13合成设计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第13章 合成设计,“合成设计”是指在有机合成的具体研究工作中对拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。,“合成设计”是药物合成化学中的一个分支，它的任务是在那些如同汪洋大海的合成反应、方法中找到有机化学家各种富有想象力和创造性的、又最终符合实践检验的思路、并将它们汇集整理成指导设计复杂分子合成的概念性原则和方法,著名的化学家Woodward说,有机合成是一种艺术,1962,年,Woodward,领导,100,多位化学家合成出,VB,12,Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,合成路线的选择：,1、反应原料易得；2、反应产率高，副反应少，容易纯化；3、反应步骤少，实验操作方便安全,由Corey EJ提出并由此获得1991年诺贝尔化学奖的逆合成分析理论是当今有机合成中最为普遍接受的合成设计方法论。他的逆合成学说被称为哈弗学派的代表，并与剑桥学派的生源合成学说一起称为现代有机合成设计思想的基石。,合成设计四大步骤,第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质,结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）,第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,构建合成树（战略设计）,第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、,化学选择、立体选择、区域选择（战术方案）,第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线,路线短、产率高、原料易得、分离容易、,反应条件易控,一、合成设计的基本概念,1、起始原料、目标分子、逆合成分析,通过逆合成分析得到的最简单的化合物，即整个合成利用的第一个化合物称为起始原料。起始原料通常是一些商业化的产品或在自然界中大量存在的化合物。,在合成过程中，还需各种试剂，它们是在所计划合成中起反应的化合物，通过试剂和起始原料或中间体反应可以生成各种新的中间体或目标分子。试剂也是合成子的等价物,合成子是分子在切断时所产生的片段，它们往往是活性中间体或实际上不存在的结构片断。在合成时，真正使用的是与合成子相对应的试剂，称为合成等价物。对任何一个合成子而言，其合成等价物不是唯一的。,切断(disconnection)是指通过合适的方法将分子的一个键切开。切断的方法通常有异裂切断、均裂切断、电环化切断。异裂切断可以得出给电子和接受电子的两种合成子。均裂切断得到两个电中性的自由基合成元。电环化切断产生两个电中性的合成元。,切断是一个有机反应的逆过程，通常用一条波纹线,穿过被切断的键加以表示，切断必须以可靠的反应为基础,异裂切断可以得出给电子和接受电子的两种合成子。,均裂切断得到两个电中性的自由基合成元。,电环化切断产生两个电中性的合成元。,一个分子切断的位置并不是唯一的,3、连接和重排,为了表明连接和重排这两种正反应的逆过程，需要在符号 上标明转换的类型和可能的反应种类,在逆合成分析中，需要将目标分子中的两部分连接起来的逆向过程称为连接(connection 简写为con),有时目标分子是由前体分子经碳架重组后形成的，其逆过程需将目标分子的碳架结构转变为前体分子的碳架结构，这种逆过程称为重排(rearrangemnet 简写为rearr),4、官能团转换、官能团引入、官能团消除,将一个官能团转换成另一个官能团称为官能团转换(functional group interconversion 缩写为FGI),在一个分子中添加一个官能团称为官能团引入(functional group addition 缩写为FGA),将一个官能团从分子中除去称为官能团消除(functional group removal 缩写为FGR),5、保护基,保护基的特点：与被保护的基团很容易进行反应，且在一定条件下也很易进行去保护基反应，同时要求这两类反应的产率相对较高。