单基因病医学宣教.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,本章重点提示,概念：基因座、等位基因、纯合子、杂合子、基因型、表现型、共显性、复等位基因、外显率、表现度、早现遗传、遗传印迹、遗传异质性、交叉遗传,AD,、,AR,、,XD,、,XR,系谱特点、代表疾病,AD,遗传的类型（,ABO,血型）,动态突变的代表疾病,系谱分析：（,1,）绘制系谱；（,2,）确定遗传方式；,（,3,）说明判断依据；（,4,）写出先证者及双亲基因型,线粒体,DNA,的遗传特点,代表性线粒体遗传病,1,本章介绍主要内容,:,遗传学基本定律,常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传,X,连锁显性遗传,X,连锁隐性遗传,Y,连锁遗传,线粒体遗传,2,1.,遗传学基本术语,基因座（,Locus,）,:,指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因,.,等位基因（,Alleles,）,:,在同源染色体的同一基因座上的的基因,.,复等位基因（,MultipleAlleles,）,:,在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因,.,I,A,I,B,i,3,纯合性,/,子：,如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性（,Homozygous,），这样的个体称为纯合子（,Homozygotes,）,杂合性,/,子,：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性（,Heterozygous,），这样的个体称为杂合子（,Heterozygote,）,4,复合杂合子（,Compound heterozygote,）一个个体在一个特定的位点上有两个不同的突变等位基因，称为复合杂合子。,双重杂合体（,Double heterozygote,）：在两个不同位点上每个位点带有一种突变等位基因的个体，称为双重杂合体,5,基因型,（,Genotype,）,：,是个体的遗传结构或组成。由特定基因座上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。,AA Aa aa,表现型（,Phonotype,）,：,是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能表现出来的遗传性状。,6,显性（,dominant,）：,等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因，所决定的性状为显性性状。,隐性（,recessive,）,等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性基因，这一基因决定的性状是隐性的，基因为纯合子时 才表现出性状。,显性,隐性,7,2.,遗传学 基本定律,分离律,自由组合律,连,锁,互,换,律,8,豌豆自花受粉,9,实验材料的选择,-,豌豆的性状,10,分离律,1,、实验,11,3,、假说,假说：,C,中含有控制性状发育的遗传因子；,体细胞中遗传因子成对存在，如,RR,，,rr,；,生殖,C,成熟过程中，成对的,Gene,彼此分离，生殖,C,中只有成对中的一个；,受精后合子中又恢复成对状态。,12,4,、验证,5,、结论,测交,:,F1,与亲代双隐性杂交,.,R r X r r,R r r,R r r r,1 :1,生物在形成生殖,C,时，成对的等位基因彼此分离，分别进入不同的生殖,C,，称为分离律，即,Mendal,第一定律。,13,自由组合律,实验,:P,黄圆,x,绿皱,F1,黄圆,x,黄圆,F2,黄圆 黄皱 绿圆 绿皱 表现型,9 :3 :3 :1,表现型比,4 :2 :2 :1,基因型比,解释,:YYRR x yyrr,YyRr x YyRr,14,YR Yr yR yr,YR,Yr,yR,yr,YYRR,YYRr,YyRR,YyRr,YYRr,YYrr,YyRr,Yyrr,YyRr,YyRr,yyRR,yyRr,YyRr,Yyrr,yyRr,yyrr,解释：,YYRR,X,yyrr,YyRr,X,YyRr,YR Yr yR yr,配子,15,验证与结论,Yy Yr yR yr yr,YyRr Yyrr yyRr yyrr,1,：,1,：,1,：,1,黄园 黄皱 绿园 绿皱,生物在配子形成过程中，不同对的,Gene,独立行动，可分可合是随机组合的，称为,Mendel,第二定律,F1 YyRr X yyrr p,16,连锁与互换律,果蝇杂交实验,-,完全连锁,17,雌,黑身残翅,(bbvv,),灰身长翅,(BBVV),灰身长翅,(BbVv)50%,黑身残翅,(bbvv,),灰身长翅,(BbVv,),雄,黑身残翅,(bbvv)50%,18,连 锁,连锁：,位于一条染色体上邻近位置的,Gene,表现相伴随遗传的现象，称为连锁。