药物的分布专题知识讲座.ppt

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you!,单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,文章内容来源于网络，如果侵权或者不当的地方，请联系我删除或者改正。文章内容仅可参考，不能作为科学依据。谢谢！,The content of this article comes from the Internet.If there is any infringement or improper place,please contact me to delete or correct it.The content of the article can only be referred to,not as a scientific basis.thank you!,本 章 要 求,掌握药物体内分布过程及其影响因素,掌握表观分布容积的定义及其重要意义,熟悉药物淋巴转运过程及其影响因素,了解药物脑内转运过程和提高脑内分布的策略,了解胎盘转运、红细胞内分布和脂肪组织分布的主要影响因素,了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义,。,教学内容,1,分布的概念及意义*,2,表观分布容积*,3,影响分布的因素*,4,淋巴系统的转运,5,脑内分布,6,血细胞内的分布,7,胎儿内分布,8,脂肪组织的分布,第一节 概述,药物的分布,（,distribution）,是指药物从给药部位吸收进入血液后，由,循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。,影响药物体内分布的因素主要与,药物的理化性质,和,肌体各部位的生理特性,有关,。,通过对体内分布特点和各种影响分布因素的研究，可以人为的对药物和制剂进行,修饰和改进,，,设计新型具有良好分布特征的药物和制剂,。,目的：,可以使药物能选择性的分布到欲发挥作用的,靶器官、靶组织,或更理想作用的,靶点,。,能在作用部位,停留足够长的时间,，保持高度的有效性。,并且尽量少向其他不必要的组织器官分布，使毒副作用限制在最低程度，保证有高度安全性，以满足药物治疗,高效低毒,的基本要求,。,分布的特点,（,1,）分布是快速完成的过程，常常比消除快。,血管扩张药物葛根素静脉注射,5mg/kg,，健康志愿者分布半衰期（,t,1/2,）、消除半衰期（,t,1/2,）分别为,10.3,，,74.0min,。,（,2,）药物的分布是不均匀的。,（,3,）不同的药物具有不同的分布特性。,药物向组织分布的过程,非结合型药物,结合型药物,血液,血管内,皮细胞,非结合型药物,组织细胞外液,组织,非结合型药物,结合型药物,代谢、排泄,药物体内转运的基本过程,药物与血浆蛋白结合达到平衡，,游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡。,作用部位,R+D RD,D PD D,代谢 非特异性结合 贮存,血浆,D,+,P,D,PD,分布,分布,排泄,吸收,一般组织,D,药理效应,排泄物,D+D,D：药物；D：代谢物；P：血浆蛋白；,P：组织蛋白；R：受体,药物的体内分布过程,t,C,t,1,t,2,C,有效部位药物浓度；,Cmin,最低有效浓度,Cmax,最低致毒浓度；,t,2,-t,1,药效持续时间,Cmin,Cmax,二、组织分布与化学结构,游离药物 毛细管壁 组织细胞外液 组织细胞膜 细胞内分布。,只有非结合型药物，才能向组织分布。,分布过程完成，即达到动态平衡。,药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。,化学结构不同 理化性质不同,血浆蛋白,结合不同,组织分布不同,脂溶性、,空间立体结构,三、药物的体内分布与蓄积,蓄积,（,accumulation,）,：,药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。,蓄积产生原因：,药物对某些组织有,特殊亲和性,。,药物从组织,解脱入血,的速度比进入组织速度慢。,蓄积的意义：药物贮库和药物中毒。,药物油/水分配系数高 亲脂性高,从水性血浆进入脂肪组织容易。,药物从脂肪组织的解脱非常慢，以至于当药物已从血液中消除，脂肪组织中的药物仍可滞留很长时间。,过血脑屏障取决于药物的脂溶性、脂水分配系数。,药物透过胎盘屏障取决于药物的分子量（,1000,）。,药物发生蓄积的实例及意义,四环素,+,钙,四环素,钙,不溶性络合物,地高辛,心脏组织蛋白,氯丙嗪能够与皮肤眼睛中的黑色素结,视网膜色素症。,四、表观分布容积,1.定义：,在假设药物充分分布的前提下，体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积,V=D/C （单位:L 或L/kg）,体 液,体积（L）,占体重%,细胞内液,25,13,细胞间液,8,4,血浆,2.5,41,合 计,36,58,60Kg成人体液分布和比例,药物分布的特性参数，评价药物的分布程度,药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容积,伊文思兰血浆容积,溴离子,细胞外液容积,安替比林体液总容积,2.意义,药物与血浆或组织蛋白结合时：,C,血,C,组,时：,药物主要与血浆蛋白结合,V,真实分布容积,一些药物在正常人体内的表观分布容积（V,d,）,药物,V,d,（L/kg）,药物,V,d,（L/kg）,安替比林,0.480.70,萘啶酸,0.260.45,异戊巴比妥,0.501.11,去甲替林,22.556.90,地西泮,0.181.30,保泰松,0.040.15,生长激素,0.0710.093,普鲁卡因胺,1.742.22,肝素,0.0550.059,茶 碱,0.330.74,胰岛素,0.0540.112,华法林,0.090.24,利多卡因,0.581.91,第二节 影响分布的因素,一、,血液循环,与,血管通透性,对分布的影响,二、,药物,与,血浆蛋白结合率,对分布的影响,三、,药物理化性质,对药物分布的影响,四、,药物,与组织,亲和力,的影响,五、,药物相互作用,对分布的影响,（一）血液循环对分布的影响,血液循环对分布的影响主要取决于组织的,血流速率,，又称,灌注速率,。,小分子脂溶性药物很容易通过毛细血管壁。,组织的血流灌注速率,成为药物分布的主要限速因素。