医学免疫学-T淋巴细胞.ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,medical immunology,T LYMPHOCYTE,T,淋巴细胞,:,来自卵黄囊、胎肝及骨髓的,T,细胞的前体干细胞，经血流输送至胸腺，从胸腺的浅皮质区至深皮质区、髓质区移行，并在胸腺微环境中分化、发育、成熟。故称其为胸腺依赖性淋巴细胞,（,thymus dependent lymphocyte),。,T LYMPHOCYTE,T,淋巴细胞的分化和发育,成熟的,T,细胞的特征,功能性,TCR,的表达,:,成熟,T,细胞可表达,TCR,分子,赋予特异性识别抗原的能力,T,细胞识别抗原受,MHC,限制,:,TCR,不仅特异性识别经,APC,处理过的抗原肽，而且须同时识 别与抗原肽结合的,MHC,分子,T,细胞对自身抗原具有,耐受性,:,一般不对自身,MHC,分子或是与之结合的自身抗原产生应答,T LYMPHOCYTE,T,细胞在胸腺内的发育过程,T,细胞在胸腺内发育的三个阶段,早期阶段：,即双阴性阶段（,CD4,、,CD8,）,不成熟阶段：,即双阳性阶段（,CD4,、,CD8,）,成熟阶段：,即单阳性阶段（,CD4,/CD8,）,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,CD4,、,CD8,（,double negative,thymucyte,，,DN,）,T,细胞：,其表型为,CD3,CD4,CD8,CD44,+,CD25,+,，,占胸腺细胞的,1%5%,，,其中,80%,为,TCR,，,10%,为,TCR,+,，,10%,为,TCR,+,CD4,+,、,CD8,+,（,double positive,thymucyte,，,DP,）,T,细胞：,其表型为,CD3,/,+,CD4,+,CD8,+,CD44,CD25,，,占胸腺细胞的,80%85%,，,其中,50%,为,TCR,，,50%,为,TCR,+,，,10%,为,TCR,+,CD4,+,或,CD8,+,（,single positive,thymucyte,，,SP,）,T,细胞：,其表型为,CD3,+,CD4,+,/,CD8,+,CD44,+,CD25,，,占胸腺细胞的,10%15%,，,其中,CD4,+,T,细胞中,99%,为,TCR,+,，,CD8,+,T,细胞中,50%,为,TCR,+,T,细胞在,胸腺中发育的三个阶段,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,阳性选择与,阴性选择,阳性选择：,即双阳性胸腺细胞的,TCR,与胸腺基质细胞表面的,MHC,分子以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能性,T,细胞的过程。,阳性选择赋予成熟,T,细胞具有识别和结合,MHC,的能力，保存了与自己,MHC,结合的、受,MHC,限制的、对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是,T,细胞,成熟的一种方式,阴性选择：,即双阳性或单阳性,T,细胞的,TCR,与胸腺基质细胞表面的自身肽,-,MHC,分子发生高亲和力结合，导致克隆排除或克隆不应答的过程,阴性选择排除了与自身抗原,-MHC,分子结合的、针对自身抗原起反应的细,胞克隆，是,T,细胞形成自身耐受的重要机制,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,T,细胞发育,表达,Pre-,TCR,的双阴性细胞（,CD4,、,CD8,）,“面临生死考验”的双阳性细胞,发育成熟的,CD4,和,CD8,单阳性细胞,胸腺细胞的阳性选择，,获得,MHC,限制性,胸腺细胞的阴性选择，,获得自身免疫耐受性,T,细胞受抗原刺激在外周淋巴器官的进一步分化,来自骨髓的祖,T,细胞在胸腺微环境中发育成熟。,TCR,、,CD4,、,CD8,分子的表达是,T,细胞不同发育阶段的主要标志。,TCR,的基因结构与重排,V,、,V,决定,TCR,特异性,胞内段短（,1-6,个,aa,）,不传导信号,TCR,基因结构,链基因结构：,位于第,14,号染色体上，由,V,、,J,、,C,三种基因片段组成,链基因结构：,位于第,7,号染色体上，由,V,、,D,、,J,、,C,四种基因片段组成,链基因结构：,位于第,7,号染色体上，由,V,、,J,、,C,三种基因片段组成,链基因结构：,位于第,14,号染色体上，由,V,、,D,、,J,、,C,四种基因片段组成,TCR,的功能性基因片段数,肽链,所在染色体,V,D,J,C,14,46,50,70,1,7,64,2,13,2,7,8,2,2,14,4,3,3,1,T LYMPHOCYTE,DV4,DV6 AV DV1,AV,DV5,DV2 DD1,DD2,DD3 DJ1,DJ2,DJ3,DC DV3,AC,AV,(,n=46,),DV,(4),/AV,DD,(3),DJ,(3),AJ,(5070),TCRA,和,TCRD 14q11-q12,BD1 BC1 BD2 BC2,BV,(n=64),BJ1,BJ2,TCRB 7q35,TCRG 7p14-p15,GV1,GJ1,GV2,GV3,GV4,GC1 GC2,GJ2,3,5,3,5,3,5,TCR,基 因 结 构,T LYMPHOCYTE,TCRB,基 因 重 