,连锁群,：,位于同一条染色体上的,GENE,彼此间必然是相互连锁的，构成一个连锁群（,linkage group,）,19,果蝇杂交实验,-,不完全连锁,互换,20,雄,黑身残翅,(bbvv),灰身长翅,(BbVv)42%,黑身残翅,(bbvv)42%,灰身长翅,(BBVV),黑身残翅,(bbvv),灰身长翅,(BbVv),雌,灰身残翅,(bbvv)8%,黑身长翅,(bbvv)8%,21,实验,:,灰长,B b X b b,V v v v,雌性 雄性,B b B b,V v v V,B b b b B b b b b,V v v v v v V v v,灰长 黑残 灰残 黑长,41.5 41.5 8.5 8.5,83%,亲本型,17%,交换型,分析,:,B V,和,b v,之间发生了互换,形成了新的连锁关系,叫不完全连锁，既互换。,22,结论：,在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为,连锁,律；同源染色体上的两对等位基因之间的交换现象称为,互换,。,互换率,：等位基因之间发生交换的频率。,与等位基因之间的距离有关。,距离大 互换 ；距离小 互换,1%,互换率,=1cM,23,单基因病遗传病,是受一对等位基因控制,其突变引起的疾病。,它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病。,24,目前,孟德尔方式遗传的人类表现型超过,5000,种,大约,4000,种与人类有关,约,600,种已经证明有一种或几种疾病由突变引起的。,一半以上是,AD,性状，,36%,是,AR,性状，,约,10%,为,X,连锁遗传。,25,常染色体疾病：,如编码疾病的基因位于,22,对常染色体上或者位于 与性别无关的染色体上，称为常染色体疾病。,X,连锁遗传病：,如编码的突变基因位于,X,染色体上，称为,X,连锁遗传病。,显性遗传：,杂合子时能够表达性状的称为显性遗传。,隐性遗传：,只有个体 突变的等位基因纯合时才能表现临床症状（或者是两个不同的突变等位基因的复合杂合子）,26,大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系形式表达,系谱一词来源法语：,“,pied de grme,”,。英文,pidgree,。,先证者（,Proband,）,:,家系中第一个被确诊的患者。,27,Symbols,MALE,UNAFFECTED,FEMALE,AFFECTED,MALE,DECEASED,MATING,CONSANGUINEOUS MATING,THREEMALES,TWO FEMALES,THREEINDIVIDUALS,SEX NOT SPECIFIED,MALE,HETEROZYGOUS FOR AUTOSOMAL RECESSIVE TRAIT,FEMALE,HETEROZYGOUS FOR X-LINKED RECESSIVE,DIZYGOTIC(NON-IDENTICAL)TWINS,MONOZYGOTIC(IDENTICAL)TWINS,SPONTANEOUS ABORTION(MISCARRIAGE),STILLBIRTH,PREGNANCY,28,一,.,常染色体显性遗传,（,Autosomal dominant inheritance,AD,）,概念：,致病基因位于常染色体上（,1,22,），伴随常染色体的传递而遗传，其致病基因是显性的，称为,AD,。,29,Autosomal Dominant Inheritance,30,1,2,I,II,III,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,连续遗传，均为杂合子发病；,同胞发病近,1/2,男女发病几率均等；,双亲之一为患者；,一例,A,型短指症系谱,31,AD,的特点,:,1),连续遗传或垂直传递,;,2),双亲之一受累，子代,1/2,可能发病，男女发病均等；,3,）双亲无病后代则不发病。