ANCA相关小血管炎诊疗和治疗进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断的进展,研究进展,治疗进展,原发性系统性小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,显微镜下型多血管炎（MPA）,过敏性紫癜,原发性冷球蛋白血症性血管炎,皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al.,Arthritis Rheum,1994;37:187-192,ANCA 相关小血管炎,我国发病率不清,80年代认识不足,90年代后期逐年增加,本科室近3年诊断600例,Xin G,et al.,Clin Diagn Lab Immunol.,2004;11(3):559-62.,Wang Y,et al.,Exp Gerontol,2004;39:1401-1405,认识水平提高,方法学的改进,我国ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成,WG:87/426,（,20.4%,）,MPA:337/426,（,79.1%,）,CSS:2/426,（,0.5%,）,ANCA的靶抗原,84%识别MPO或PR3,MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G,et al.,Clin Diagn Lab Immunol.,2004;11(3):559-62,Wang Y,et al.,Exp Gerontol,2004;39:1401-1405,Chen M,et al.,Postgrad Med J,2005;81:723-727,与纬度相关？,与种族相关？,WG:89 cases（ACRChapel Hill consensus）,pANCA/MPO:54/89(60.7%),cANCA/PR3:34/89(38.2%),MPO-ANCA:MPA vs.WG,WG 肾脏,慢性病变,的程度轻,新月体较少（p,0.01,）,正常肾小球多（p,0.01,）,Chen et al.,Kidney Int,2005;68:2225-2229,Chen M,et al.,NDT,2007;,22(1):139-45,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人,老年人vs中青年,抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%,MPA：79.8%vs.50.4,WG：18.2%vs.37.8%,肺受累重：发病和继发感染,年龄,和,肺部感染,是死亡的独立危险因素,Chen M,et al.,Medicine,2008;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重,发病至ANCA检测的时间,均数237.6（3-1460）天,中位数 60天,23.2%为 30 天内确诊,11.0%确诊需要1年,肾、肺最常受累,Xin G,et al.,Clin Diagn Lab Immunol.,2004;11(3):559-62,Wang Y,et al.,Experimental Gerontology,2004;39:1401-1405,Chen M,et al.,Postgrad Med J,2005;81:723-727,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如何解决？,提高认识，综合诊断思维,临床和病理表现,熟悉诊断标准,规范化的ANCA检测,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断的进展,研究进展,治疗进展,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年为主,非特异性表现,发烧、乏力、体重下降,多脏器受累,实验室检查,肺受累的表现,90%肺受累,50%肺出血,咳嗽、咯血、呼吸困难,胸片,阴影、结节和空洞,易误诊为感染、肿瘤和结核,弥漫性肺泡毛细血管炎,易误诊为感染、肺水肿,Chen M,et al.,Am J Med Sci,2009;Accepted,小血管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN,可隐袭起病,多为非少尿性,易误诊为CRF,免疫病理和电镜,Pauci-immune?,光镜,襻坏死,新月体形成,病变不平行,头颈部受累的表现,多数病人可分别受累，,问诊,眼,“红眼病”、畏光流泪、视力下降,耳：,中耳炎：耳鸣，听力下降,鼻,鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大,咽喉,咽鼓管炎，声门下狭窄,其他脏器受累,外周神经系统：约50%,多发性单神经炎,感觉过敏、迟钝,关节肌肉痛,皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑,消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血,前列腺炎，睾丸炎,皮肤，肌肉和外周神经受累,实验室检查,一般指标,ESR多大于100mm/h，CRP（+）,Hb低，WBC和PLT高,C3正常或偏低,特异性指标-ANCA,诊断，指导治疗，判断复发,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断的进展,诊断标准,判断病情活动和复发,研究进展,治疗进展,原发性系统性小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,显微镜下型多血管炎（MPA）,过敏性紫癜,原发性冷球蛋白血症性血管炎,皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al.,Arthritis Rheum,1994;37:187-192,美国1990年WG分类诊断标准,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物,胸片示结节，固定性浸润或空洞,尿沉渣示镜下血尿（,5RBC/HP,），或,RBC,管型,活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症,有,2,项阳性，即可诊断为,WG,cANCA,/,抗,PR3,抗体阳性？