排 机 制,Vn-2 Vn-1,Vn,D J1 J2 .,Jn,C Vn+1,3,5,七核苷酸序列,九核苷酸序列,23,23,23 12 23 12 12 12 23,D-J,重排,Vn-2 Vn-1,Vn,DJ,.,Jn,C Vn+1,3,5,23,23,23 12 12 23,V-DJ,重排,VD J,.,Jn,C Vn+1,3,5,12 23,T LYMPHOCYTE,TCR,多样性产生的机制,与,BCR,类似,无体细胞高频突变，,N,区插入较多,1.,重排多样性,2.,a,链和,b,链配对多样性,3.,不精确连接,4.,N区核苷酸插入 （,、,b,链均发生）,TCR,多样性和,CDR3,肽,TCR,MHC,V,区：,CDRs,CDR1,CDR2MHC,CDR3,肽,CDR3,决定特异性（克隆水平）,多样性（个体水平）,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,Cuby,p207 f9-7,T,淋巴细胞表面分子及其作用,TCR,：,有,、四种肽链，可将,T,细胞分为,TCR,和,TCR,两种类型，是,T,细胞特异性识别抗原的分子,CD3,：,与,TCR,一起组成,TCR-CD3,复合分子，,是,T,细胞的信号转导,分子,T LYMPHOCYTE,或,链的分子结构,CD4,：,是,T,细胞,TCR-CD3,识别抗原的辅助受体,受,MHC-II,类分子限制,CD8,：,是,T,细胞,TCR-CD3,识别抗原的辅助受体,受,MHC-I,类分子限制,CD28/CTLA-4,（,CD152),：,其配体是,B7,家族（,B7-1/CD80,、,B7-2/CD86,）,是,T,细胞活化,/,抑制最重要的协同刺激分子,ICOS:,表达活化的,T,细胞，配体为,ICOSL/B7-H2,是,T,细胞活化的协同刺激,信号，主要,在,CD28,后,发挥作用,CD2,（,LFA-2,）：,又称,SRBCR,，其配体是,CD58,（,LFA-3,），可介导,T,细胞旁路激活途径,CD40L,：,参与,B,细胞的免疫应答,LFA-1,：,其配体是,ICAM,，介导,T,细胞,与靶细胞间的相互作用，促进细,胞免疫应答效应,丝裂原受体：,PHA R,、,ConA,R,T LYMPHOCYTE,抗原肽,抗原肽,ab,TCR,HLA-I,CD 8,HLA-II,CD 4,ab,TCR,TCR,辅助受体,CD4,和,CD8,I-8,II-4;,I-,内,II-,外。,1,、稳定,TCR,与抗原肽,MHC-I/II,类分子复合物间的相互结合,2,、参与信号传导,CD28,CTLA-4,T LYMPHOCYTE,与,T,细胞活化相关分子,T LYMPHOCYTE,MHC/,抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,B7-2,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58,（,LAF-3,）,CD2,or,Fc,m,R,Fc,g,R,抗体,T,细 胞 表 面 受 体,组织胺,T,淋巴细胞亚群,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,+,、,CD8,：,Th,（,Th1,、,Th2,、,Th3,）,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,+,、,CD8,、,CD45,+,：,CD45RA,、,CD45RO,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,+,、,CD8,、,CD25,+,：,Tr,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,、,CD8,+,：,Tc,（,Tc1,、,Tc2,）,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,、,CD8,：,NK T,TCR,+,TCR,+,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,、,CD8,T,细,胞,T LYMPHOCYTE,按照对抗原的应答不同分类,初始,T,细胞（,naive T cell,）,效应,T,细胞（,effector,T cell,）,记忆性,T,细胞（,memory T cell,）,按,TCR,的表型分类,TCR,+,T,细胞,TCR,+,T,细胞,按,T,细胞的,CD4,和,CD8,分子表型分类,CD4,+,T,细胞,CD8,+,T,细胞,按,T,细胞的功能分类,Th,（,help T cell,）,Tc,/CTL,（,cytotoxic,T cell,）,Tr,（,regulatory T cell,）,T LYMPHOCYTE,按照对抗原的应答不同分类,初始,T,细胞,（,naive T cell,）：,表达,CD45 RA,、,L-,选择素,（,CD62L,）,可接受抗原刺激分化为效,应,T,细胞和记忆性,T,细胞,效应,T,细胞,（,effector,T cell,）,:,表达,CD45RO,、,IL-2R,，,是发挥细胞免疫应答的效应细胞,记忆性,T,细胞,（,memory T cell,）：,表达,CD45 RO,、,MHC-II,类分子，是在抗原作用下发生寡克隆扩,增的,T,细胞，具有特异性识别抗原的能力，参与再次免疫应答,T LYMPHOCYTE,按,TCR,的表型分类,TCR,+,T,细胞,表型：,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,+,/CD8,+,、,TCR,+,特点,:,占外周血淋巴细胞的（,95%,），为单阳性细胞,功能：,是体内参与特异性免疫应答的主要,T,细胞类型,TCR,+,T,细胞,表型：,CD2,+,、,CD3,+,、,CD16,+,、,CD25,+,、,CD45,+,、,TCR,+,特点,:,含量少,主要分布于黏膜上皮层内,表型为,CD8,+,。