,选择保护基时应考虑以下因素：,保护基的来源及经济性,保护基必须能很容易高产率的进行保护反应，也能被选择性和高效率的除去,保护基的引入对化合物的结构表征不能产生更多的复杂性,保护基在随后的反应和后处理中具有较高的容忍性,去保护的副产物能很容易的和产物分离,(1),、羟基(-OH)的保护,保护基：二氢吡喃(DHP),反应后缩写为THP(四氢吡喃基),去保护方法：在酸性条件下去保护,实例：,(2)、醛或酮羰基的保护,保护基：1,2-二乙醇；1,2-乙二硫醇或1,3-乙二硫醇,去保护方法：在酸性条件下去保护；利用HgCl,2,的甲醇溶液去保护,实例：,(3)、羧基的保护,保护基：利用成酯反应如形成甲酯、乙酯等,去保护方法：酸性或碱性水解,实例：,(4)、氨基的保护,保护基：氯甲酸甲酯,去保护方法：利用n-PrSLi的取代反应,实例：,(5)、炔基氢的保护,保护基：各种硅保护基，如三甲基硅基(TMS),去保护方法：常利用含氟离子的试剂去保护,实例：,(6)、碳碳双键的保护,保护基：溴,去保护方法：利用锌等金属去保护,实例：,二、常见基团切断合成设计,切断原则(1):最佳反应机理,1、醇的合成设计,最佳反应路线,切断原则(2):最大步骤简化,切断原则(3):最适反应试剂,最佳,试剂简化 反应更易,叔醇含有两个相同基团可同时切断,H负离子等价试剂:NaBH,4,还原醛酮不还原酯,LiAlH,4,还原所有羰基化合物,两个试剂均不还原孤立双键,练习,2、烯烃的合成设计,醇脱水生成烯烃,醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应,切断原则（4）：多分支点添加,3、芳香酮的合成设计,设计原理:Friedel-Crafts反应,4、羧酸的合成设计,羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断,5、饱和烃的合成设计,小 结,1、醇,2、烯烃,3、羧酸,4、羰基化合物,用于碳骨架延伸构建,6、,-羟基羰基化合物和,-不饱和羰基化合物,羟醛缩合反应,7、,1,3-二羰基化合物,能生成1,3-二羰基化合物的反应：,羧酸酯与含,活泼氢酮、腈、酯化合物反应,Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的,位有活泼氢）,Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的,位有活泼氢）,8、1,5-二羰基化合物,1,5-二羰基化合物生成反应-,Michael反应,Michael反应：活泼亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物碱催化加成,活泼亚甲基化合物:丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类,-不饱和羰基化合物：,-烯醛、,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类,9、1,4-二羰基化合物合成设计,10、1,6-二羰基化合物合成设计,11、,-羟基羰基化合物合成设计,12、含杂原子,化合物合成设计,醚类化合物：碳氧键切割,胺类化合物：先转化后切割(叔胺除外),易发生多取代,三、选择性控制,对于逆合成分析，在正向反应审查时，必须考虑选择性控制的问题：,化学选择性，取决于不同官能团的反应差异区域选择性，取决于活性基团周围不同位置的反应性差异立体选择性，涉及产物分子的相对或绝对立体化学问题,1、化学选择性和区域选择性,在一个分子中存在多官能团时，可利用官能团转化(FGI)来临时保护某个基团而避免不该发生的反应，提高某些反应的化学选择性；为了活化所需结构部位的化学活性或有意阻断某个结构部位的反应性，可利用官能团添加(FGA)(活化基、阻断基)来提高某些反应的区域选择性,(1)、利用保护基提高化学选择性,(2)、利用活化基和阻断基提高区域选择性,活化基,对于在反应中心不同位置上存在几个相同性质的合成子的有机分子来说，利用某些活化基可起到控制区域选择性的作用。