发性夜间血红蛋白尿、阵发性夜间血红蛋白尿、阵发性夜间血红蛋白尿。五、吞噬细胞缺陷五、吞噬细胞缺陷 1 1、中性粒细胞数量减少：、中性粒细胞数量减少：、中性粒细胞数量减少：、中性粒细胞数量减少：由于遗传因素导致髓样干细胞分化发育障由于遗传因素导致髓样干细胞分化发育障由于遗传因素导致髓样干细胞分化发育障由于遗传因素导致髓样干细胞分化发育障碍而导致。碍而导致。碍而导致。碍而导致。2 2、吞噬细胞功能缺陷：、吞噬细胞功能缺陷：、吞噬细胞功能缺陷：、吞噬细胞功能缺陷：趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，可导致吞噬细胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽肿病（可导致吞噬细胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽肿病（可导致吞噬细胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽肿病（可导致吞噬细胞功能缺陷，代表性疾病慢性肉芽肿病（CGDCGD）。）。）。）。造血干细胞造血干细胞髓样祖细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞细胞粒细胞前体细胞细胞前前B B细胞细胞前前T T细胞细胞吞噬细胞吞噬细胞成熟成熟B B细胞细胞成熟成熟T T细胞细胞浆细胞浆细胞效应效应T T细胞细胞定义：定义：是是是是后天因素造成后天因素造成后天因素造成后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。疾病。疾病。疾病。诱发因素：诱发因素：1 1、非感染性因素：、非感染性因素：、非感染性因素：、非感染性因素：（1 1）恶性肿瘤）恶性肿瘤）恶性肿瘤）恶性肿瘤：免疫系统肿瘤，患者免疫系统常发生进行性损伤，导致免疫功：免疫系统肿瘤，患者免疫系统常发生进行性损伤，导致免疫功：免疫系统肿瘤，患者免疫系统常发生进行性损伤，导致免疫功：免疫系统肿瘤，患者免疫系统常发生进行性损伤，导致免疫功能障碍。能障碍。能障碍。能障碍。（2 2）营养不良）营养不良）营养不良）营养不良（3 3）医源性免疫缺陷）医源性免疫缺陷）医源性免疫缺陷）医源性免疫缺陷：免疫抑制药物和放射性损伤：免疫抑制药物和放射性损伤：免疫抑制药物和放射性损伤：免疫抑制药物和放射性损伤2 2、感染、感染、感染、感染：病毒感染，包括：病毒感染，包括：病毒感染，包括：病毒感染，包括人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIVHIV）、麻疹病毒、风疹病毒、麻疹病毒、风疹病毒、麻疹病毒、风疹病毒、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、巨细胞病毒、巨细胞病毒、巨细胞病毒、EBEB病毒等。病毒等。病毒等。病毒等。获得性免疫综合征获得性免疫综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome,Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）：）：感染感染HIV病毒后继发的疾病，也称病毒后继发的疾病，也称艾滋病。艾滋病。获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病艾滋病对人类的威胁艾滋病对人类的威胁全球全球2010年艾滋病病毒（年艾滋病病毒（HIV）携带者数量创新高，大约）携带者数量创新高，大约有有3400万人。万人。艾滋病防治地区差异依然明显，非洲和亚洲部分地区仍是艾滋病防治地区差异依然明显，非洲和亚洲部分地区仍是“重灾区重灾区”。以撒哈拉以南非洲为例，这一地区人口数量。以撒哈拉以南非洲为例，这一地区人口数量占全球总数占全球总数12%，艾滋病病毒携带者去年占全球总数，艾滋病病毒携带者去年占全球总数68%，全球大约，全球大约70%新增感染者来自这一地区，艾滋病病毒相新增感染者来自这一地区，艾滋病病毒相关病因死亡人数接近全球总数一半。关病因死亡人数接近全球总数一半。津巴布韦是全球艾滋病发病率最高的国家，每津巴布韦是全球艾滋病发病率最高的国家，每4个成年人个成年人中就有中就有1人携带艾滋病病毒。人携带艾滋病病毒。我国艾滋病的流行特点我国艾滋病的流行特点2011年我国新发艾滋病感染者估计约年我国新发艾滋病感染者估计约4.8万人。截至万人。截至2011年年底，估计我国现存活艾滋病感染者和病人将超过年年底，估计我国现存活艾滋病感染者和病人将超过78万万人，其中病人超过人，其中病人超过10万人。万人。发病率前发病率前6位的省和自治区分别是云南、河南、广西、新位的省和自治区分别是云南、河南、广西、新疆、广东和四川，占到报告总数的疆、广东和四川，占到报告总数的80%。青壮年群体受威胁最大。在中国的艾滋病病毒感染者中，青壮年群体受威胁最大。在中国的艾滋病病毒感染者中，20-29岁年龄组感染人数最多，占岁年龄组感染人数最多，占51.9%；其次为；其次为30-39岁岁年龄组，占年龄组，占30.6%。