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,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,开发部指导原则培训系列,*,单击此处编辑母版标题样式,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,开发部指导原则培训系列,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,开发部指导原则培训系列,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,开发部指导原则培训系列,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。,几个问题,为什么要进行方法学验证？,方法验证主要包括那几个方面？,需要进行验证的检测项目主要有哪些？,一般有哪些验证内容？,主要内容,方法验证的概念,1,方法验证的主要方面,2,方法的具体内容,3,审评关注点,4,一、方法验证的概念,对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求。,根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。,开发部指导原则培训系列,1,每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证,2,方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定,3,同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。,一、方法验证的概念,一般原则,开发部指导原则培训系列,鉴别,杂质定量,专属性,准确度,定量限,专属性,开发部指导原则培训系列,一、方法验证的概念,专属性：,指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。,线性：,在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度,准确度：,用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。,精密度：,在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度。,检测限：,试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。,名词定义,定量限：,试样中的被分析物能够被定量测定的最低量,1,、需要验证的检测项目,开发部指导原则培训系列,二、方法验证的主要方面,鉴别，专属性最重要,杂质检查：包括限度试验和定量试验,定量测定：包括专含量测定、溶出度、释放度等,其他特定检测项目,开发部指导原则培训系列,2,、分析方法,为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。,测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。,3,、验证内容,验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性,二、方法验证的主要方面,开发部指导原则培训系列,三、方法验证的具体内容,鉴别：,证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应（如，阿卡波,糖显色反应，,钠盐焰色反应）,杂质检查：,向供试品中加入一定量的杂质,强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化破坏,含量测定：,在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干,扰,，并与未加的供试品比较结果；,采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水 解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样,专属性,开发部指导原则培训系列,三、方法验证的具体内容,线性,涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含,量测定均需验证。应在设计的测定范围内测定线性关系。至少制备,5,个浓度。（头孢呋辛酯颗粒发补）,开发部指导原则培训系列,范围,范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。,三、方法验证的具体内容,用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少,6,次。,精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。,重复性测定可在规定范围内，至少用,9,次测定结果进行评价,开发部指导原则培训系列,三、方法验证的具体内容,在规定范围内，制备,3,个不同浓度的试样，各测定,3,次，报告已知加入量的回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。,准确度,精密度,检测限,定量限,直观法,信噪比法,以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。,信噪比为,3,：,1,时相应的浓度确定检测限,直观法,信噪比法,含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求时确定,信噪比为,10,：,1,时相应浓度确定,三、方法验证的具体内容,对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估,。,所有色,谱方法均,应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。,开发部指导原则培训系列,三、方法验证的具体内容,指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。经试验，应说明小的变动（如流速、,PH,）能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。,耐用性,系统适用性,开发部指导原则培训系列,三、方法验证的具体内容,方法再验证,原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发,生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠。,再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。,已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。,几个问题,为什么要进行方法学验证？,方法验证主要包括那几个方面？,需要进行验证的检测项目主要有哪些？,一般有哪些验证内容？,开发部指导原则培训系列,三、方法验证的具体内容,鉴别,杂质测定,定量测定,杂质限度,杂质定量,专属性,线性,范围,准确度,精密度,检测限,定量限,耐用性,以下检测项目需要做哪些验证内容？,开发部指导原则培训系列,四、审评关注点,关于鉴别,由于一种分析方法基于被分析物的某一特定基团或某一特定结构,因此通常采用,2,种或以上分析方法,而且采用不同原理的分析方法作为鉴别项,以加强鉴别项目的整体专属性。,鉴别方法设置不全面,忽视仿制药鉴别项分析方法的专属性验证,如不考察由于辅料不同可能对主药鉴别带来的负面影响,不提供空白辅料的干扰试验资料,无法判断鉴别方法的专属性。,开发部指导原则培训系列,关于杂质检查,四、审评关注点,存在的问题,:,未能对原料药合成工艺中涉及到的起始原料、中间体、聚合物、副产物等全面地进行与主药的分离度试验,往往仅是做了一部分可获得的杂质与主药之间的分离度实验。,忽视提供起始原料、中间体、聚合物、副产物等可获得杂质的最低检测限,无法判断在现有的检测条件和方法下能否检出主药中的杂质。,破坏性试验不规范：体现在试验条件的确定,降解产物的检测、分离度的确定等方面。,用原料药的破坏性试验结果作为制剂的破坏性试验资料,忽视了辅料在剧烈条件下降解可能带来的干扰和影响。,未提供空白辅料的实验图谱和结果,无法判断辅料是否干扰。当辅料对实验结果存在干扰时,未能采取有效方法排除其干扰。,色谱图中主峰出现明显的其他杂质峰,未优化实验条件。,开发部指导原则培训系列,关于定量测定,四、审评关注点,1,验证的内容不全面,忽视部分,验证内容,如耐用性、样品溶液稳定性等分析方法验,证资料。,2,准确度的实验内容不规范,未按要求在,规定的范围内,设计,3,个不同浓度,每个浓度各分别制备,3,份供试品溶液进行测定。,未能按四位有效数,.,字提供准确度测定结果。,3,样品的测定浓度不在验证的范围之内。,4,样品溶出量或释放量的测定,通常采用含量测定方法,但有时也不完全一致。当不一致时,未重新提供溶出量或释放量测定方法的验证资料。,开发部指导原则培训系列,项目名称,阶段,发补日期,内容,头孢克肟干混悬剂,临床,2009.6.2,1,、质量研究和质量标准：（,1,）,有关物质,：建议对方法和样品做如下研究：所附有关物质方法学研究图谱显示辅料在该色谱条件下有色谱峰出现，干扰有关物质测定结果。建议优化色谱条件，消除辅料对有关物质检测的干扰，将记录色谱图时间延长至主峰保留时间的,3,倍。此外，采用列表形式，用,LC/MS,或其他合适的方法，尽量采用原发企业进口品或者进口相同给药途径不同剂型品种，进行杂质种类和含量的比较分析，提供相应的研究资料和图谱，并将其订入标准；（,2,）聚合物：进行聚合物研究，并结合临床使用的水温进行研究；,注射用头孢美唑钠,生产,2010.12.29,1,、建议对特定杂质,N-,甲巯基四唑含量进行限定，进一步严格标准，增加该已知,杂质限度,；,2,、建议参考上市品种情况，适当提高聚合物限度要求；,头孢地嗪,生产,2011.1.11,1,、,有关物质,：采用国外原研企业或,ICH,成员国上市产品为参比制剂，对杂质种类和含量进行系统比较研究。,2,、参考国外原研企业或,ICH,成员国上市产品聚合物的详细比较基础上，制定合适限度；,3,、将异常毒性检查项订入质量标准,头孢特仑新戊酯胶囊,生产,2009.113,非书面发补,:,质量标准中控制为单个杂质不超过,4.0%,，总杂质不超过,6.5%,，该限度要求相对偏低，建议参照国外药典要求，提高,杂质限度,要求，并对已知杂质在标准中进行控制。请提供完善后的质量标准。,头孢呋辛酯颗粒,生产,2009.12.3,1,、未对最大杂质作详细研究，和对比研究。请以进口干混悬剂为对照，对,杂质种类和含量,进行系统比较研究，说明本品和上市干混悬剂质量一致；,我公司质量研究发补情况,CDE,对杂质分析的要求越来越高,Thank You!,
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