版第六章药物排泄.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 药物排泄,(DRUG EXCRETION),本章要求,掌握,药物排泄的概念和意义。,掌握,药物的肾排泄过程以及肾小球滤过率、肾清除率的概念和意义。,掌握,肠肝循环的概念和对药物排泄的影响。,熟悉,药物的胆汁排泄过程。,了解,药物的乳汁排泄、汗腺排泄、唾液排泄及肺排泄等其他排泄方式。,药物排泄,药物排泄,：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。,肾排泄,和,胆汁排泄,是主要途径。,某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。,水溶性药物、分子量小的药物以及肝生物转化慢的药物均由肾排泄消除。,排泄(Excretion),药物的排泄途径,、胆汁排泄,肝肠循环,、乳腺排泄,、其他,汗腺、呼吸、唾液、泪水,、肾排泄,肾小球滤过,肾小管主动分泌,肾小管被动重吸收,第一节 药物的肾排泄,肾脏,是肌体排泄药物和代谢产物的主要排泄器官。,完成排泄的基本单位为,肾单位,。,肾单位的基本功能,肾小球是动静脉交汇的,毛细血管球,。,肾小球毛细血管血压较其它部位高，毛细血管内皮极,薄,，,通透性极高,，又有较大的,微孔,。,肾的生理功能,废物或毒物排出体外,体液量与组成保持一定,平衡渗透压,药物与血浆蛋白结合，则不能滤过,。,药物与血浆蛋白结合率越高，则排泄速度越慢。,评价肾小球滤过作用大小的客观指标为：,肾小球滤过率,（,GFR,）,肾小球滤过,肾小球滤过,肾小球滤过率（,GFR,）,:,每分钟由两个肾的肾小球滤过的血浆总体积。,药物只经肾小球滤过，并全部从尿中排出，则药物的,排泄率,与,滤过率,相等。,内源性物质,肌酐,与外源性物质,菊粉,的消除率与肾小球滤过率相近。,某些疾病状态造成肾功能不全时，肾小球的滤过率常常降低。,菊粉的,肾清除率,（经肾排泄时无,肾小管重吸收,和,肾小管分泌,）。,用,菊粉的肾清除率,作为肾小球滤过率的客观指标。,肾小球滤过,肾小球滤过,肾清除率推测排泄机制：,尿素：78ml/min125ml/min,可能存在,肾小管分泌,。,菊粉：125ml/min,无肾小管,重吸收,和肾小管,分泌,。,二、肾小管重吸收,滤过的水绝大部分（,99,),被,重吸收,。,大多药物从肾小管,远曲小管,重吸收，分为,主动,与,被动,两种。,脂溶性药物，非解离性药物吸收多。,药物大多经,被动重吸收,返回体内。,被动重吸收的方式是,被动扩散,，大多外源性物质如药物的重吸收主要是被动过程。,重吸收的程度取决于,药物的脂溶性、PKa、,尿量、尿液的PH值,。,肾小管重吸收,维生素C重吸收具有,饱和性,，当剂量过大时，重吸收不完全，在尿液中大量发现维生素C，,提示单次过量服用维生素C，不能达到提高血药浓度的目的，应改为,小剂量多次服用,。,肾小管重吸收,药物的脂溶性,脂溶,性大，有利于重吸收,大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。,尿液,pH,酸化的尿液有利于弱酸性药物的重吸收而减少弱碱性药物的重吸收。,碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子化反而不能被重吸收,。,尿量,由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。,尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收；,尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。,尿量增加，清除率增大,尿量增加，重吸收减少,阴离子转运系统,为许多,有机弱酸,所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、酰基氨基酸等。,阳离子转运系统,为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，如吗啡等。,三、肾小管分泌,主动转运，逆浓度梯度，需载体、能量，有饱和与竞争抑制现象。,机体自身代谢物以及某些药物：,血管细胞管腔尿液,青霉素99%以,原形,经尿排泄。,载体特异性不高，引起同一分泌机制的药物间出现竞争。,一种药物可被另一种药物竞争性抑制，利用这个性质，可以延长在肾小管分泌。,三、肾小管分泌,肾小管分泌,青霉素,属有机酸，在很大程度上通过肾小管分泌作用而消除。,丙磺舒,也为有机弱酸，可竞争抑制青霉素,G,和其它青霉素类药物的肾小管分泌，减慢尿排泄的速度，延长作用时间，提高疗效,。,影响肾排泄因素,1.血浆蛋白结合率,2.尿液pH与尿量,3.合并用药,4.药物代谢,5.肾脏疾病,药物血浆蛋白结合率,药物血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下降。,如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合,会极大影响非结合型药物的浓度,从而影响肾排泄速率。,尿液,pH,和尿量,弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液,pH,值而变化,从而影响药物在肾小管的重吸收。,尿量的多少影响到药物浓度,也会影响排泄速率。,合并用药,如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使肾小管分泌下降。,如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌有较强的抑制作用。,药物代谢,药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。,但,甲基化,和,乙酰化,反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄。,肾脏疾病对肾排泄有很大影响,随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。,肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。,肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。,血液透析,血液透析，又称“,人工肾,”治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。,该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜，含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。,血透,是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。,该技术对于符合下列条件的药物有重要意义:有较好的水溶性；与血浆蛋白结合不紧密；分子量低(小于500)；分布容积小。,四、肾清除率,肾清除率为一常数。,定量描述药物通过肾的排泄效率，反映肾脏对不同物质的清除能力。,肾清除率,：在,一定时间内,(通常以分钟计)，肾能使,多少容积血浆,中的药物清除出去（单位,ml/min,）,如肾对某药物清除能力强时,表示有较多血浆中的该药物被清除掉。,通过肾清除率能推测药物的排泄机理。,四、肾清除率,（renal clearance，Cl,r,）,单位时间内肾清除的药物量所占血浆容积数。,Cl,r,GFR,说明可能有肾小管分泌；,Cl,r,=GFR,说明只有肾小球滤过；,Cl,r,GFR,说明可能有肾小管重吸收。,肾小球滤过率,第二节 药物的胆汁排泄,药物及其代谢物除了主要由尿排泄外,通过,胆汁排泄,也是主要的消除途径。,维生素,A,、,D,、,E,、,性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效强度及持续时间有重要影响。,胆汁排泄过程,胆汁是由肝细胞不断生成的,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运入胆囊管而贮存于,胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。,排泄机制,药物向胆汁转运机制可分为：,被动扩散,通过细胞膜的毛细孔扩散。,主动转运,胆汁中药比血中浓度高的则血液向胆汁中转运属于主动转运。,被动扩散,血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径:,1、药物通过,细胞膜小孔,进行扩散;,2、药物在膜的脂质部分扩散。,主动分泌,当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。,主动分泌机制特点有:,存在饱和现象;,能逆浓度梯度转运;,与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制;,受代谢抑制剂的抑制。,肠肝循环,肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。,有肠肝循环的药物在体内能停留较长时间：己烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等药物口服后都存在肠肝循环。,影响胆汁排泄的因素,1.极性大小当有极性强的基团存在时，经胆汁排泄量就多。,2.胆汁流量流出量增加则排泄加速。,3.分子量大小分子量300，胆汁排泄。,4.种族差异不同种属显著不同。,5.肠肝循环,药物从乳汁排泄,大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出药物浓度。,一般药物在乳汁中的浓度低,在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。,有些药物从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。,影响,乳汁排泄,因素,（1）,药物的浓度梯度,：乳汁中药物浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物浓度越高，药物从血浆到乳汁转运的速度越快。,（2）,药物的脂溶性,：乳汁中脂肪含量比血浆高，,脂溶性大,的药物容易穿过生物膜到乳汁中。,慎用药物,虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的,但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全,对药物的代谢与排泄能力低,有可能造成一些药物在婴儿体内累积,使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。,乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素等。,如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前,3-4,小时用药。,二、药物从唾液中排泄,向唾液转运依赖于脂溶性，pka和血浆蛋白结合率等因素。,唾液排泄,唾液由腮腺、舌下腺、颌下腺、口腔粘膜分泌液组成，每日分泌量为1-1.5L,平均pH约为6.5,比血浆pH值低。,药物可由血液向唾液转运,多数以,被动扩散,通过生物膜。,用药物唾液浓度代替血浆浓度，研究药物动力学。,三、药物从肺的排泄,易挥发药物。,吸入麻醉剂（如乙醚）主要从肺泡吸收并从肺呼气排出。,极微量的某些毒物亦可随呼气排出。,四、药物从汗腺排泄,无机物及小分子化合物。,药物可随汗液向外界排泄。,如磺胺药可通过扩散向汗中排泄,盐类(主要为氯化物)、乳酸及氮的代谢物亦随汗液排出。,药物由汗液排泄主要依赖于分子型的,被动扩散,。,思考题,1.影响药物经肾排出的主要因素有哪些？,2.简述肾排泄的过程和机制。,3.何谓肝肠循环？对血药浓度和药效有什么影响？,THANK YOU!,