,一、血液循环与血管通透性的影响,血液循环：取决于循环速度和灌注速率,具有不同循环速度的人体各组织的血流量,组 织,重量,(占体重的%),心脏每搏,输出量的%,血流量,(ml/100g组织min),循环快的脏器,脑,肝,肾,循环中等程度的组织,肌肉,皮肤,循环慢的组织,脂肪组织,结缔组织,2,2,0.4,40,7,15,7,15,45,24,15,5,2,1,55,165,450,3,5,1,1,(二）,血管通透性：,药物透过毛细血管壁的方式有：,被动扩散,：大部分药物,(未解离+脂溶性）,微孔途径,：小分子药物（,水溶性,分子量200800）,游离药物 毛细管壁 组织细胞外液 组织细胞膜 细胞内分布。,类脂膜屏障,管壁微孔,血浆蛋白,（生物大分子）,药物分子,游离态,（易透过血管）,结合态,（,不能透过血管）,发挥药效,进入组织,不发挥药效,不进入组织,二、药物与血浆蛋白结合率的影响,药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为,药物-蛋白结合,（drug-protein binding）,常见的结合蛋白：,白蛋白,+,酸性药物和少数药物,1-酸性糖蛋白(AG,P,),脂蛋白,碱性或中性药物,3.1,蛋白结合与体内分布,血浆蛋白结合率,D,f,和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素,结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强,血浆蛋白,转运速度取决于血液中游离型药物浓度,蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性,蛋白结合可作为药物贮库,置换现象,血浆蛋白结合的特点,药物与血浆蛋白可逆结合，可使药物在血浆中的储存，避免药物过快消除。,药物与血浆蛋白结合率高，药理作用会显著降低，对于毒副作用大药物可起到减毒作用。,药物与蛋白的结合程度直接影响血浆药物浓度（总浓度包括结合和游离药物）与药理作用的相关性，结合程度低，相关性好。,（二）蛋白结合与药效,如结合率从99%变成98%，,其游离性结合率增加100%,可引起药效的显著改变,结合率低于70%的药物,即使结合率减低10%，,体内游离的药物浓度,最多增加15%,1.,动物种属,采用牛血清白蛋白研究,药物蛋白结合率,，不能正确反应药物与人血浆蛋白的结合,2.,性别差异,女性白蛋白的浓度高于男性,水杨酸 女男,磺胺 男女,3.,生理和病理状态,新生儿血浆白蛋白较成人低，血中游离型药物浓度高；肝肾功能不良，血浆蛋白量降，血中游离型药物浓度高。,(,三,),影响蛋白结合的因素,（四）血浆蛋白结合率常用测定方法,1.平衡透析法,（1）原理,c,1,c,2,血浆蛋白室,游离药物,半透膜,大分子物质,缓冲溶液室,2.超过滤法,（1）原理,-,-,-,-,-,滤膜,滤液,或,滤膜,离心,滤液,（,2,）快速，使用生物样品量少，适用于不稳定药物血浆蛋白结合率测定。,超速离心法,三、药物理化性质对分布的影响,被动转运：脂溶性、分子量、解离度。,媒介转运：蛋白结合、分子结构。,胞饮与吞噬作用：分子量和微粒。,制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布。,四、药物与组织亲和力对分布的影响,药物和组织的亲和力也是影响体内分布的重要因素之一。不同组织对药物的亲和力是不同的。,亲和力构成的双重性：,靶部位 特异性结合 增强和延长,药物作用,。,非靶部位 非特异性结合 药物,贮库,作用,。,如蛋白、脂肪、,DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合,。,甲状腺,碘,五、药物相互作用对分布的影响,竞争结合作用,对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大,主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变,药物与血浆蛋白结合的程度：,高度结合率,80%,中度结合率50%,低度结合率,20%,体内一些内源性物质也和血浆蛋白有结合作用，,应用蛋白结合率较高的药物时，可发生置换作用。,如磺胺类药物能使蛋白结合的,胆红素,游离出来，,引起婴儿及胎儿黄疸,淋巴转运的意义,特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统,传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布,药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用,第三节 淋巴系统转运,一、淋巴管生理构造,一端封闭的盲管，通透性更大,内有瓣膜防止淋巴倒流,成分同血浆类似，,蛋白质含量较低,淋巴结控制淋巴流动，,内有吞噬细胞,流速1.0-1.6ml/（kgh）,流入血管量1-2L/天,通透性非常大,淋巴液过滤、,吞噬作用,癌细胞转移,二、从血液向淋巴液的转运,药物由毛细血管进入淋巴管的,限速因素,是,通透性较小的毛细血管壁。,药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度：,肝肠颈部皮肤肌肉,大分子药物的转运,情况,，可用淋巴药物浓度(C,L,)和血 浆药物浓度(C,P,)的比值R来表示,L为淋巴流量；P为透过性;S为表面积,三、从组织液向淋巴液的转运,物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于,物质的性质,和,分子量的大小,分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运,脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂、纳米制剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型W/O型O/W型为序。,四、药物从消化管向淋巴液的转运,口服或直肠给药时，大部分直接进入血液，,2%,进入淋巴液。,大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主,。,一、血脑屏障概念：,脑组织对外来物质有选择的摄取能力称为,血脑屏障（,blood-brain barrier,BBB,）。,能保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。,脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接紧密，细胞间隙极小，连续没有膜孔。,第四节 药物的脑内分布,脑屏障的生理基础：,神经胶质细胞,无膜孔的毛细血管壁,脂质屏障,脑屏障的种类：,血液-脑组织屏障,血液-脑脊液屏障,脑脊液-脑屏障,二、脑 脊 液,脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙,成人脑脊液总量约为,120 ml,脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分差别不大，,脑脊液,pH值,比血浆偏酸0.1。,三、药物从血液向中枢神经系统转运,药物的油水分配系数：决定性因素,药物分子大小、解离度,血浆蛋白结合,葡萄糖、氨基酸的主动转运,苯酮尿症,药物从脑组织排出，主要有两条途径：,1.,从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过,2.,从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液,四、药物由中枢神经系统向组织的排出,颈动脉灌注高渗甘露醇溶液,对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。,制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进 行表面进行聚乙二醇修饰,利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨 基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表 面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。,通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路。,五、提高药物脑内分布的方法,第五节 血细胞内分布,意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制,红细胞的物质转运包括,被动扩散、促进扩散、主动转运等三种转运机制,体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关,体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率,第六节 胎儿内分布,胎盘构造和胎儿血液循环,胎盘血液循环,母体血液,胎盘中药物转运胎盘屏障,影响转运因素：,药物理化性质如脂溶性、解离度、分子量等,药物蛋白结合率,胎盘生理状况如血流量、代谢；,药物在孕妇体内的分布特征,胎儿内分布,血脑屏障不完善;血浆蛋白含量低,第七节 脂肪组织分布,脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。,药物脂溶性高利于在脂肪中的,分布和蓄积,，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。,第八节 药物的体内分布与制剂设计,微粒系统给药后的体内分布过程,1.在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。,2.穿过血管壁，在组织间隙积聚。,3.通过细胞的内化作用向细胞内转运。,4.细胞核内转运。,一、微粒给药系统在血液循环中的处置,组,织,分,布,跨,越细,胞膜,靶,部,位,药,物,作,用,体,循,环,二、影响微粒给药系统体内分布的因素,（一）细胞对微粒的作用,膜间转运和接触释放,吸附；融合,内吞,（二）粒径对分布的影响,粒径大于7m：被最小的肺血管机械地截留,粒径小于7m：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取,粒径小于0.2m：大大增加进入体循环分布的量,粒径小于0.01m：可进入骨髓,带正电的微粒很容易被,白细胞,吸附和吞噬,带,负电,的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬,微粒的表面电势可影响其和血浆蛋白的结合,微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着,微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义,（,三）电荷对分布的影响,微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，,（如蛋白质，糖类，合成聚酯类等）,受各种酶催化可发生降解发应,如胰蛋白酶、淀粉酶等,（,四,）微粒的生物降解对体内分布的影响,血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布,EPR,(Enhancing permeability and retaintion),效应,纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积,。,小于200纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增加,，可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统。,（,五,）病理生理状况对分布的影响,三、微粒给药系统的制剂设计,1根据微粒分布特性进行给药系统设计,2根据微粒粒径进行给药系统设计,3对微粒进行结构修饰的给药系统设计,4根据物理化学原理的微粒给药系统设计,1根据微粒分布特性进行给药系统设计,锑剂和砷剂:脂质体包裹治疗利什曼病,毒性疗效,阿霉素：脂质体包裹化疗；毒性疗效,2根据微粒粒径进行给药系统设计,较大微粒（12-44m）：肺靶向分布,0.5-0.7m的微粒：肝和脾靶向分布,小于0.2m的微粒：减少吞噬作用,，,增加作用部位的分布,小于0.1m的纳米粒：增加脑内转运,3对微粒进行结构修饰的给药系统设计,聚乙二醇（PEG）的修饰：,提高微粒的亲水性和柔韧性，明显增加微粒的空间位阻，不易被单核巨噬细胞识别吞噬。,靶向头基的修饰,PEG可显著延长脂质体,、微球、纳米粒等微粒,给药系统在血液中,循环,时间，减少其在网状内,皮系统的分布，增加靶,向部位血药浓度。,