,分析系谱的三要素：,首先，确定遗传方式；,其二，说明判断根据；,第三，写出先症者及父母的基因型。,除,A,型短指症,外，常见的,AD,还有遗传性结肠癌，多囊肾病，进行性舞蹈病和多发性神经纤维瘤,家族性高胆固醇血症等。,32,二、常染色体显性遗传的不同类型,1,、完全显性：,杂合子（,Aa,）和纯合子（,AA,）患者在表型上无差别,2,、不完全显性,3,、共显性,4,、不规则显性,5,、延迟显性,6,、早现遗传,7,、从性遗传和限性遗传,33,（一）、不完全显性,/,半显性,杂合子的表型介于纯合显性和纯合隐性之间。,家族性高胆固醇血症是,AD,，特点为血中胆固醇含量增高。多为杂合子发病。,正 常：,150,250 mg/dl,杂合子：,300,600 mg/dl 1/500,，,4060,岁,冠心病。,纯合子：,600,1200 mg/dl 1/000 000,，,2030,岁,死于,心肌梗死或猝死。,34,家族性高胆固醇血症家系,35,LDL,受体途径,36,LDL,受体,基因定位：,19p13.1-13.3,基因全长,45kb,含,18,个外显子,mRNA,为,5.3kb,分子量为,160kD,属于,整合膜蛋白,37,LDL,受体突变,38,（二）共显性问题,共显性遗传,：一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为,共显性遗传,（,co-dominant inheritance),如人类的,ABO,血型系统呈共显性遗传，受控于,3,个等位基因,复等位基因,复等位基因,：,在一个群体中，一个特定的基因座位上有三种或三种以上的基因。,但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因,.,ABO,血型系统的复等位基因：,I,A,I,B,i,39,I,A,、,I,B,对,i,为显性，,I,A,、,I,B,为共显性,ABO,血型,I,A,I,A,和,I,A,i,决定,A,抗原,A,型血,I,B,I,B,和,I,B,i,决定,B,抗原,B,型血,ii,决定,H,物质,O,型血,I,A,I,B,决定,A,、,B,抗原,AB,型血,根据双亲的血型可以估计后代的血型，例如：,B,？,O,40,双亲血型,子女可能血型,子女不可能血型,A,A,A,O,A,B,A,AB,B,B,B,O,B,AB,AB,O,AB,AB,O,O,A,O,A,O,A,B,AB,O,A,B,AB,B,O,B,O,A,B,AB,A,B,A,B,AB,O,B,AB,B,AB,-,O,A,AB,A,AB,O,AB,O,O,A,B,AB,41,（三）不规则显性,杂合子个体在不同内外环境作用下可以表现出相应的表型，也可以不表达相应的表型，而且表现的程度也可以不同，这种显性的传递方式有些不规则，称为不规则显性。,患儿的亲代可能是外显率降低的原因,代表疾病：遗传性红斑性肢痛病,Marfan,综合征,神经纤维瘤,I,型,42,外显率（,penetrance,）：,是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。,一般用百分率（,%,）表示。,杂合子个体,100%,表现出相应的表现型,为完全外显,.,低于,100%,的外显率，称外显不全。,不全外显中,外显率高的可达,70,80%,，低者仅为,20,30%,。,对一个个体来讲外显率表现为,“全和无”,现象。,杂合子个体不表现出相应的疾病，该个体为未外显。出现隔代遗传现象。,43,定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位基因表达表现型比例确定的。例如,：,红斑性肢痛病,外显率,9/10-90%,未外显,44,不规则显性的另一原因是表现度不一致。,表现度（,variable expressivity,）,：,是指致病基因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程度而言。,其原因是由于基因组中,其他基因,对致病主基因的修饰作用所产生的影响。,遗传背景：,基因组中决定表型的主基因之外的其他基因。,修饰基因（,modifier gene,）：,是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。,携带不同修饰基因的个体的发病情况不同。