在,外周血中占,T,细胞的,5%,表型为,CD4,、,CD8,功能,:,参与非特异性免疫应答,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,按,T,细胞的,CD4,和,CD8,分子表型分类,CD4,+,T,细胞,表型：,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,+,、,CD8,、,TCR,+,分型：,Th,（,helper T cell,，,Th,）,包括,Th1,、,Th2,、,Th3,功能：,识别外源性抗原肽，辅助或介导免疫应答,CD8,+,T,细胞,表型：,CD2,+,、,CD3,+,、,CD4,、,CD8,+,、,TCR,+,分型：,Tc,（,cytotoxic,T cell,）,/CTL,（,cytotoxic,T lymphocyte,）,包括,Tc1,和,Tc2,功能：,识别内源性抗原肽，特异性杀伤靶细胞,T LYMPHOCYTE,按,T,细胞的功能分类,Th,（,help T cell,）：,根据分泌细胞因子的不同，分为,Th1,：,分泌,IL-2,、,IFN-,，发挥细胞免疫的效应,Th2,：,分泌,IL-4,、,IL-10,，促进,B,细胞成熟,发挥体液免疫效应,Th3,：,分泌,TGF-,，参与负免疫调节,Th17:,分泌,IL-17,参与固有免疫应答和炎症反应,Tc,/CTL,（,cytotoxic,T cell,）：,根据分泌细胞因子的不同分为,Tc1,和,Tc2,细胞，其诱导因素、产生细胞因子的种类、参与免疫应,答的类型、分化机制同,Th,细胞,Tr,（,regulatory T cell,）：,表达,CD4,和,CD25,分子，参与负免疫调,节和免疫耐受,T LYMPHOCYTE,T,淋巴细胞的功能,CD4,+,辅助性,T,（,CD4,+,Th,）,细胞,Th-1,细胞：,分泌,IL-2,、,IFN-,、,TNF,等，促进吞噬细胞、,Tc,细胞,和,NK,细胞的吞噬杀伤功能及炎症反应的发生，促进,T,细胞的增殖,和分化，介导细胞免疫效应和迟发型超敏反应的发生,Th-2,细胞：,分泌,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-10,，促进,B,细胞的分化和,成熟，增强,B,细胞介导的体液免疫效应,Th-3,细胞：,分泌,TGF-,，抑制细胞免疫应答和体液免疫应答,Th17,细胞,:,分泌,IL-17,参与,固有免疫应答,和炎症反应,Tr,细胞：,分泌,IL-10,抑制巨噬细胞和,Th1,细胞活性，参与调节作用,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,特征,Th1,细胞,Th2,细胞,分泌的细胞因子,IFN-,+,-,TNF-,+,-,IL-2,+,+,TNF-,+,+,GM-CSF,+,+,IL-3,+,+,IL-6,+,+,IL-10,+,+,IL-13,+,+,IL-4,-,+,IL-5,-,+,细胞毒作用,+,-,促进,Ig,合成,+,+,活化单核细胞,+,-,人类,Th1,细胞与,Th2,细胞主要生物学特性的比较,T LYMPHOCYTE,CD8,+,杀伤性,T,（,Tc,/CTL,）细胞,杀伤过程：,效靶接触：（,TCR-CD3,）,（,抗原肽,-MHC,）,分泌介质：穿孔素、颗粒酶,靶细胞裂解：渗透性溶解,杀伤机理：,释放穿孔素和颗粒酶,诱导凋亡：通过,Fas,和,FasL,结合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶,（,caspase,8,）,导致细胞死亡,T LYMPHOCYTE,表型：,CD3,+,、,CD4,、,CD8,、,TCR,+,、,NKR,+,功能：,可识别,APC,或胃肠道黏膜细胞,CD1,分子呈递的抗原,分泌穿孔素，溶解靶细胞,介导,Fas,/,Fas,L,途径诱导,CD4,+,CD8,+,DP,细胞凋亡,分泌,IL-4,，,诱导,Ig,E,型类别转换，参与抗寄生虫感染,产生,IFN-,，,促进,Th0,Th1,增强细胞免疫应答,NK 1.1,+,T,(,NK T,),细胞,T LYMPHOCYTE,Tr,直接与靶细胞接触产生抑制效应,下调靶细胞的,IL-2R,的表达，抑制靶细胞增殖,抑制,APC,对抗原的呈递，减低活化信号的刺激,CD4,+,CD25,+,调节性,T,（,Tr,）细胞,T LYMPHOCYTE,思 考 题,T,淋巴细胞重要的表面分子和功能,T,淋巴细胞的亚群和功能,CTL,的杀伤机制,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,