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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 化学结构与药物代谢,Chemical Structure and Metabolism,第一节 概述,一、药物与人体的相互作用,1，药物：生物异源物质,2，药物对机体的作用：治疗疾病,3，机体对药物的作用：吸收(,A,)、分布(,D,)、代谢(,M,)和排泄(,E,),二、药物代谢,1，定义:在酶的作用下，将非极性的药物分子转变为极性分子，再排除体外,2，代谢类型（三种）,1）有效 低效或无效（较多）,2）无效 有效,3）药物 代谢物毒副作用增加,药物代谢分类：,1、第I相生物转化,1）官能团转化：氧化、还原、水解和烃基化,2）代谢物特点：在分子中引入官能团或使分子暴露出羟基、羧基、巯基和氨基等极性基团,2、第II相生物转化,1）轭合反应：I相代谢物与体内的内源性物质,共价,结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物,2）内源性物质：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,第二节 药物代谢的酶,一、细胞色素P-450酶系,1，主要代谢酶系：P-450酶系，结构与血红蛋白相似，与CO结合物的吸收主峰在450 nm，因此得名,2，主要作用：药物生物转化中的氧化反应（失去电子，脱氢反应和氧化反应）,3，机制和过程：“活化”分子氧，在有机物中引入氧,4，反应类型：43页，后边逐一详细讲述,主要包括以下反应类型:,烷烃和芳香化合物的氧化反应,环氧化反应,脱烷烃反应,脱氨反应,N,-氧化反应,二、还原酶系,1，主要酶系：主要是一些氧化还原酶系，P-450酶系，谷胱甘肽还原酶、醛-酮还原酶和醌还原酶,2，主要作用：催化体内还原反应（得到电子、加氢和脱氧）,3，反应类型：后边详细讲述,主要包括以下反应类型:,羰基 羟基,硝基、亚硝基 羟氨,含氮化合物 胺,三、过氧化物酶和其他单加氧酶,1，过氧化物酶：属于血红蛋白，以H,2,O,2,为氧源，对杂原子进行氧化，包括：,前列腺素-内过氧化氢合成酶,过氧化氢合成酶,髓过氧化氢酶,2，单加氧酶,P-450酶系,黄素单加氧酶,多巴胺,-羟化酶,四、水解酶,1，作用：羧酸酯和酰胺类药物的代谢,2，种类：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶等,第三节 第I相的生物转化,一、氧化反应,（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化,1，含芳环药物的代谢,1）,类型：芳环,氧化,环氧化物,转化,含羟基化合物,45页,2）立体选择性：位阻小的部位,3）,一般规律,含两个苯环时，只有一个被氧化。如苯妥英、保泰松（代谢物,羟布宗,活性提高，毒性下降）,若取代基不同，一般是富电子芳环易被氧化，例如异丙嗪,芳环含强吸电子基团，不发生芳环的氧化代谢，例如可乐定等,2、和,SP,2,杂化碳原子相连的碳原子的氧化,1）酶系：CYP-450酶系,2）产物：受到,SP,2,杂化碳原子的影响，反应活性增强，形成羟基化合物,3）羰基,位的碳原子易被氧化，例如地西泮（镇静催眠药，安定）的3-位碳原子的氧化，P48,4）烯丙位碳原子的氧化,首先被氧化为羟基化合物，进一步被氧化为羧酸和羰基化合物，例如喷他左辛的氧化，P48,5）立体选择性：酶的催化作用，有立体选择性，例如美他洛尔（,-受体阻滞剂，抗高血压药物），P49,（三）含氮化合物的氧化,1，氧化部位（一）：和氮原子相连的碳原子，发生：,N,-脱烷基化,：,N-,原子连接烃基,脱氨反应,：,N-,原子连接,伯,碳或,仲,碳原子，,N-,原子若连接,叔,碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物,2，氧化部位（二）：,N,-氧化反应,3，氧化通式：见P49,1、,N,-脱烷基化和脱氨反应,1）本质：,C-N,键的断裂,2）条件：与,N,原子相连的碳原子上有,氢原子,3）酶系：CYP-450酶系,4）一些氧化通式：P50,5）例子：普萘洛尔的代谢，P50,苯丙胺的氧化：脱氨基，,P50,氯胺酮的氧化：脱甲基，,P50,6）易脱去基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基。