,例如：,Marfan,综合征，神经纤维瘤,I,型。,45,Marfan Syndrome,身材瘦高，,皮下脂肪少,指细长,晶状体向上半脱位,46,Marfan Syndrome,指趾细长,（蜘蛛脚样）,左心房、左心室、右心房明显扩大,47,Marfan,综合征,17,岁男孩,原纤蛋白基因突变,48,Marfan Syndrome,severe,mild,unknown,absent,death,cardiac,eye,skeleton,49,I,型神经纤维瘤的各种表现,50,（四）延迟显性,常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到一定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性。,例如：遗传性多囊肾，,肾脏带有许多囊肿，双侧肿大，血尿，高血压，腹痛和进行性的肾衰竭。许多病通常在,40,岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测，通常在,20,岁以后才能检查到。,例如：进行性舞蹈病（,Huntington,），,进行性精神丧失（痴呆），发病平均年龄为,35,岁。发病前将致病基因传给后代，容许致病基因在群体中传递。,51,多 囊 肾 病,临床特征,双侧肾肿大,血尿,高血压,腹痛,进行性肾衰竭,40,岁以后出现临床症状，但,20,多岁可检测到肾脏特征性囊肿。,52,Huntington Disease,进行性神经病变,进行性不自主的舞蹈样运动,可合并肌强直,53,Huntington,舞蹈病,平均发病年龄：,35,岁,致病基因,IT15,基因定位：,4p16.3,基因,5,端有,（,CAG,）,三核苷酸重复,正常人,9,34,次 患者,37,100,次,54,Huntington,舞蹈病,特殊现象：,若致病基因从,父亲,传来，发病年龄,小,，多在,20,岁之前,发病且病情,重,。,若致病基因从,母亲,传来，发病年龄,大,，多在,40,岁以后,前发病且病情,轻,。,55,遗 传 印 记,由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记（,genetic imprinting,）。,15q11-13,缺失,来自父方时表现为,Prader-Willi,综合征,来自母方时表现为,Angelman,综合征,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象（如,DNA,甲基化,）,56,（五）早现遗传（,Anticipation Genetic,）,一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象称为,早现遗传,。,代表疾病：强直性肌营养不良,Huntington,舞蹈病,脆性,X,染色体综合征,脊髓小脑共济失调,57,强直性肌营养不良患者,上睑下垂,面部消瘦,下颌和胸锁乳突肌消瘦，,肌无力，轻度智力低下,58,肌强直基因分析表明，在基因,3,端非翻译区存在三核苷酸（,GCT or GTG,）重复顺序,正常,(CTG)5-35,(CTG)n,异常,(CTG)50-100,重复数目越多，发病年龄越早，病情越重。,另外，脆性,X,染色体综合征和遗传性舞蹈症也存在三核苷酸重复,59,GCT,重复大小和发病年龄,60,DM,早现遗传家系,61,遗传性脊髓小脑共济失调（,AD,）,临床症状,：,迟发性共济失调，步态蹒跚,双手振颤，不能精细动作,喝水吃饭呛,语言含糊不清，障碍,肌张力增高，腱反射亢进,成年后发病，进行性加重,小脑萎缩,62,遗传性脊髓小脑共济失调（,AD,）,相关基因：,SCAs,，,中国主要以,SCA1,SCA3,亚型为主。,分子基础：三核苷酸动态突变,正常,17,36copy,SCA1,基因,5,端（,CAG,）重复,患者,43copy,发病年龄集中在,30,40,岁,存在遗传印记,SCA1,由父亲传递时出现发病率高、病情重,SCA5,由母亲传递时出现发病率高、病情重,63,（六）从性遗传,一些常染色体显性遗传，杂合子（,Aa,）的表达受性别的影响，在某一性别表达出相应表型而另一性别不表达相应表型；或者在某一性别的发病率远高于另一性别，称为,从性遗传,。,与,X,连锁疾病和,Y,连锁疾病最主要的区别是：致病基因位于常染色体上。,64,从 性 遗 传,代表疾病之一：秃顶,属于,AD,男性,女性,杂合子男性表现秃顶，杂合子女性不表现秃顶,与雄激素的作用有关。