,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降,4kg,网状青斑,睾丸痛或压痛,肌痛、无力、腿肌压痛,单或多神经病变,舒张压,90mmHg,血尿素氮或肌酐升高,血清,HBV,标记阳性,动脉造影异常,活检示中、小动脉炎症,10,条中至少有,3,条可以考虑,PAN,（,包括,MPA,）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史,血嗜酸性粒细胞增高10%,单神经炎，多发性单神经炎,游走性或一过性肺浸润,副鼻窦炎,病理,血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成,4/6阳性可诊断,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现,非特异性症状：发热、乏力、体重下降：,消耗性疾病,多脏器受累,符合诊断标准？,病理学证据：金标准,ANCA,pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,综合分析，一元论？,如何判断病情活动？,临床病理表现,BVAS积分,高滴度的ANCA,其它指标,ESR，CRP（+）,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63）,全身非特异性表现（3）,皮肤（6）,粘膜（6）,耳鼻喉（6）,肺（6）,心血管（6）,胃肠道（9）,肾脏（12）,神经系统（9）,耳鼻喉,无0,鼻分泌物/鼻堵2,鼻窦炎2,鼻出血4,鼻痂4,外耳道溢液4,中耳炎4,新发听力下降/耳聋6,声嘶/喉炎2,声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,判断复发？,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？,症状与首次发病一致：70%,降钙素原,ANCA,重新阳性或滴度4倍升高,ESR和CRP？,Chen et al.,J Rheumatol,2008;35:448-450,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断的进展,研究进展,治疗进展,研究抗MPO抗体的模型？,MPO免疫Mpo,-,/,-,小鼠,抗MPO抗体和脾细胞,Rag2,-,/,-,小鼠,Pauci-immune CrGN,补体旁路途径参与发病机制,药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）,抗MPO抗体：致病性？,Xiao H,et al.,J Clin Invest,2002;19(7):955-963,Xiao H,et al.,Am J Pathol,2007;170(1):52-64,Huugen D,et al.,Kidney Int,2007;71:646-54,Dolman KM,et al.,Lancet,1993;342:6512,小血管炎肾损害,免疫病理和电镜,Pauci-immune,Ig 和补体（-）,为什么？,ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理,原发性：8/40（20%）：Ig沉积,+,有免疫沉积：蛋白尿多,PTU诱发者：7/10有Ig沉积,儿童：6/9有Ig沉积,Yu F,et al.,Am J Kidney Dis,2,007;49(5):607-14,Yu F,et al.,Nephrology,2007;12(1):74-80,Yu F,et al.,Pediatic Nephrology,2006;21(4):497-502,临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA,血管炎合并其他疾病？,抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与,MPO免疫Mpo-/-小鼠,补体旁路途径参与发病机制,complement depletion,by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN.,C5 inhibiting antibody,markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGN,C4,-,/,-,mice,developed NCGN comparable to that observed in wild type mice,C5,-,/,-,and,fB,-,/,-,were completely protected from disease induction,Xiao H,et al.,Am J Pathol,2007;170(1):52-64,Huugen D,et al.,Kidney Int,2007;71:646-54,ANCA相关小血管炎患者？,补体活化参与了,人,血管炎肾损害,肾组织补体沉积,C3c:37/112(33.0%),蛋白尿多,肾损害重,Chen M et al.,Nephrol Dial Transplant,2009;24:12471252.,With C3c,(n=37),Without C3c(n=75),p,蛋白尿,1.8(0,10.0),0.93(0,13.4),0.01,Scr,491.2305.9,354.8320.8,0.05,ARF,48.6%,28.0%,0.05,正常小球,25.526.0,43.732.2,0.01,新月体形成,63.727.2,44.430.9,0.01,人类pauci-immune是否有补体参与？,7例经典MPA：无免疫沉积,抗MPO抗体阳性,常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积,免疫组化,C3c、,C3d和MAC,免疫荧光-激光共聚焦,B因子、C3d、C4d和MAC,Xing GQ et al.,J Clin Immunol,2008 Dec 10.Epub,C3c和C3d,研究抗MPO抗体的模型？,MPO免疫Mpo,-,/,-,小鼠,抗MPO抗体和脾细胞,Rag2,-,/,-,小鼠,Pauci-immune CrGN,补体旁路途径参与发病机制,药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）,抗MPO抗体：致病性？