,体积越小，越容易被脱去,2、,N,-氧化反应,1）化合物种类：叔胺和含氮芳杂环,2）酶系：黄素单加氧酶、CYP-450酶系、单胺氧化酶,3）可逆反应：可还原为胺（脱氧）,4）例子：胍乙啶（抗高血压药物）的氧化，P51,赛庚啶（抗组胺药）的氧化：P51,5）伯胺和仲胺的氧化：生成的,N,-氧化物不稳定，进一步氧化为系列化合物,（了解）,，,芳香伯胺和仲胺的氧化产物易和蛋白质、DNA和RNA结合，产生细胞毒和致癌毒性,6）,N,-氧化反应通式：P52,7）酰胺类化合物的氧化：伯胺和仲胺的酰胺才有此反应，芳香胺的酰胺的代谢产物,产生细胞毒和致癌毒性,（P53）,（四）含氧化合物的氧化,1）化合物种类：醚类药物,2）代谢物：,O,-脱烷基化衍生物，生成醇、酚或羰基化合物,3）机制：同,N,-脱烷基化，,P54,4）例子：,可待因 吗啡；,吲哚美辛（非甾体抗炎药），均生成,O,-脱甲基化产物，甲氧明（血压维持药）。P54,（五）含硫化合物的氧化,1、,S,-脱烷基：硫醚类药物脱烷基化，生成巯基和羰基化合物，例如6-甲氧嘌呤（抗肿瘤药），脱甲基得到巯嘌呤,2、氧化脱硫,1）类型：=C=S =C=O；=P=S =P=O,2）例子：硫喷妥 异戊巴比妥,3、,S,-氧化反应,1）代谢物：亚砜、砜,2）酶系：黄素单加氧酶或 CYP-450,3）例子：硫利哒嗪（抗精神病失常药）生成亚砜类化合物，活性提高,（六）醇和醛的氧化（自学）,1、反应类型,2、乙醇的代谢,3、甲醇的毒副作用,二、还原反应,（一）羰基的还原,1、羰基 羟基,1）立体专属性：不对称酮 (,S,)-构型羟基化合物,2）例子：磺酰己脲和(S)-(+)-美沙酮的还原,(p57),3）还原酶立体选择性：还原酶对不同立体异构体的还原能力不同，例如华发林（抗凝血药）,（p57）,4）立体专一性的种属差异：例如纳曲酮在鸡肉和人体中的代谢产物不同,（p57）,5）,-不饱和酮：羰基和双键同时被还原，例如炔诺酮的还原,（p57）,（二）硝基的还原,1、NO,2,NH,2,2、酶系：CYP-450酶系,3、通式：多步骤过程,（p58）,4、还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性,5、产物不稳定：代谢得到的胺不稳定，容易被氧化为其他化合物，例如氯硝西泮、尼立达唑和硝基呋喃,（p58）,（三）偶氮的还原,1、R-N=N-R R-NH,2,+R-NH,2,2、酶系：CYP-450酶系等,3、通式：多步骤过程,（p59）,4、例子：柳氮磺吡啶的还原,（p59）,（四）其他基团的还原（自学）,1、N-氧化物 叔胺,2、二硫化物 硫醇,3、亚砜 硫醚,三、脱卤素还原,1、概述,1）含卤素化合物：全麻药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂、化学溶剂,2）结合代谢：一部分卤代物与GSH或硫醚氨酸形成结合物，排除体外,2、氧化脱卤素反应,1）酶系：CYP-450酶系,2）氯霉素：代谢物与蛋白酰化结合,（p59）,3、还原脱卤素反应,1）药物种类：多卤素取代烃,2）例子：氟烷、代谢物与蛋白酰化结合,四、水解反应,1、化合物类型：酯和酰胺，代谢为羧酸、醇和胺,2、通式：,（p60）,3、酶系：酯酶、酰胺酶（分布在血液中和肝脏微粒体中）,4、例子：氯化琥珀胆碱、阿司匹林,（p60）,5、一定立体选择性：体内酯酶，可卡因的水解,6、立体位阻影响：部分水解或不水解,7、立体专一性：例如丙胺卡因，只有,R,-构型被水解；奥沙西泮的水解,（p61）,8、用途：设计前药，第四章详细讲述,概 