,代表疾病之二：原发性血色素病,属于,AD,，男性,女性，铁代谢障碍引起皮肤,色素沉着、肝硬化、糖尿病女性因月经、流,产、妊娠等失血减轻铁沉积。,65,（七）限 性 遗 传,一种性状或遗传病的致病基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一种性别完全不能表现，但这些基因都可以向后代传递。这种遗传方式称为,限性遗传,。,代表疾病：子宫阴道积,属于,AR,，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因。,66,纯合受累个体问题,对于罕见的,AD,疾病，受累的个体常为杂合子发病，然而，当这个基因足以常见时，两个杂合子受累个体婚配，后代可见纯合子患者。在大多数病例中，纯合子患者比杂合子患者严重的多。,如家族性高胆固醇血症：纯合子胆固醇高水平增加，在儿童期发生动脉粥样硬化，心血管疾病。,如纯合子软骨发育不全和,Marfan,综合征在幼年时致死。,67,二,.,常染色体隐性遗传,(Autosomoal Recessive Inheritance,，,AR ),致病基因位于常染色体上（,1,22,），伴随着常染色体的传递而遗传，其致病基因是隐性的，称为,AR,。,先天聋哑？,常染色体隐性遗传特征为突变基因,纯合子,发病，或者是同一位点上两个不同突变的等位基因的,复合杂合子,发病。,68,AR:,Phenylketonuria PKU,（苯丙酮尿症）,Albinism,（白化病）,Sickle cell anemia,（镰形细胞贫血）,Alcaptonuria,（尿黑酸尿症）,Galactosemia,（半乳糖血症）,69,Mating between,mutant,heterozygotes,同胞中,发病,表型正常同胞中,2/3,携带者,正常,70,常见婚配类型,携带者（,Aa,）与患者（,aa,）之间的婚配,71,常见婚配类型,正常人（,AA,）和患者（,aa,）之间的婚配,72,苯丙酮尿症（,PKU,）,遗传方式：,AR,关 键 酶：苯丙氨酸羟化酶（,PAH,）,基因定位：,12q22-24,PAH,基因全长,85kb,，含,13,个外显子,基因缺陷以点突变为主,临床表现：,苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸,毛发、皮肤和尿有特殊气味,患者毛发和皮肤颜色浅,73,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色素,甲状腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,74,P,henyl,k,eton,u,ria-,PKU,75,AR,遗传病系谱特点,1.,通常为散发病例（,隔代遗传,）,.,2.,患者双亲一般不患病，但都是携带者,.,3.,患者同胞,1/4,发病,表型正常的 同胞中,2/3,是携带者，,1/4,正常,.,4.,男女发病机会相等,.,5.,近亲婚配时子女发病风险明显增高,.,76,为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？,在,3,4,代之内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配。,有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同基因（由共同祖先传递来）的概率用,亲缘系数,衡量。,77,为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？,78,依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别,亲属级别,亲缘系数,一级亲属,1/2,二级亲属,1/4,三级亲属,1/8,79,近亲婚配发病风险增高,某种,AR,，致病基因频率为,1/100,1/1000,携带者频率为,1/50,1/500,（,2pq,）,随机婚配,1/50 X 1/50 X 1/4=1/10000,近亲婚配,1/50 X 1/8 X 1/4=1/1600,1/500 X 1/500 X 1/4=1/1 000 000,1/500 X 1/8 X 1/4=1/16000,发病率 致病基因频率 携带者频率,1/3600 1/60 1/30,80,为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？