常用的活化基是甲酰基、乙氧羰基硝基等吸电子基团,阻断基,在某些不具有官能团的位置上可添加某些基团来阻断不需要的反应，从而提高区域选择性，这种新式的保护基又可称为阻断基,2、立体选择性,在合成设计中，立体选择性控制涉及手性目标分子的合理合成设计及其正向反应的实施，所以在逆合成设计中要充分考虑如何很好的控制立体选择性。,1)、非对映选择性合成和对映选择性合成,非对映选择性合成,，即控制生成的手性中心之间，或者它们和分子中原有手性中心之间的相对立体化学关系，在反应后得到的非对映异构体混合物中，某一非对映异构体比例应高于其它异构体。,对映选择性合成,，指利用反应物的不对称因素，在反应中控制产物分子的绝对立体化学关系，生成两个不等量的对映异构体。,2)、逆合成分析中的立体选择性控制,(1)由非对映选择性合成发展成对映选择性合成,在对映选择性合成中，必须使用光学活性原料或手性催化剂等，才能使前手性分子转化为光学活性物质；,在非对映选择性合成中，在非光学活性试剂或催化剂作用下由非手性或外消旋分子转化为外消旋产物。,这两类合成方法是密切联系的，若在非对映选择性合成的基础上，采用光学活性原料、试剂或催化剂，就成为一个很实用的对应性合成,(2)通过反应物结构或过渡态中的立体电子效应来控制立体选择性,利用结构因素(原料中已存在的，或临时添加的，或反应中形成的结构因素)、试剂或催化剂，或通过立体电子效应来控制或扩大反应中不同的的非对映或对映异构体所需过渡态之间能量的差异，就能达到“不对称诱导”和提高立体选择性的目的,实例,实例分析,1、以苯和三个碳以下的有机试剂及必要的无机试剂为原料合成,逆合成分析,合成路线,实例二,以苯酚、甲醛和必要的无机试剂为原料合成：,逆合成推理,合成路线,实例三,以1,3-丁二烯和顺丁烯二酸酐为原料合成,逆合成推理,合成路线,实例四,以丙二酸二乙酯和必要的有机试剂及无机试剂为原料合成,逆合成推理,实例五,以1,6-萘二酚、少于5个碳的有机试剂和必要的无机试剂为原料合成,实例六,以苯、乙炔和少于三个碳的有机试剂及必要的无机试剂合成：,逆合成推理,实例七,以正丁醛和少于4个碳的有机试剂及必要的无机试剂为原料合成：,实例八,以甲苯、丁二酸酐及必要的有机、无机试剂为原料合成：,逆合成分析,合成路线,实例九,以苯酚和邻甲氧基苯酚为原料合成：,实例十,梨小食心虫性外激素“顺-8-十二碳烯醋酸酯”的合成,合成路线1,合成路线2,合成路线3,Witting反应形成的烯键立体专一性并不太强，一般得到顺式和反式的混合物，只有在非质子极性溶剂中才能得到顺式占优势的烯类，仅含少量反式,1、以少于5个碳的有机试剂和必要的无机试剂为原料合成,练 习,2、以少于5个碳的有机试剂和必要的无机试剂为原料合成,3、以乙二酸二乙酯、必要的有机试剂及无机试剂为原料合成,4、以环戊酮、必要的有机试剂及无机试剂为原料合成,5、以乙二酸二乙酯、必要的有机试剂及无机试剂为原料合成,6、以少于5个碳的有机试剂和必要的无机试剂为原料合成,7、以甲苯为原料合成：,8、,以对硝基甲苯为原料，合成以下抗心律失常药盐酸普鲁卡因胺，碳三以下的有机化合物及无机试剂任选,9、以邻甲基苯胺为原料合成祛痰盐酸氨溴索，碳三以下的有机化合物、六元环化合物及无机试剂任选,10、,从呋喃甲醛出发，合成以下抗血吸虫病药呋喃丙胺,碳三以下的有机化合物及无机试剂任选,11、以2,3-二氯苯甲醚为原料合成利尿药依他尼酸，碳四以下的有机化合物及无机试剂任选,12、以环氧乙烷为原料合成镇痛药度冷丁，碳三以下的有机化合物、碳八以下的芳香族化合物及无机试剂任选,抗代谢药乐疾宁,镇静催眠药司可巴比妥钠,镇,静,催,眠,药,苯,巴,比,妥,静脉麻醉药盐酸氯胺酮,利尿药氨苯蝶啶的合成,磺胺甲唖唑(新诺明),磺胺甲唖唑,