两个年龄组合计的艾滋病病毒感染者。两个年龄组合计的艾滋病病毒感染者占总数的占总数的82.5%。AIDS的细胞基础的细胞基础当疾病发展到后期出现另一种类型细胞数量的降低当疾病发展到后期出现另一种类型细胞数量的降低CD8+细胞毒性杀伤细胞细胞毒性杀伤细胞发病过程中一种类型的细胞数量减少发病过程中一种类型的细胞数量减少CD4+T辅助细胞辅助细胞疾病发生以前总是出现疾病发生以前总是出现CD4+细胞的数量降低细胞的数量降低认为认为AIDS是一种病毒引起的传染病是一种病毒引起的传染病CD4+T细胞是主要的靶细胞细胞是主要的靶细胞没有感染AIDS的发病机制的发病机制感染gp120 CD4CD4 抗原抗原辅助受体辅助受体CD4+细胞细胞HIV gp120 结合结合CD4/辅助受体辅助受体CD4+细胞细胞CD4 抗原抗原辅助受体辅助受体HIV进入细胞后的损伤机制（进入细胞后的损伤机制（1）1、CD4+T细胞的直接损伤机制：细胞的直接损伤机制：病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤；或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤；抑制细胞膜磷脂合成抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能；，影响细胞膜功能；gp120分子与周围未感染细胞的分子与周围未感染细胞的CD4分子结合，分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡；加速细胞死亡；病毒增殖时产生大量未整合的病毒病毒增殖时产生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，干干扰细胞正常代谢扰细胞正常代谢；HIV感染并感染并损伤骨髓损伤骨髓CD34+前体细胞前体细胞。2、CD4+T细胞的间接损伤机制：细胞的间接损伤机制：HIV诱导感染细胞诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的作用；，并抑制正常细胞生长因子的作用；HIV诱生特异性诱生特异性CTL或抗体或抗体，通过特异性细胞毒作用或，通过特异性细胞毒作用或ADCC效应杀伤表达病毒效应杀伤表达病毒抗原抗原CD4+T细胞；细胞；HIV编码产物编码产物有超抗原样作用，可引起表达有超抗原样作用，可引起表达TCRV链的链的CD4+T细胞死亡。细胞死亡。3、HIV诱导诱导CD4+T细胞凋亡细胞凋亡HIV进入细胞后的损伤机制（进入细胞后的损伤机制（2）B细胞：细胞：gp4+的羧基末端肽段能诱导的羧基末端肽段能诱导多克隆多克隆B细胞激活细胞激活，导致高丙种导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身抗体球蛋白血症并产生多种自身抗体。由于。由于B细胞功能紊乱，患者抗体应细胞功能紊乱，患者抗体应答能力下降。答能力下降。巨噬细胞：巨噬细胞：损伤其趋化、黏附和杀菌功能损伤其趋化、黏附和杀菌功能，使其抗原提呈能力下降。，使其抗原提呈能力下降。树突状细胞：树突状细胞：树突状细胞是树突状细胞是HIV感染的重要靶细胞和感染的重要靶细胞和病毒的庇护所病毒的庇护所，通过通过Fc受体结合病毒受体结合病毒-抗体复合物，抗体复合物，成为成为HIV的贮存库的贮存库，数目大幅减少，数目大幅减少，功能下降。功能下降。NK细胞：细胞：分泌分泌IFN-和和TNF-等细胞因子的能力下降，其等细胞因子的能力下降，其细胞毒活性细胞毒活性下降下降。艾滋病的临床表现艾滋病的临床表现HIV感染急性期：感染急性期：无明显症状仅表现流感症状，无明显症状仅表现流感症状，可检出抗病毒囊膜蛋可检出抗病毒囊膜蛋白白gp41、gp120和抗核心蛋白和抗核心蛋白p24抗体；抗体；潜伏期：潜伏期：6个月至个月至5年，甚至长达年，甚至长达10-12年，年，CD4+T细胞数量逐步减细胞数量逐步减少，少，CD8+T数目相对不变，数目相对不变，CD4/CD8比值降低；比值降低；HIV感染外周淋巴感染外周淋巴组织组织CD4+T遭破坏；遭破坏；淋巴组织结构逐渐破坏、细胞和体液免疫缺陷；淋巴组织结构逐渐破坏、细胞和体液免疫缺陷；症状期：症状期：发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等；发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等；典型典型AIDS发病期：发病期：机体感染：机体感染：白色念珠菌、卡氏肺囊虫白色念珠菌、卡氏肺囊虫、弓形虫弓形虫等；等；恶性肿瘤：恶性淋巴瘤；恶性肿瘤：恶性淋巴瘤；神经系统异常：痴呆。神经系统异常：痴呆。艾滋病的传播方式艾滋病的传播方式性接触传播：性接触传播：包括同性恋、双性恋或异性恋；包括同性恋、双性恋或异性恋；血源性传播：血源性传播：输入输入HIV阳性的血液或血制品，静脉吸毒者阳性的血液或血制品，静脉吸毒者共用共用HIV污染的注射器和针头；污染的注射器和针头；母婴垂直传播：母婴垂直传播：HIV可经胎盘或产程中母血或阴道分泌物可经胎盘或产程中母血或阴道分泌物传播，产后可通过乳汁传播。传播，产后可通过乳汁传播。