,设某种,AR,遗传病的发病率为,1/10000,近亲婚配时：,1/31/31/4,随机婚配时：,1/31/501/4,81,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3,1,1,的发病风险为：,2/3,1/41/4,82,白 化 病,遗传方式：,AR,关 键 酶：酪氨酸酶,基因定位：,11q14-21,基因全长,50kb,，含,5,个外显子,基因缺陷以点突变为主,临床表现：,皮肤、毛发淡黄色或银白,虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，眼球震颤,易患皮肤癌,83,白 化 病,84,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色素,甲状腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,85,白化病典型家系,86,遗传异质性问题,等位基因异质性,Allelic heterogeneity,同一基因的不同突变引起相同或相似的表型。,基因座,异质性,Locus heterogeneity,不同基因座上的不同基因突变引起相同或相似的,型。,遗传异质性（,heterogeneity,）：不同的突变可引起相同的或相似的表型,.,87,先天性耳聋,相同突变等位基因纯合子两个个体婚配，其后代均为纯合受累个体，,I-3,和,I-4,，,II-10,和,II-11,，他们后代均为与双亲相同的先天聋哑。然而，,III-7,和,III-9,的后代（,16,），没有一个是先天聋哑。,一般解释为,III-7,和,III-9,是不同的非等位基因突变的纯合子引起的先天聋哑。,E E e e D d,d d X D D e E,88,三,.X,连锁 遗传,Xlinked inheritance,一、,X,连锁隐性遗传,X-linked recessive inheritance,XR,致病基因位于,X,染色体上，伴随着,X,染色体传递而遗传，其致病基因是隐性的，称为,X,连锁隐性遗传（,XR,）。,代表疾病,红绿色盲,甲型血友病,乙型血友病,假肥大性肌营养不良症（,DMD,）,89,如：,Genotype Phenotype,X,A,X,A,nor X,A,Y nor,X,A,X,a,carrier,X,a,X,a,p X,a,Y p,从基因型和表现型看，女性具有两条,X,染色体，病基因是隐性的，而致病基因频率很低，纯合的概率很低，女性发病比男性少。,90,因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（,hemizygote,）。,有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，,往往只有男性发病。,例如：红绿色盲,我国人群中致病基因频率,q=0.07,男性发病率,=,致病基因频率,=0.07(7%),女性发病率,=q,2,=0.07x0.07=0.0049(0.49%),91,常见婚配类型,男性患者（,X,a,Y,）和正常女性（,X,A,X,A,）之间的婚配,92,常见婚配类型,女性携带者（,X,A,X,a,）和正常男性（,X,A,Y,）之间的婚配,93,典 型 系 谱,94,XR,特点：,1,、人群中男患者远多于女患者，往往只 有男患者；,男患后代子女均不发病,;,2,、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，致病基因来自母亲,交叉遗传；,3,、患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有,1/2,的发病风险；,4,、若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者,.,95,XR,遗传病中观察到女性患者的原因,1,群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配,患者从父母各获得一个拷贝,.,X,a,Y X,A,X,a,X,A,X,a,X,a,X,a,X,A,Y X,a,Y,2,女性患有某种罕见的性染色体病,Turner,综合征（,女性只有,1,条,X,染色体,）,96,XR,遗传病中观察到女性患者的原因,3,少见的染色体重排,DMD,患者伴,Xp21,与常,染色体之间的易位,4,遗传异质性,BMD,与,DMD,类似,97,甲 型 血 友 病,遗传方式：,XR,凝血因子,基因,遗传性缺陷,基因定位：,Xq28,基因全长,186kb,，含,26,个外显子,基因缺陷包括,:,缺失、点突变、插入、重复、倒位,临床表现：,出血不止,98,Victoria,女王家系,99,血液凝固的级联式过程,100,血 友 病,101,因子基因的功能克隆,功能克隆是从,蛋白质,着手进行基因克隆的策略。