述,1、轭合反应：,在酶的催化作用下，内源性极性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等）结合药物分子或第I相的药物代谢物，使药物去活化合产生水溶性代谢物，从尿和胆汁排泄出体外,2、两个步骤,1）内源性小分子活化,2）在转移酶催化下，与药物或第I相代谢物结合，形成代谢结合物,3、活性基团：-OH、-COOH、-SH、杂环N原子,第四节第II相生物转化,一、葡萄糖醛酸的轭合,（普遍）,1、UDPGA（活化的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）,1）结构,葡萄糖醛酸 二磷酸 尿苷,-糖苷键,2）形成：GA中,-糖苷键与UDP相连，形成-糖苷键,2、轭合反应及反应类型,1）轭合反应：,S,N,2亲核性取代反应，轭合物含有,-糖苷键,2）反应类型：,O,-、,S,-、,N,-、,C,-的苷化反应，P62,3、,O,-葡萄糖醛酸苷化反应,1）低亲和力，高反应容量：在高剂量下发生，具有低亲和力（与,O,-硫酸酯反应竞争）,2）多羟基时，形成不同的结合物，结合物活性不相同，如吗啡（3，6位，自学）,4、,N,-葡萄糖醛酸苷化反应,1）芳香胺：反应活性低，反应少,2）脂肪伯胺、脂肪仲胺：反应活性强，,3）吡啶、叔胺：生成极性较强的季铵化合物,4）磺胺：生成水溶性较高的轭合物,5、,C,-葡萄糖醛酸苷化反应,1）化合物：1，3-二羰基化合物，-CO-,CH,2,-CO-,2）例子：保泰松,二、硫酸酯化轭合,1、特点：产物水溶性提高，毒性下降，易排除体外,2、PAPS（3-磷酸腺苷-5二磷酰硫酸）,3、轭合过程：在磺基转移酶催化下，PAPS提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯,4、反应类型：-OH（醇、酚）、-N-OH、-NH,2,5、酚羟基药物：反应迅速，轭合物稳定，例如沙丁醇胺（支气管扩张药，61页）,重要性：新生儿和3-9岁儿童体内GA苷化技能未健全，该轭合反应对上述人群意义重要,6、羟胺及羟基酰胺（61页）,结合物,不稳定,正碳例子,亲核能力提高,肝脏毒性和致癌,三、氨基酸轭合反应,1、反应活性基团：羧酸、芳香羧酸、芳乙酸、杂环酸酸,2、过程：P61（了解）,3、例子：溴苯那敏，与Gly形成加合物,4、取代苯甲酸：主要与Gly、Gln形成加合物,5、布洛芬（非甾体抗炎药）：,(,R,)-构型（无效）差向异构化 (,S,)-构型（有效）,辅酶A,四、谷胱甘肽(GSH)轭合,1、结构：P66，-SH为活性中心,2、反应类型：,1）亲核取代（,S,N,2）：R-X-Y,GSH,R-X-SG,X=CH,2,、O、S；Y=离去基团或环氧化合物,2）芳环亲核取代,3）酰化反应,4）Michael加成反应,5）还原反应：-SH是很好的还原剂,五、乙酰化轭合,1、特点：,1）反应物类型：伯胺、氨基酸、磺酰胺肼、酰肼,2）形成水溶性,小,的酰胺,3）为体内外来物的去活化反应,2、酶系：酰基转移酶，CoSHA,3、反应类型：,1）脂肪胺轭合反应：碱性太强，反应较少,2）芳环胺轭合反应：碱性中等，反应容易进行,3）肼和酰肼轭合反应：例如异烟肼（抗结核药）,六、甲基化轭合,1、特点：,1）较,少,的代谢途径,2）降低本结合物的极性和亲水性,（叔胺除外）,2、酶系：甲基转移酶，,S,-腺苷-,L,-甲硫氨酸为辅酶,3、反应类型：,1）酚羟基甲基化反应,2）氨基甲基化反应,3）杂环氮原子甲基化反应,4）吡啶氮原子甲基化反应,5）巯基甲基化反应,一、寻找和发现新药,1、寻找和发现新的先导化合物,药物代谢是发现新药的很重要的途径，例如磺胺类药物的发现,（百浪多息的代谢物为磺胺）,、先导化合物的结构修饰,1）药物的潜伏化（前药和生物前体）：第四章讲授,2）软药：本身为有治疗效应或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物,3、对新药研究的指导作用：自学,第五节药物代谢在药物研究中的作用,二、优化药物的药动学性质,1、利用药物代谢的知识设计更有效的药物,1）通过修饰缩短药物的作用时间：自学,2）通过修饰延长药物的作用时间：自学,3）通过修饰提高药物的生物利用度：自学,4）指导设计适当的剂型：自学,