,Xiao H,et al.,J Clin Invest,2002;19(7):955-963,Xiao H,et al.,Am J Pathol,2007;170(1):52-64,Huugen D,et al.,Kidney Int,2007;71:646-54,Dolman KM,et al.,Lancet,1993;342:6512,PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎,PTU可诱发 ANCA,发生率达到,22.6%,27.3%,出现血管炎,PTU诱发的ANCA,多克隆 B细胞活化,高滴度,分组,No,IIF-ANCA(%),未治疗组,34,1（2.9%）,PTU,62,14（22.6%）,MMI,77,0,PTU+MMI,43,7（16.2%）,Total,216,22（10.2%）,鉴别原发和药物性,Gao Y,et al.,Endocr Res,2004;30(2):205-213,Gao Y,et al.,Int Immunopharmacol,2007;7(1):55-60,无血管炎,有血管炎,P,服用PTU的时间（月）,24,48,0.01,抗MPO抗体阳性率,50%,94.1%,0.002,抗MPO抗体滴度（lgT）,2.54,0.66,3.62,0.29,0.001,抗MPO抗体亲和力(aK,mol/L),0.1410,7,4.4710,7,0.001,抗内皮细胞抗体,0/10,10/11,Ye H,et al.,Clin Exp Immunol,2005;142:116-119,Gao Y,et al.,Int Immunopharmacol,2007;7(1):55-60.,Yu et al.,Clin Exp Immunol,2005;139(3):569-574,ANCA阳性患者发生小血管炎的,危险因素,？,AECA的出现与临床血管炎的发生密切相关,缓解后1m：3/10,治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO,只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能,PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性,抗原决定簇临近酶活性中心,Zhang,et al.,Clin Immunol,2007;,122(2):187-193,MPO,抗体,PTU,底物,推翻了MMI不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论,应用价值,临床-5年的随访研究,血管炎：治疗不同于原发性小血管炎,首选停药,不需要维持缓解？,甲亢,MMI、放射性碘、手术,ANCA以及血管炎的发生机制,ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关,AECA在血管炎发病中具有重要意义,Gao Y,et al.,Rheumatology,2008;47(10):1515-20,Gao Y,et al.,Nephrology,2009;14(1):33-41.,Zhao MH,et al.,Kidney Int,2006;69:1477-1481,Gao Y,et al.,Nephrology,2009;14(1):33-41.,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点,临床表现,诊断的进展,研究进展,治疗进展,ANCA相关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能,减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症,争取完全缓解,治疗,目标,减少副作用,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松,剂量：1mg/kgd，4-6周,10-15mg/d 维持,CTX,口服：2-3mg/kg d,静点：0.5-1.0g/m,上述剂量直到病情缓解,months to one to two years,UpToDate,一线治疗方案,诱导缓解治疗（初始治疗）,维持缓解治疗,复发治疗,EUVAS-,Eu,ropean,Va,sculitis,S,tudy Group,www.vasculitis.org,诱导缓解,完成和正在进行的研究,EUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式发表）,CTX：口服与静脉,EUVAS-NORAM研究（2005）,CTX vs.MTX,EUVAS-MEPEX研究（2007）,MP vs,PE,EUVAS-MYCYC研究（正在启动）,MMF vs.CTX,美国-WGET研究（2005）,研究etanercept的疗效,诱导缓解治疗总结,激素和CTX仍为一线方案,不推荐单独使用激素,静脉CTX可替代口服,血浆置换有助于ARF患者脱离透析,PE vs.MP:69%vs 49%,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因,可有机会性感染，类似免疫缺陷？,真菌,卡氏肺孢子菌,混合感染,防治要点,老年人：免疫抑制治疗不可过于积极,检测T细胞计数，CD4+T细胞计数,预防治疗？,复方新诺明？,Chen M,et al.,Medicine,2008;87(4):203-209,Su T,et al.,J Clin Rheumatol,2009 Mar 10.Epub,诱导缓解治疗（初始治疗）,维持缓解治疗,复发治疗,EUVAS-,Eu,ropean,Va,sculitis,S,tudy Group,www.vasculitis.org,维持缓解完成和正在进行的研究,EUVAS-CYCAZAREM研究（2003）,CTX vs.AZA,EUVASIMPROVE研究,（尚未正式发表）,MMF vs.AZA,EUVAS-REMAIN研究,（尚未完成）,AZA2年 vs.AZA4年,维持缓解治疗总结,激素：小剂量或停用,除CTX外，证据最为充分的是AZA,2年以上,禁忌与别嘌呤醇配伍？,MMF？,注意肾功能,贫血？,交替应用细胞毒药物？,重症、不能达到完全缓解者,诱导缓解治疗（初始治疗）,维持缓解治疗,复发治疗,EUVAS-,Eu,ropean,Va,sculitis,S,tudy Group,www.vasculitis.org,缺乏循证医学证据。建议：,病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量,病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date,复发的治疗,