,因子 多肽 不同多肽片段,蛋白酶消化,分离,氨基酸序列测定,设计合成寡核苷酸,筛选,cDNA,文库,102,Duchenne,型肌营养不良,遗传方式：,XR,DMD,基因,遗传性缺陷,基因定位：,Xp21.2-3,基因全长,2400kb,，含,79,个外显子（最大的基因）,蛋白质产物为,抗肌萎缩蛋白,临床表现：,肌无力,腓肠肌假性肥大,进行性肌萎缩,伴智力低下,103,Gower,综合征,104,DMD,基因的定位克隆,定位克隆是在,蛋白质产物,未知的情况下进行基因克隆的策略。,家系资料 精细定位 消减克隆,连锁分析,获得差异片段,染色体异常,筛选,cDNA,文库,克隆全长,105,2,、,X,连锁显性遗传,X-linked dominant inheritance,，,XD,致病基因位于,X,染色体上，伴随着,X,染色体传递而遗传，致病基因是显性的，称为,X,连锁显性遗传（,XD,）。,106,X,连锁显性遗传,X-linked dominant inheritance,，,XD,Genetype Phenotype,X,A,X,A,p,X,A,X,a,杂合子患者 女,X,a,X,a,nor,X,A,Y p,男,X,a,Y nor,从基因型和表现型看，女性有两条,X,染色体，男性只有一条,X,染色体，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病，显然，女性携带致病基因的频率高于男性，发病率为,2,：,1,，群体中女患,男患。,107,常见婚配类型,女性患者（,X,A,X,a,）和正常男性（,X,a,Y,）之间的婚配,（,X-linked dominant inheritanceXD,）,108,婚配型：,1,X,A,Y,X,a,X,a,2,X,A,X,a,X,a,Y,X,A,X,a,X,a,Y,X,A,X,a,X,A,Y,X,a,X,a,X,a,Y,男患后代女儿都发病，儿子都正常。,女患后代儿、女均有,1/2,的机会接受来自母亲带有突变等位基因的,X,染色体而发病。,109,抗维生素,D,佝偻病,临床表现：低血磷、佝偻病,110,抗,VD,佝偻病,无男性 男性传递,.,男患者的女儿全都患病；儿子正常,.,男女患者比例为,1:2,，反映了男女性,X,染色体的比例,.,男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重,.,111,XD,特点,：,1,）连续发病；,2,）系谱中（或人群中）女患,男患，近于,2,：,1,，男患较杂合子女患病情重；,3,）男患后代女儿发病，儿子则不不发病（不存在男传男）；女患后代均有,1/2,可能发病；,4,）双亲无病后代则不发病。,112,3,、,Y,连锁遗传,如果致病基因位于,Y,染色体上，并随着,Y,染色体而传递，故只有男性才出现症状。,这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为,Y,连锁遗传（,Y-linked inheritance,）。,由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传（,holandric inheritance,）。,113,外耳道多毛性状呈,Y,连锁遗传较多见。外耳道多毛性状基因位于,Y,染色体上，到了青春期外耳道长出,2,3CM,的丛状黑色硬毛。,下列是外耳道多毛性状一个家系：,114,五、线粒体遗传,Mitochondrial inheritance,每个细胞含有,2100,个,Mi,，每个,Mi,含有,510,个环状染色体，,Mi,环状染色体,既,Mi,基因组,DNA,，约,16.5kb,，编码,2,个,RNA gene,22,个,tRNA gene,13,个多肽,gene,115,线粒体遗传病,116,线粒体,DNA,的遗传特征,1 mtDNA,具有半自主性,2 mtDNA,基因组所用的遗传密码和通用密码不同,3,母系遗传,4 mtDNA,在有丝分裂和减数分裂期间经过复制分离,5 mtDNA,的杂质性与阈值效应,6 mtDNA,的突变率高,117,Labers hereditary optic neuropathy(LHON),Precipitous visual loss usually occurs in the 20s,双胞胎患病兄弟 视乳头盘血管膨胀、视神经萎缩,118,趣味习题,正常男性,A(,不是致病基因携带者,),与表型正常女性,B,婚配,生一男孩,C(,表型正常,),。另一对夫,(D),妇,(E)(,表型均正常,),婚后生育二女,(F,和,G),一儿（,H,）。,G,是苯丙酮尿症患者，,F,、,H,正常。,F,与,C,婚后生育一苯丙酮尿症男孩,I,和一 甲型血友病男孩,J,。,H,与其姨表妹,K,婚配，生一女,L,。已知苯丙酮尿症的发病率为,1/3600,。,要求：,1,）根据题意绘制系谱；,2,）回答下列问题：,写出,B,的基因型（设苯丙酮尿症致病基因基因为,d,，甲型血友病致病基因为,h,）,写出,C,的基因型，,写出,F,的基因型，,H,是苯丙酮尿症致病基因基因携带者的几率是多少？,G,是甲型血友病致病基因携带者的几率是多少？,、,L,苯丙酮尿发病几率？,119,参考题解,A,B,C,D,E,F,G,H,K,I,J,L,I,II,III,B,：,X,H,X,h,Dd,，,C,：,X,H,Y Dd,，,F,：,X,H,X,h,Dd,H,：,2/3,，,G,：,1/2,，,L,：,2/3X1/4X1/4=1/24,120,A B,D E,C,F G H,I J,1)B,的基因型,:DdX,B,X,b,/X,B,X,B,2)C,的基型,:DdX,B,Y,3)F,的基因型,:DdX,B,X,b,4)H,携带者,2/3 5)G,是携带者,1/2,6)H,随机婚配,:2/3 X 0.02 X 1/4=1/300,121,病例分析,姓名：胡,主诉：走路不稳，吃饭呛,10,余年，逐年加重,查体：语言不清，双眼震（），双手指鼻不准确，走路宽距步态，不能走直线，腱反射亢进，肌张力高，,Babinski,（）。,CT,示：小脑萎缩,家族史：家族中存在多名相似症状的患者和相似病程。多为,30,50,岁发病。开始走路不稳，喝水呛，逐渐加重，后伴有说话不清，语言障碍。大约发病,10,余年后因瘫痪和呛水或不能进食而死亡。,初步诊断：遗传性脊髓小脑共济失调,122,60,岁发病,70,岁死亡,1 2,1 2 3,1 2 3 4 5 6 7 8 9 1,0,66,岁死亡,45,岁发病,62,岁死亡,50,岁发病,56,岁死亡,45,岁发病,26,岁死亡,19,岁发病,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15,65,岁,50,岁发病,48,岁,36,岁发病,系谱分析：,1,遗传方式：,AD,2,延迟显性,3,早现遗传,4,遗传印记,36,岁因肺结核死亡,123,分析下列系谱图的遗传方式、判断依据、先证者及其父母的基因型。,AD,双亲中一方是患者，连续五代发病，后代中约,1/2,发病，男女发病几率均等。系谱中存在男性传给男孩后代的现象，故排除,XD,。先证者及其双亲的基因型分别为,Aa,、,Aa,、,aa,。,124,AR,，,判断依据：患者双亲表型正常。系谱中看不到连续遗传，常为散发。近亲婚配导致发病率显著升高。,125,2.,一个,PKU,家系，判断遗传方式及肯定携带者。,AR,。判断依据：患者双亲表型正常。系谱中,看不到连续遗传，常为散发。,肯定携带者：,1,、,2,、,1,、,2,、,4,、,5,126,XR,，判断依据：男患多于女患，男患双亲表型多正常，母亲是致病基因的肯定携带者，女患的父亲一定是患者，存在交叉遗传现象。男患的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者。,127,遗传方式：,XD,判断依据：系谱中可见连续遗传现象；患者双亲之一必是患者；女患多于男患；男患女儿全部发病；女患多为杂合子，致病基因可传给儿子和女儿。,128,概念：基因座、等位基因、纯合子、杂合子、基因型、表现型、共显性、复等位基因、外显率、表现度、早现遗传、遗传印迹、遗传异质性、交叉遗传,AD,、,AR,、,XD,、,XR,系谱特点、代表疾病,AD,遗传的类型（,ABO,血型）动态突变的代表疾病系谱分析（,1,）绘制系谱（,2,）确定遗传方式；（,3,）说明判断依据；（,4,）写出先证者及双亲基因型线粒体,DNA,的遗传特点代表性线粒体遗传病,129,